Биомаркеры тяжести течения COVID-19: сравнение собственных результатов с данными литературы

Таблица 1. Результаты анализов крови пациентов, выживших после COVID-19

Таблица 2. Результаты анализов крови пациентов, умерших от COVID-19

Таблица 3. Уровень гемоглобина у умерших мужчин и женщин с установленной анемией

Таблица 4. Уровень гемоглобина у выживших мужчин и женщин с установленной анемией

Таблица 5. Преобладающие степени КТ легких выживших и умерших COVID-пациентов

Введение

Первая коронавирусная инфекция была зарегистрирована в 1965 г. J.D. Almeida и D.A. Tyrrell. Несмотря на длительное наблюдение за коронавирусом этими учеными и их последователями вплоть до сегодняшнего дня, вирус продолжает оставаться неизученным. Вызвав три известные мировые пандемии, коронавирус унес жизни миллионов людей. В настоящем исследовании мы наряду с другими авторами проанализировали показатели крови, определили наиболее важные маркеры, указывающие на тяжесть клинического состояния и возможное скорое развитие неблагоприятных исходов у госпитализированных пациентов. Кроме того, рассмотрели влияние биомаркеров слезы и жидких внутриглазных структур по данным научной литературы и осложнения со стороны глаз, возникшие на фоне коронавирусной инфекции.

Материал и методы

Проведены одноцентровое ретроспективное исследование и статистическая обработка лабораторных и инструментальных методов диагностики: общих, биохимических, коагулологических анализов крови, компьютерных томографических и рентгенологических заключений 208 пациентов с COVID-19, госпитализированных в Городскую клиническую больницу им. В.М. Буянова в период с января по февраль 2021 г. Подробно изучены уровни гемоглобина, гематокрита, общего белка, альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК и КФК-МВ), прокальцитонина (PCT), количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, С-реактивного белка (СРБ), тропонина, а также коагулограмма, включавшая фибриноген, протромбин по Квику, международное нормализованное отношение (МНО), D-димер. Проанализирована отечественная и зарубежная научная литература, посвященная изучению прогностических показателей крови, маркеров слезы и внутренних жидких сред глаза для оценки их влияния на структуру сетчатки. Для поиска необходимой литературы использовались базы данных PubMed, ScienceDirect, eLibrary.

Обсуждение

По нашим данным, из 208 госпитализированных 17 умерли. У 167 пациентов СРБ был повышен. Средний показатель СРБ у выживших составил 63,4 мг/л, у умерших – 139,1 мг/л (табл. 1 и 2). Причем уровень СРБ был повышенным у всех умерших.

Многие авторы утверждают, что СРБ – один из главных прогностических маркеров крови. Зачастую этот показатель повышен у пациентов с тяжелым течением болезни. Выживаемость при высоком уровне СРБ, как правило, невелика, что подтверждают и результаты нашего исследования. СРБ – один из наиболее важных прогностических маркеров. В ряде исследований установлена корреляция между его уровнем и тяжестью течения, а также распространенностью воспалительной легочной инфильтрации и смертностью [1].

SARS-CoV-2 способен активировать интерлейкин (ИЛ) 1, который в свою очередь стимулирует выработку других провоспалительных цитокинов [2]. Накопление ИЛ в крови обусловливает возникновение цитокинового шторма, приводящего к пироптозу, гибели клеток в результате воспаления. Далее развивается полиорганная недостаточность вследствие множественного повреждения органов и тканей. СРБ вырабатывается гепатоцитами в ответ на генерализованное воспаление, сопровождаемое массивным выбросом цитокинов [3, 4]. При анализе крови установлена прямая корреляция между уровнем ИЛ-6 и уровнем СРБ [5]. A. Hasanvand отмечал значительное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 у умерших [2, 6]. По результатам наблюдения G. Bivona, у тяжелых пациентов ИЛ-6 повышен в среднем в три раза по сравнению с нетяжелыми пациентами, а СРБ у умерших выше нормальных значений в десять раз. Многократное повышение ИЛ-6, как и СРБ, напрямую коррелирует с объемом поражения легких и требует подключения пациентов к аппарату искусственной вентиляции легких [1, 7, 8]. В нашем исследовании у умерших высокий уровень СРБ действительно коррелировал с поражением легких в десяти из 17 случаев. Минимально СРБ у умерших был повышен в два раза, максимально – почти в 38 раз.

