Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией

Артериальная гипертензия (АГ) – важнейшая медицинская, социальная и экономическая проблема. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, 1,13 млрд людей в мире страдают АГ [1]. В нашей стране, как показало эпидемиологическое исследование ЭССЕ-РФ, 50,2% респондентов имеют АГ (по критериям европейских рекомендаций 2018 г.) [2]. Распространенность АГ выше среди людей пожилого и старческого возраста, однако ее частота в молодом и среднем возрасте тоже высока и достигает 44% [3].

Хорошо известно, что АГ – один из главных модифицируемых факторов риска развития когнитивных расстройств (КР) и сосудистой деменции [4]. У пациентов молодого возраста АГ чаще протекает незаметно, поэтому крайне важно выявлять признаки раннего поражения так называемых органов-мишеней АГ: головного мозга, сердца, почек и сосудов [4].

К маркерам поражения головного мозга как органа-мишени АГ относят гиперинтенсивные изменения белого вещества (ГИБВ) головного мозга и немые лакунарные инфаркты, обнаруживаемые с помощью магнитно-резонансной томографии. Клинически поражение головного мозга при АГ проявляется КР [4]. Наиболее часто у пациентов с АГ вне зависимости от возраста страдают управляющие функции [5]. Однако исследования по состоянию когнитивных функций у пациентов среднего возраста с АГ малочисленны, а их результаты не однозначны.

Обращает на себя внимание и достаточно сильная гетерогенность методов оценки когнитивных функций и выборок пациентов. Например, в работе D. Knopman и соавт. (10 963 участника, средний возраст 56,8 ± 5,7 года, 7301 человек с АГ, период наблюдения шесть лет) АГ, установленная на базовом визите, ассоциировалась с более выраженным ухудшением управляющих функций в дальнейшем (р < 0,05) [6]. В исследовании R. Gupta и соавт. у пациентов среднего возраста с АГ отмечались более значимые зрительно-пространственные нарушения по сравнению с людьми, имеющими нормальный уровень артериального давления (АД) [7]. Некоторые авторы описывали у пациентов среднего возраста, страдающих АГ, также снижение памяти [8, 9] и нарушение внимания [10]. По собственным наблюдениям, у больных среднего возраста (40–59 лет) с АГ первой-второй степени, ранее не получавших антигипертензивную терапию (n = 33), была снижена беглость речи, что отличало их от представителей группы с нормальным уровнем АД (n = 40) [11].

Взаимосвязь артериальной гипертензии и когнитивных нарушений у пациентов среднего возраста

Большинство авторов рассматривают связь АГ и КР в основном среди пожилых людей. Однако по некоторым данным, повышенный уровень АД в среднем возрасте увеличивает риск развития КР и деменции в дальнейшем [12].

Несколько работ продемонстрировали ухудшение когнитивных функций у пациентов старше 70 лет, имевших повышенное АД в возрасте 40–50 лет. Так, в исследовании HAAS (3703 участника, период наблюдения 25 лет) изучалась связь между уровнем АД в среднем возрасте и риском развития сосудистой деменции и деменции при болезни Альцгеймера [13]. Повышенное систолическое АД (САД) в среднем возрасте статистически значимо коррелировало с риском КР в будущем: при САД ≥ 160 мм рт. ст. риск деменции возрастал в 4,8 раза (95%-ный доверительный интервал 2,0–11,0). Между тем в исследовании Hisayama (668 участников, период наблюдения 17 лет) у пациентов с АГ первой-второй степени в среднем возрасте увеличивался риск развития только сосудистой деменции, но не деменции при болезни Альцгеймера [14].

По данным проспективного когортного исследования MAAS, АГ у пациентов моложе 65 лет способствовала более быстрому снижению памяти и ухудшению управляющих функций через 6 и 12 лет наблюдения (результаты статистически значимы, р < 0,01) [15].

Исследование Whitehall II (n = 5838) показало, что повышенный уровень САД в среднем возрасте приводил к замедлению беглости речи впоследствии [9].

В проспективном когортном исследовании (22 164 участника, возраст ≥ 45 лет, период наблюдения около восьми лет) скорость прогрессирования КР нарастала с увеличением уровня САД и снижением уровня диастолического АД (ДАД) [16]. При этом у мужчин повышенное САД ассоциировалось с более медленным запоминанием новой информации. Однако взаимосвязи уровня АД в среднем возрасте и нарушения управляющих функций в будущем выявлено не было.

В другой работе у пациентов с АГ (n = 278, средний возраст 54 года), не получавших антигипертензивную терапию, средний балл в разделе краткой шкалы оценки психического статуса (mini-mental state examination – MMSE), оценивающем ориентацию, был статистически значимо (р < 0,05) ниже, чем в группе контроля (n = 155, средний возраст 56 лет) [17]. В похожем кросс-секционном исследовании (n = 1799) повышенные уровни САД и ДАД коррелировали с более низким средним баллом по MMSE только в подгруппе 40–60 лет [18].

А. Shebab и соавт. обнаружили, что по сравнению со здоровым контролем пациенты молодого и среднего возраста с АГ первой степени хуже выполняли тесты на скорость реакции [19].

В другом исследовании у больных среднего и пожилого возраста от 45 до 75 лет (средний возраст 58,4 ± 7,8 года), длительно страдавших АГ, в 27% случаев с инсультом в анамнезе отмечалось снижение слухоречевой памяти, концентрации внимания, речевой продукции и пространственной ориентации по сравнению с контрольной группой без АГ (сопоставимой по полу, возрасту, уровню образования) [20]. Особенно значимым было ухудшение когнитивных функций по нейропсихологическим шкалам, оценивающим функции лобных долей головного мозга (усвоение и закрепление программы действия, способности к обобщению и анализу, концептуализации, количество персевераций и хаотичных ответов). Нарушения затрагивали все сферы когнитивной деятельности, но в максимальной степени нейродинамические компоненты (речевую активность, способность концентрации внимания, скорость психомоторных процессов). В то же время В. Bucur и соавт. не выявили взаимосвязи состояния управляющих функций с уровнем АД в среднем возрасте [21].

Механизмы развития когнитивных нарушений на фоне артериальной гипертензии у пациентов среднего возраста

Принято считать, что основную роль в формировании КР при АГ играет цереброваскулярная недостаточность. У пациентов с АГ происходит реорганизация церебрального кровотока, что приводит к возникновению немых лакунарных инфарктов и ГИБВ. В многоцентровом исследовании CASCADE (1625 человек пожилого возраста, 50% страдали АГ, 34% получали антигипертензивную терапию) более высокие значения САД и ДАД ассоциировались с риском развития более обширного поражения белого вещества [22]. При этом как повышение, так и снижение офисного ДАД увеличивало риск развития перивентрикулярных ГИБВ почти в два раза, даже при корректировке по статусу лечения. Аналогичное подтверждение корреляции офисного ДАД и ГИБВ было получено в Роттердамском исследовании [23].

Работы, анализирующие связь ГИБВ с АГ и КР у пациентов среднего возраста, практически отсутствуют. Имеются только единичные небольшие проспективные исследования. Например, C. Sierra и соавт. установили, что ГИБВ у пациентов среднего возраста с АГ, не получавших антигипертензивную терапию, ассоциировалось с ухудшением внимания [24]. В исследовании ARIC увеличение уровня САД с возрастом статистически значимо усиливало риск прогрессирования ГИБВ [25].

Ремоделирование и повышение жесткости сосудистой стенки при АГ могут приводить к снижению церебральной перфузии и нарушению микроциркуляции, что потенциально является одним из звеньев формирования ГИБВ и КР при АГ [26]. Так, Т. Wang и соавт. изучали церебральную гемодинамику у пациентов среднего возраста (47,9 ± 8,3 года) с АГ в нормально выглядящем белом веществе (41 пациент с АГ и 32 здоровых добровольца) [27]. У пациентов с АГ первой степени церебральный кровоток в семиовальном центре, белом веществе возле передних и задних рогов боковых желудочков, валике мозолистого тела был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. У пациентов с АГ второй степени церебральный кровоток был хуже во всех исследованных зонах.