Ряд авторов отмечали отклонения в коагулограмме, играющие особую роль в жизненном прогнозе. В настоящем исследовании у большинства пациентов, как у выживших, так и у умерших, выявлены изменения, связанные с отклонением показателей фибриногена, протромбина по Квику, МНО и D-димера. У выживших уровень фибриногена в среднем составил 4,18 г/л, у умерших – 4,23 г/л. Средние значения протромбина у выживших и умерших – 90,5 и 78,6%, МНО – 1,17 и 1,26 соответственно. Средний показатель D-димера у выживших – 3567,8, у умерших – 13345,4 мкг/л (табл. 1 и 2). Как видно, наиболее значимыми прогностическими показателями являются D-димер, уровень которого у умерших в четыре раза превосходит уровень у выживших, и протромбин по Квику, уровень которого у умерших снижен по сравнению с выжившими. Другими словами, пациенты с тяжелым течением COVID-19 имеют значительную предрасположенность к тромботическим осложнениям и высокий риск летального исхода.

Имеются сообщения о непосредственной связи между высокими уровнями СРБ и коагулограммой. При гипервоспалении, возникающем на фоне высоких уровней СРБ, интерлейкинов, и в ходе выброса других медиаторов воспаления в первую очередь повреждаются клетки сосудистой стенки, перициты и эндотелиоциты. Поскольку все иммунные клетки циркулируют в русле крови и с ее током поступают в органы, главной мишенью становятся сначала сосуды, затем и паренхима, что приводит к полиорганной недостаточности. Вследствие повреждения сосудистой стенки циркулирующими иммунными комплексами и развития воспалительной реакции, васкулита активируется гемокоагуляция, необходимая для закрытия вазальных дефектов. В результате множественных дефектов сосудов возникает избыточное тромбообразование, и, как следствие, повышается риск тромбоэмболии [8–15].

В периоде острого воспаления нередко встречается анемия, что продемонстрировано и в нашем исследовании. Анемия зафиксирована в 59 случаях из 208. Усредненные показатели гемоглобина умерших мужчин с анемией – 84,67 г/л, умерших женщин – 94 г/л (табл. 3). Среди выживших госпитализированных пациентов с анемией уровень гемоглобина составил 88,64 г/л у женщин и 112,47 г/л у мужчин (табл. 4). Количество эритроцитов и уровень гематокрита были также снижены у всех пациентов с анемией.

По данным различных авторов, исследовавших уровень гемоглобина у пациентов с COVID-19, анемия утяжеляет течение заболевания. Китайские ученые во главе с Z. Tao провели ретроспективное когортное исследование. Один из главных выводов, к которым пришли исследователи, – наличие корреляции между тяжестью течения анемии и COVID-19. Анемия располагает к более интенсивному воспалению, нарушению свертываемости крови, обширному повреждению органов. Ученые также отметили, что у пациентов с анемией уровни лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, эритроцитов, тромбоцитов, гематокрита снижены более существенно, чем у пациентов без анемии. Эти же показатели имеют тенденцию к дальнейшему снижению при прогрессировании анемии [16, 17].

Другие китайские ученые выдвинули теорию о патогенезе анемии при COVID-19. W. Liu предположил, что SARS-CoV-2 способен опосредованно атаковать эритроциты в результате связывания не входящих в структуру вируса белков, кодируемых вирусной РНК, с бета-цепью гемоглобина. Впоследствии ионы железа высвобождаются из порфириновых ядер, что приводит к гипоксемии различных тканей и органов [18, 19]. Чем тяжелее течение COVID-19, тем выше потребность тканей в кислороде. Поскольку организм претерпевает дефицит оксигенации тканей и органов, защитные силы истощаются, развивается полиорганная дисфункция [20].

По мнению G. Bergamaschi, анемия может развиваться под воздействием SARS-CoV-2 на эритропоэз. Фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, вырабатываемый при воспалительных процессах, оказывает ингибирующий эффект в отношении ретикулоцитов и сокращает продолжительность жизни эритроцитов [21].

Важная роль в жизненном прогнозе отводится количеству тромбоцитов. Отклонение от нормы данного показателя несет в себе риск тромботических осложнений. Прежде всего опасность проявляется в снижении уровня тромбоцитов в крови, что сопряжено с развитием ДВС-синдрома. По мнению G. Bivona, содержание тромбоцитов – надежный маркер тяжести состояния [8]. При этом следует помнить, что антикоа­гулянты инициируют развитие тромбоцитопении, повышающей риск геморрагий [22, 23]. По данным D. Gorog, низкий уровень тромбоцитов нередко сопровождается высокой смертностью вследствие развития ДВС-синдрома [5, 24]. Это же было доказано в ретроспективном исследовании китайского ученого W. Guan. В его наблюдении низкий уровень тромбоцитов отмечался у 36,2% госпитализированных пациентов. SARS-CoV-2 инициирует активацию и агрегацию тромбоцитов, что вызывает тромбоз и уменьшение количества тромбоцитов в кровяном русле. По мнению S. Zhang, S-белок вируса непосредственно активирует тромбоциты с высвобождением факторов свертывания крови, что сопровождается лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегацией. В свою очередь это приводит к тромбозу и стабилизации тромба [12, 25, 26]. По версии других авторов, уровень тромбоцитов не относится к прогностическим маркерам смертности, но предсказывает тяжесть течения COVID-19 [27].

В нашем исследовании получены следующие результаты. У выживших среднее значение тромбоцитов составило 214,1, у умерших – 148 × 10⁹/л. Следует отметить, что у восьми из 17 умерших количество тромбоцитов было снижено, минимальное число – 21, максимальное – 129 × 10⁹/л (табл. 1 и 2). У выживших минимальное и максимальное значения тромбоцитов составили 37 и 146 × 10⁹/л соответственно. Среднее по низким уровням тромбоцитов у выживших – 119,4 × 10⁹/л, у умерших – 87,1 × 10⁹/л.

Кроме того, ряд авторов указывают на важность соотношения тромбоцитов и лимфоцитов. Повышение этого соотношения свидетельствует о риске дальнейшего ухудшения состояния, но не влияет на смертность [27]. При оценке уровня тромбоцитов в нашем случае показатели соответствовали 8,8 у умерших и 9,3 у выживших. Иными словами, отношение тромбоцитов к лимфоцитам действительно не влияет на смертность, но связано с тяжестью состояния.

Уровень лейкоцитов – значимый биомаркер в прогнозе заболевания. У госпитализированных пациентов в остром периоде инфекции уровень лейкоцитов может варьироваться, понижаться, повышаться или соответствовать референсным значениям на протяжении периода болезни. В нашем наблюдении у выживших пациентов средний показатель лейкоцитов составил 8,2 × 10⁹/л, у умерших – 11,6 × 10⁹/л. У восьми из 17 умерших уровень лейкоцитов было значительно повышен, максимальное значение составило 25,6 × 10⁹/л (табл. 1 и 2). Такие результаты обычно говорят о присоединении вторичной бактериальной инфекции у тяжелых пациентов, что сопровождается повышением содержания лейкоцитов [17, 28]. В соответствии с временными федеральными методическими рекомендациями, у большинства пациентов с диагностированным COVID-19 определяется нормальное количество лейкоцитов и лишь у одной трети обнаруживается лейкопения [1]. По мнению американских исследователей, в остром периоде COVID-19 лейкоцитоз встречается реже, чем лейкопения. При этом у умерших наблюдался лейкоцитоз, а также повышение уровня нейтрофилов и снижение содержания лимфоцитов [29].

S. Kaur указал на то, что для прогноза тяжести состояния оценивают соотношение нейтрофилов и лимфоцитов. Чем выше это соотношение, тем хуже прогноз. На это указывали многие авторы, поскольку такие данные несут в себе важную информацию. Как правило, при инфекционном процессе количество лимфоцитов снижается, поскольку SARS-CoV-2 уничтожает иммунные клетки [1, 11, 17, 22, 29]. При лимфоцитопении наблюдается тенденция к незавершенным иммунным реакциям, в результате которых развивается пневмония, коррелирующая с выраженным снижением числа лимфоцитов [30]. Если иммунная система не в состоянии продуцировать большее количество клеток и восполнять их потери, увеличивается смертность [17, 31, 32]. Наши данные соответствуют результатам других авторов. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) у выживших составило в среднем 2,8, у умерших – 4,3. Таким образом, разница NLR у выживших и умерших составляет 1,5. Для вычисления соотношения мы использовали показатели лимфоцитов и нейтрофилов, рассчитанные в процентах. Минимальные и максимальные значения лимфоцитов у умерших – 5,3 и 44,7%, нейтрофилов – 41,4 и 85,9%. Минимальные и максимальные значения нейтрофилов у выживших – 40,4 и 86,9%, лимфоцитов – 2,3 и 59,1% соответственно (табл. 1 и 2).