В нашем собственном исследовании оценивалась перфузия головного мозга у нелеченых пациентов среднего возраста (n = 33, 40–59 лет) с неосложненной АГ первой-второй степени в сравнении с контрольной группой (n = 40) [28]. Установлено, что у больных АГ церебральный кровоток в кортикальной пластинке лобных долей головного мозга был статистически значимо (р < 0,001) ниже, чем у здоровых добровольцев: справа – 39,1 ± 5,6 и 45,8 ± 3,2 мл/100 г/мин соответственно, слева – 39,2 ± 6,2 и 45,2 ± 3,6 мл/100 г/мин соответственно. При этом статистически значимое ослабление церебрального кровотока у пациентов с АГ выявлялось даже в отсутствие ГИБВ головного мозга.

Одни авторы отмечали ухудшение церебрального кровотока у пациентов с АГ даже в нормально выглядящем белом веществе [29, 30]. По мнению других авторов, гипоперфузия – следствие, а не причина формирования ГИБВ при АГ [31].

В работах с использованием трактографии у пациентов среднего возраста с АГ наблюдалось нарушение микроструктурной целостности белого вещества как при наличии, так и в отсутствие ГИБВ, что может быть одним из ранних маркеров поражения белого вещества при АГ [26]. Например, в субанализе исследования CARDIA Brain MRI (698 участников, средний возраст 50 ± 3,5 года, 28,9% страдали АГ) микроструктурная целостность белого вещества при АГ была ниже, чем при нормальном уровне АД, в том числе в зонах без ГИБВ [32].

Терапия артериальной гипертензии и когнитивных нарушений у пациентов среднего возраста

Тактика ведения пациентов среднего возраста с АГ и КР включает в себя в первую очередь коррекцию уровня АД. Однако на настоящий момент недостаточно данных о преимуществе какого-либо класса антигипертензивных препаратов. В ряде крупных многоцентровых рандомизированных исследований было показано, что антигипертензивная терапия может снижать риск развития новых случаев деменции. Так, в метаанализе проспективных когортных исследований (31 090 участников старше 55 лет) у пациентов с повышенным уровнем АД, получавших антигипертензивную терапию, риск развития деменции и болезни Альцгеймера был ниже, чем у тех, кому лечение не назначалось. Однако авторы не обнаружили статистически значимых различий между антигипертензивными препаратами [33].

В другом метаанализе (19 рандомизированных двойных слепых исследований, 18 515 пациентов с АГ, средний возраст 64 ± 13 лет) антигипертензивная терапия достоверно улучшала все анализируемые когнитивные функции (управляющие функции, оперативную и эпизодическую память, внимание, речь) [34]. При сравнении эффекта различных классов препаратов статистически значимое (р = 0,02) улучшение когнитивных функций было выявлено только среди пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II. Кроме того, блокаторы рецепторов ангиотензина II в большей степени влияли на когнитивные функции по сравнению с диуретиками (р = 0,04), бета-блокаторами (р = 0,01) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (р = 0,04).

Одни авторы считают наиболее перспективными в уменьшении риска развития деменции у пациентов с АГ блокаторы рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновые антагонисты кальция [35], другие – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики [36].

Данных о влиянии антигипертензивной терапии на когнитивные функции в среднем возрасте крайне малочисленны. Авторам недавно опубликованного метаанализа проспективных когортных исследований не удалось выявить статистически значимой связи между приемом антигипертензивных препаратов разных классов и снижением риска развития деменции у пациентов в возрасте ≤ 65 лет [37]. Однако и количество работ с участием пациентов среднего возраста было гораздо меньше.