A. Karimi в своей научной работе описал значимость отношения лимфоцитов и моноцитов (LMR) и отметил, что данный показатель коррелирует с полиорганной недостаточностью. Этот маркер применяется реже, чем NLR, поскольку является предиктором тяжести течения в меньшей степени. Хотя NLR обладает меньшей ценностью по сравнению с NLR и PLR (соотношение тромбоцитов и лимфоцитов), некоторые исследователи убеждены в его потенциале в аспекте прогнозирования вероятности дальнейшей госпитализации пациентов в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [27, 32, 33]. По нашим данным, LMR у выживших – 4,8, умерших – 3,8. Минимальное и максимальное значения моноцитов у умерших – 0,6 и 15,5% соответственно (табл. 1 и 2). Моноциты – незрелые клетки, выходящие из кровеносного русла в ткани, где они дифференцируются в макрофаги. SARS-CoV-2 способен внедряться и размножаться внутри этих зрелых клеток и снижать их численность. Таким образом, вирус захватывает незрелые и зрелые клеточные формы, моноциты и макрофаги, как и лимфоциты [34, 35]. По отклонениям в биохимических показателях крови можно судить об объеме поражения тканей и органов и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Креатинфосфокиназа входит в состав скелетной мускулатуры и сердечной мышцы (MB-фракция). Ее повышение связано с повреждением мышечных волокон. Результаты исследований показывают, что SARS-CoV-2 может напрямую или опосредованно повреждать мышечные ткани. Данный маркер имеет большое значение в прогнозе выживаемости инфицированных COVID-19. По данным G. Ponti, у невыживших нередко имел место повышенный уровень КФК [9, 36]. По мнению P. Malik, SARS-CoV-2 вызывает вирусный миозит, обусловленный воспалением и повреждением мышц [10]. Эти изменения развиваются под воздействием иммунной системы. В случае повышения MB-фракции КФК повреждается миокард, что сопровож­дается сердечно-сосудистыми осложнениями [1, 11]. В нашем исследовании среднее значение КФК у выживших составило 316,1, у умерших – 650,1 МЕ/л. Это в три раза выше нормы. Усредненное КФК-MB у умерших – 66,4 МЕ/л, у выживших – 34,9. Причем максимальные значения КФК и КФК-МВ у невыживших пациентов равны 2675 и 234,3 МЕ/л (табл. 1 и 2). Надежность этих показателей безусловна.

При повышенном значении КФК, в частности МВ-фракции, у возрастных пациентов стоит обратиться к такому показателю, как тропонин. Это специфичный маркер повреждения миокарда при сердечно-сосудистых поражениях. В нашем наблюдении уровень тропонина у умерших был значительно выше, чем у выживших, – в среднем 1,65 и 0,12 г/л соответственно. Максимальный показатель у выживших – 3,59, у умерших – 9,9 г/л (табл. 1 и 2). Уровень тропонина оказался повышен у девяти из 17 невыживших. У этих же пациентов были диагностированы острые сердечно-сосудистые патологии.

По результатам наблюдений D. Bataglini, уровень тропонина повышается исключительно в остром периоде COVID-19 [11]. По данным других авторов, у 7–17% пациентов с повышенным содержанием тропонина лечение проходило в стационаре, а 22–31% пациентов с высоким специфическим маркером повреждения миокарда были госпитализированы в ОИТ. Китайские ученые провели метаанализ исследований, посвященных отклонениям содержания тропонина у пациентов с COVID-19, и изучили биохимические анализы крови 46 248 инфицированных. 7% имели диагностированное повреждение миокарда, из которых 22% были госпитализированы в ОИТ, поскольку их состояние оценивалось как тяжелое. Такие изменения, как правило, сопровождались высокой внутрибольничной смертнос­тью [1, 6, 36–38]. По некоторым данным, смертность среди госпитализированных возрастала в четыре раза на фоне повышения уровня тропонина и обширного сердечного повреждения, сопровождавшегося миокардитом и инфарктом миокарда [9, 22]. При ишемической болезни сердца инфицирование вирусом SARS-CoV-2 обычно усугубляет кардиологическое состояние пациентов и дальнейший исход [8].