Таким образом, подход к ведению пациентов с АГ и КР должен быть мультимодальным и включать в себя антигипертензивную и патогенетическую терапию (препараты, направленные на улучшение микроциркуляции, нейрометаболические препараты). При этом необходимо определить степень выраженности КР у пациента, поскольку различные нейрометаболические препараты эффективны при разной степени КР.

Одним из перспективных препаратов, используемых для коррекции выраженных КР у пациентов с АГ, является холина альфосцерат (Холитилин). Положительное влияние холина альфосцерата на когнитивные функции было подтверждено в плацебоконтролируемых клинических исследованиях, причем препарат продемонстрировал эффективность и при КР сосудистого генеза, и при болезни Альцгеймера, и при сочетании данных заболеваний [38, 39].

Холитилин содержит 40,5% защищенного холина, который при попадании в организм расщепляется на холин и глицерофосфат. Электрическая нейтральность холина позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, где он участвует в синтезе ацетилхолина, дефицит которого играет важную роль в развитии КР при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях. Стимуляция синтеза ацетилхолина улучшает холинергическую нейротрансмиссию в головном мозге. Альфосцерат биотрансформируется до глицерофосфата – предшественника фосфолипидов мембраны нейронов (фосфатидилхолина), что способствует увеличению их эластичности. За счет механизма действия Холитилин усиливает метаболические процессы в головном мозге, положительно влияет на нейрональную пластичность и оказывает нейропротективное действие [40, 41]. В экспериментальном исследовании холина альфосцерат уменьшал гибель нейронов гиппокампа у спонтанно гипертензивных крыс, не сказываясь при этом на уровне АД, что позволяет назначать его пациентам с АГ и КР, не опасаясь эпизодов гипотонии [42]. В другой работе по некоторым гистохимическим параметрам отмечалось преимущество холина альфосцерата над галантамином, но наиболее выраженный нейропротективный эффект проявлялся при их совместном использовании [43].

Особый интерес представляют результаты многоцентрового двойного слепого исследования ASCOMALVA, в котором сравнивался клинический профиль комбинации «ингибитор холинэстеразы донепезил + холина альфосцерат» и монотерапии донепезилом при болезни Альцгеймера, сочетающейся с цереброваскулярным поражением [39]. В исследовании приняли участие 210 пациентов с болезнью Альцгеймера (132 женщины и 78 мужчин) в возрасте от 59 до 93 лет (в среднем 77 лет). Критерием включения было наличие признаков сосудистого поражения белого вещества головного мозга (≥ 2 балла по новой рейтинговой шкале оценки возрастных изменений белого вещества головного мозга) по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии и как минимум двух сосудистых факторов риска (АГ, диабет, курение, дислипидемия и др.). Участники были рандомизированы в группу активной терапии (донепезил 10 мг/сут + холина альфосцерат 1200 мг/сут) и контрольную группу (донепезил 10 мг/сут + плацебо). Период наблюдения изначально составлял два года, но исследование было продлено. В настоящее время опубликованы результаты двухлетней терапии, которую прошли 113 больных (67 женщин и 46 мужчин). Состояние пациентов отслеживалось в динамике через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца по MMSE, когнитивной субшкале шкалы оценки нарушений при болезни Альцгеймера (Alzheimer disease assessment scale – cognitive subscale – ADAS-Cog), показателям базовой и инструментальной ежедневной активности. Спустя 12 и 24 месяца в контрольной группе (донепезил + плацебо) отмечалось прогрессирующее ухудшение по MMSE и ADAS-cog, в то время как терапия донепезилом в комбинации с холина альфосцератом, наоборот, препятствовала негативным изменениям по данным шкалам (p < 0,05). Кроме того, с помощью метода линейной регрессии было обнаружено, что тяжелая деменция на фоне комбинированной терапии формируется позже, чем при монотерапии донепезилом. Результаты исследования ASCOMALVA продемонстрировали, что комбинация холина альфосцерата и ингибитора ацетилхолинэстеразы донепезила обладает более выраженным клиническим эффектом, нежели монотерапия донепезилом, а также замедляет прогрессирующее снижение терапевтического ответа, что встречается довольно часто [39]. Отметим, что недавно были подведены итоги трехлетнего наблюдения 56 больных, которые принимали участие в исследовании ASCOMALVA и проходили магнитно-резонансную томографию головного мозга раз в год. Оказалось, что у пациентов, получавших холина альфосцерат и донепезил (n = 29), была менее выражена атрофия коры лобных и височных долей, а также гиппокампа по сравнению с пациентами, получавшими терапию донепезилом и плацебо (n = 27) [44].