Лактатдегидрогеназа – ценный маркер в прогнозировании тяжести течения COVID-19 и смертности [16]. ЛДГ отражает массивность разрушения клеток и тканей. Этот биомаркер необходим для косвенного понимания активности и тяжести легочного фиброза в исходе пневмонии [39].

По данным американских исследователей, уровень ЛДГ, в пять раз превышающий норму, ассоциируется со снижением оксигенации, поскольку лактат приводит к чрезмерному повреждению легочной ткани [10].

Некоторые авторы отмечают связь между значениями ЛДГ, белков и лимфоцитов. При повышении содержания ЛДГ уровни общего белка и альбумина снижаются, что говорит об утяжелении состояния.

Кроме того, высокое содержание ЛДГ в ряде случаев сопровождается лимфопенией в результате спада относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов, при том что количество B-лимфоцитов растет. Тем не менее такой рост не связан с увеличением уровня иммуноглобулинов M и G [19, 40].

В соответствии с действующими федеральными временными методическими рекомендациями, при развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) необходимо проводить мониторинг прежде всего таких лабораторных показателей, как ИЛ-6, D-димер, ферритин, СРБ, фибриноген, ЛДГ [1]. В нашем исследовании средний показатель ЛДГ у выживших составил 683,04, у умерших – 1570,7 МЕ/л (табл. 1 и 2). Уровень ЛДГ был повышен во всех летальных случаях. При этом альбумин был снижен в восьми смертельных случаях, а общий белок лишь в семи. Лимфоциты снижены в десяти из 17 случаев.

Мало изучена связь SARS-CoV-2 с уровнем белков крови. Некоторые зарубежные исследователи предполагают, что отношение альбумина к фибриногену (AFR) более значимо, чем изолированная оценка уровня альбумина. Чем ниже это отношение, тем хуже прогноз [27]. Наши результаты согласуются с этими данными: 7,6 – среднее AFR у умерших и 8,2 – среднее AFR у выживших. Кроме того, как указывалось ранее, уровень общего белка снижается и во время болезни [19, 40].

Исходом вирусного процесса может быть присоединение бактериальной инфекции, сепсиса. Прокальцитонин – высокоспецифичный маркер коинфекции. Инфекция у пациентов с повышенным уровнем прокальцитонина чаще всего сопровождается неблагоприятными исходами, поскольку коррелирует с тяжестью течения заболевания [1, 19, 30, 36]. У умерших повышенное содержание прокальцитонина отмечалось в пяти из 17 случаев, минимальное значение – 0,45, максимальное – 6,43 нг/мл, среднее – 2,86 нг/мл. Интерес представляет уровень прокальцитонина у выживших: среднее значение – 23,9, максимальное – 141,9, минимальное – 0,07 нг/мл (табл. 1 и 2). Такие значительные числовые колебания прокальцитонина у выживших можно объяснить тем, что в процессе лечения и наблюдения пациентов перевели в другие медицинские учреждения прижизненно, и мы не знаем об их дальнейшей судьбе.

Каждый описанный показатель крови несет в себе важную прогностическую информацию в отношении тактики наблюдения за пациентами и интенсивности лечения. Чем больше отклонений в анализах, тем выше риск органных дисфункций, прежде всего легочных поражений. При статистической обработке мы также оценили летальность при соответствующих компьютерных томографических (КТ) и рентгенологических картинах легочных полей. Наиболее часто смерть наступала у пациентов с диагностированной степенью КТ-3, равной 50–75% поражения легких. Среднее значение КТ у умерших – 2,56, у выживших – 0,87 (табл. 5).

Кроме исследования показателей крови и их прогностической значимости важно изучать биомаркеры, обнаруживаемые в слезе у пациентов в острой фазе COVID-19. На сегодняшний день немногими авторами подробно исследованы биомаркеры слезы и еще меньше – маркеры жидких внутриглазных структур.