При выборе терапии для пациентов с АГ и легкими/умеренными КР особое внимание нужно уделить комбинированному препарату Винпотропил. В состав Винпотропила входят винпоцетин и пирацетам. Винпотропил 5/400 капсулы содержит 5 мг винпоцетина и 400 мг пирацетама, Винпотропил 10/800 таблетки, покрытые оболочкой, – 10 мг винпоцетина и 800 мг пирацетама. Данные литературы и многолетний опыт применения как пирацетама, так и винпоцетина свидетельствуют об их положительном влиянии на когнитивные функции, в том числе у пациентов с АГ, причем наиболее часто они назначаются в комплексе [45–47]. Хорошо известно, что терапия в виде фиксированной комбинации имеет преимущества. Например, она позволяет уменьшить число принимаемых пациентом препаратов и улучшить приверженность к лечению [45].

В открытом исследовании изучалось влияние Винпотропила на недементные КР [48]. В нем приняли участие 349 пациентов (33% мужчин и 67% женщин, средний возраст 59,1 ± 10,3 года, 59,6% страдали АГ) с легкими и умеренными КР. Пациенты получали Винпотропил 5/400 в течение трех месяцев. Эффективность Винпотропила в отношении когнитивных функций оценивалась с помощью MMSE, тестов вербальных ассоциаций и «Символы и цифры». Нейропсихологическое тестирование проводилось до приема первой дозы Винпотропила и по завершении трехмесячного курса лечения. В конце периода наблюдения статистически значимо увеличились концентрация и избирательность внимания (по тесту вербальных ассоциаций), а также активность когнитивных процессов (по тесту «Символы и цифры»). Нежелательные побочные явления были минимальными, слабыми по интенсивности, краткосрочными и купировались самостоятельно.

Винпотропил положительно влияет на реологические свойства крови, снижает резистентность сосудов головного мозга, стимулирует активность митохондрий, в связи с чем улучшает энергетический обмен клеток мозга, обладает антиоксидантным, метаболическим и нейропротективным эффектом [49]. Компоненты Винпотропила характеризуются доказанным синергичным действием на молекулярном уровне, что позволяет препарату влиять на различные звенья патогенеза КР, улучшая состояние когнитивных функций [49].

При развитии постинсультных КР у пациентов с АГ эффективно использовать цитиколин (Цересил Канон) [50–52], эффективность которого подтверждена в ряде плацебоконтролируемых исследований [53–55]. Применение цитиколина способствует увеличению нейропластичности и нейрорегенерации, а также улучшает церебральную перфузию, что обусловливает его благоприятный эффект в отношении когнитивных функций [56, 57].

Заключение

КР – одни из ранних клинических проявлений поражения головного мозга как органа-мишени АГ у пациентов среднего возраста. Для их обнаружения необходимо провести тщательное нейропсихологическое обследование, направленное в особенности на оценку состояния управляющих функций. Рациональная антигипертензивная терапия способна предотвратить прогрессирование КР, но нет однозначных данных о преимуществе какого-либо класса препаратов. Нейрометаболическую терапию следует подбирать в зависимости от выраженности КР. При выраженных КР преимущество имеет холина альфосцерат, при легких и умеренных КР можно использовать фиксированную комбинацию винпоцетина и пирацетама, при постинсультных КР эффективно лечение цитиколином.