A. Niedźwiedź и соавт. изучили такие маркеры слезы, как интерферон (ИФН) гамма, ФНО-альфа, ИЛ-2, 1-бета, 4, 5, 6, 8, 10, 12, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Наиболее значимыми оказались ИФН-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-5, ИЛ-8, GM-CSF. Причем перечисленные маркеры обнаруживались именно у пациентов с положительным конъюнктивальным мазком на COVID-19. Тяжесть состояния пациентов с COVID-19 соответствовала частоте обнаружения провоспалительных цитокинов в больших концентрациях. Наибольшее количество цитокинов выявлено у пациентов с диагностированной пневмонией. В слезе, по данным A. Niedźwiedź, в большей степени преобладали ИФН-альфа и ФНО-альфа. Благодаря ИФН-альфа происходит очищение глазной поверхности от инфицированных клеток за счет стимулирования цитотоксических Т-клеточных ответов, а также активации макрофагов. ФНО-альфа высвобождается локально в слезную жидкость конъюнктивального мешка и участвует в местном иммунном ответе [41]. Кроме того, ФНО-альфа воздействует на эпителиальные клетки роговицы, что в свою очередь стимулирует продукцию ИЛ-8 в наружном роговичном слое. GM-CSF обладает способностью усиливать высвобождение провоспалительных цитокинов.

В одном из исследований других типов коронавируса, наиболее ранних, ФНО-альфа обнаружили при проведении испытаний на животных моделях [42]. В исследовании L. Hooper вирус вводили мышам интравитреально. Имели место две фазы. Первая фаза, ранняя, характеризовалась воспалением, поскольку вирус обнаруживался в сетчатке, пигментном эпителии. Далее отмечали инфильтрацию иммунными клетками с высвобождением провоспалительных медиаторов. Вторая фаза, поздняя, сопровождалась потерей фоторецепторов и ганглиозных клеток, истончением нейроретинального эпителия и выработкой аутоантител к пигментному эпителию сетчатки в отсутствие вирусного агента. В результате были сформированы две группы мышей: одна – устойчивая к вирусным воздействиям и дегенеративным изменениям, другая – восприимчивая. Во второй группе были зарегистрированы нарушения целостности сетчатки, связанные с вирусной амплификацией или иммунными реакциями. Коронавирусная инфекция усиливает экспрессию ФНО-альфа в сетчатке, что ведет к ее необратимым дегенеративным изменениям [42–44].

В другом исследовании при введении коронавируса интравитреально отмечали увеличение VEGF-фактора у восприимчивых мышей в поздней фазе, что сопровождалось дегенерацией сетчатки. При этом наблюдались разрушение гематоретинального барьера, деструкция пигментного эпителия сетчатки. Исследование также включало две фазы. В первой фазе регистрировали сосудистые изменения, характерные для васкулита. Во второй, спустя десять дней, отмечали дегенеративные процессы в сетчатке. Более того, поскольку для этого исследования выполняли энуклеацию инфицированных глазных яблок, проводили подробную микроскопию, при которой вследствие разрушения гематоретинального барьера был обнаружен альбумин, локализованный в субретинальном пространстве [45].

По данным S.G. Robbins, к десятому дню вирус обнаруживался в ганглиозном слое сетчатки, а через 14 дней большая часть ретинальных слоев атрофировалась [46–48].

По данным B. Burgos, при исследовании 27 био­маркеров слез у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, в большом количестве выявляются ИЛ-9, ИЛ-15, G-CSF, GM-CSF, ИФН-гамма, GM-CSF, PDGF, VEGF. Интересно, что ИФН-гамма обнаруживается у пациентов с положительным результатом конъюнктивального мазка, и этот маркер не сопряжен с тяжестью состояния. Кроме того, наблюдается повышение VEGF, который оказывает проангиогенное, митогенное и анти­апоптотическое действие на эндотелиальные клетки. Возникающие сосудистые изменения связаны с повреждением легких и ОРДС. Увеличение факторов ангиогенеза связано с прокоа­гулянтным состоянием пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [49]. Помимо этого VEGF стимулирует выработку ИЛ-1 и ИЛ-6, повышение которых отмечается в периоде острой инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [50].

Заключение

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 часто вызывает тяжелые осложнения, а именно ОРДС и полиорганную недостаточность, тяжесть которых ярко отражена в общих, биохимических и коагулологических анализах крови. Кроме того, по данным некоторых исследователей SARS-CoV-2 и более ранних типов коронавируса, как в слезе, так и в жидких средах глазного яблока обнаруживаются провоспалительные цитокины и ангиогенные факторы, способствующие развитию необратимых дегенеративных изменений в слоях сетчатки. На сегодняшний день в слезе на фоне COVID-19 у пациентов выявлены ФНО-альфа, VEGF и интерлейкины, но их значимость еще предстоит выяснить. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.