COVID-19 и офтальмология. Обзор литературы

Введение

С начала XXI в. в мире были зарегистрированы три пандемии, вызванные коронавирусом. Они сопровождались высокой частотой осложнений и летальными исходами. Частота осложнений и летальность закономерно увеличивались с появлением каждого нового возбудителя вируса SARS-CoV, MERS-CoV или SARS-CoV-2. Последний проявил себя наиболее агрессивно. С ним связаны высокая контагиозность и смертность. Согласно актуальным данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболеваемость значительно снизилась как в мире, так и в Российской Федерации, но распространение вируса не приостановилось.

Основным материалом для обзора послужили опубликованные отечественные и зарубежные научные исследования, посвященные данной тематике. Нами проведен поиск соответствующих статей в базах данных  eLibrary, PubMed, ScienceDirect. Использовались поисковые запросы как на русском, так и на английском языке: вирусология и эпидемиология коронавируса, влияние COVID-19 на организм, осложнения COVID-19, глазные осложнения на фоне COVID-19.

Эпидемиология

Первая вспышка коронавируса была зарегистрирована в конце 2002 г. в Китае, провинции Гуандун. Возбудитель данного острого респираторного синдрома – SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Сoronavirus) из подгруппы 2b бета-коронавирусов. Именно этот вирус впервые стал патогенным для человека и привел к первой в истории человечества коронавирусной пандемии. Возбудитель распространился в 29 странах. Общее число зарегистрированных случаев заражения и смертность за весь период пандемии составили 8098 и 10% соответственно.

Вторая пандемия стала наиболее продолжительной. Она возникла на Аравийском полуострове (Саудовская Аравия) в 2012 г. и продолжалась вплоть до 2019 г. Заболевание, носившее название ближневосточного респираторного синдрома, было вызвано возбудителем MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus) из подгруппы 2c бета-коронавирусов. Вирус охватил 27 стран, зафиксировано 2502 случая заражения. Смертность носила крупномасштабный характер и достигала 35% всех случаев [1, 2].

Последняя и наиболее агрессивная пандемия COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) была зарегистрирована в конце 2019 г. В городе Ухань провинции Хубэй (Китай) возникла вспышка новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Первоначально SARS-CoV-2 были заражены местные жители (41 человек), посетившие рынок морепродуктов. У этих пациентов была диагностирована атипичная пневмония, характеризовавшаяся быстрым обширным поражением легочной ткани, нередко приводившим к летальному исходу [3]. Вирус изначально проявил себя как высококонтагиозный, имел тенденцию к быстрому распространению и вскоре привел мир к пандемии, которая официально была объявлена ВОЗ 11 марта 2020 г. С момента начала пандемии по настоящее время зафиксировано свыше 754 млн случаев COVID-19, из которых почти 7 млн с летальным исходом [4].

Предполагается, что первоисточником вируса является летучая мышь (природный резервуар), а промежуточными хозяевами – гималайский цивет (SARS-CoV), одногорбый верблюд (MERS-CoV) и, вероятно, цивет, панголин (SARS-CoV-2). Передача осуществляется преимущественно воздушно-капельным, а также контактным и фекально-оральным путем [2, 3, 5].

Вирусология

Как и SARS-CoV, вирус SARS-CoV-2, попадая в организм человека, начинает связываться с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE2), которые присутствуют в изобилии главным образом в эндотелии сосудов, альвеолярных пневмоцитах II типа, легких, сердце, центральной нервной системе, гладких мышцах артерий, эпителии респираторного тракта, тонкого кишечника, альвеолярных моноцитах и макрофагах, а также в эпителии конъюнктивы, роговицы, сетчатке и водянистой влаге, что говорит о вполне возможном развитии осложнений со стороны глаз [1, 6–9]. Экспрессия с ACE2-рецепторами происходит посредством шиповидного белка (S-protein). После связывания белка с рецептором начинается активное внедрение SARS-CoV-2 в клетку благодаря сериновой вирусной протеазе TMPRSS2. Далее с помощью рецептора CD 209 коронавирус поочередно поражает здоровые клетки, в которых реплицируется. CD 209 обнаруживается в дендритных клетках роговицы. Видимо, этим обусловлено поражение переднего отдела фиброзной оболочки [6]. После полного захватывания вирусом клетки активируется иммунный ответ, сопровождающийся цитокиновым штормом – чрезмерным выбросом провоспалительных цитокинов и хемокинов: интерлейкинов 1, 6, 7, 8, 17, фактора некроза опухоли альфа,  гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, моноцитарного хемотаксического протеина 1, CCL-2, IP-10, MIP. Циркулирующие в крови цитокины вызывают обширное повреждение тканей, прежде всего легких, приводя к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), и сосудистого эндотелия, способствуя гиперкоагуляции и повышенному тромбообразованию. В отличие от SARS-CoV-2 или SARS-CoV, MERS-CoV, несмотря на общее семейство Coronaviridae, связывается с DPP4-рецепторами, располагающимися в больших количествах в эпителии респираторного тракта, почках, тонком кишечнике, печени, простате и активированных лейкоцитах. Тем не менее так же, как и SARS-вирусы, вызывает тяжелый респираторный синдром [1, 3, 5, 10–12].

Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы с одноцепочечной РНК. На сегодняшний день известно четыре рода Coronaviridae – Alfa, Beta, Gamma, Delta. Первые два инфицируют млекопитающих, остальные два – птиц [1, 2, 13]. В ноябре 2021 г. возник пятый род Coronaviridae – Omicron, который был выявлен в частной лаборатории Lancet Laboratories в Южной Африке. Данный штамм стал интересен тем, что методом ПЦР невозможно было обнаружить SARS-CoV-2 из-за геномных мутаций. Тест не определял новый S-ген вируса [14–16].

SARS-CoV и SARS-CoV-2 имеют главное сходство – оба экспрессируют ACE2. Известно, что ангиотензиноген, вырабатываемый печенью, под влиянием ренина расщепляется до ангиотензина 1 (АТ1), далее преобразуется в ангиотензин 2 (АТ2) с помощью ACE, ангиотензинпревращающего фермента. В свою очередь, связываясь с рецептором АТ1, ангиотензин 2 повышает артериальное давление, вызывая вазоконстрикцию, задержку натрия, окислительный стресс, а также воспаление и фиброз. Вирус SARS-CoV-2, внедряясь в клетки-хозяина, связывается с ACE2 и, таким образом, блокирует его, что обусловливает дальнейшее увеличение АТ2. Это приводит к нарушению регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению артериального давления [10, 17].

Коронавирус, охвативший человечество относительно недавно, к сожалению, плохо поддается полноценному изучению. Вирус постоянно мутирует и приобретает новые свойства. С каждой новой пандемией вирус распространяется быстрее и способствует появлению более тяжелых осложнений и исходов.

Органы-мишени SARS-CoV-2

Основными мишенями SARS-CoV-2 являются прежде всего легочная ткань и эндотелий сосудов. В результате массивного выброса провоспалительных цитокинов развивается ОРДС, нередко приводящий к легочной гипертензии и правосторонней сердечной недостаточности. Говоря о поражениях легких, необходимо отметить, что у пациентов с COVID-19 часто встречается фиброз легких – следствие массивного выброса провоспалительных цитокинов, инициирующих активацию лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Они в свою очередь стимулируют фибробласты, которые приводят к фиброзным изменениям легких [18]. Как уже отмечалось, SARS-CoV-2 экспрессирует ACE2-рецепторы сосудов, а также связывается с Toll-подобными рецепторами пневмоцитов. Последующая репликация вируса приводит к неконтролируемому и обостренному иммунному ответу организма, вызывая эпителиальный апоптоз. Патологический процесс можно представить следующим образом:

• альвеолярный отек;
• десквамация альвеолярных эпителиальных клеток;
• инфильтрация макрофагами, моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами;
• образование гиалиновой мембраны [18, 20].

При патологоанатомическом вскрытии у умерших с положительной ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 достаточно часто выявлялся тромбоз легочных сосудов. Гистологически обнаруживались микротромбы в мелких сосудах легочной сосудистой системы. При альвеолярном повреждении обычно определялась картина экссудативного диффузного повреждения с периваскулярными инфильтрациями, состоявшими из Т-клеток, и капиллярными микротромбами. Дополнительно описана организация пневмонии и фиброза [18, 20–22].

Достаточно часто встречаются пациенты с жалобами на боль, заложенность в груди, ощущение сердцебиения, одышку в остром периоде инфекции или после выписки из больницы [23]. Подтверждены случаи тяжелого миокардита, ишемической болезни серд­ца, впервые возникшей сердечной недостаточности и аритмии. По результатам анализа крови установлено, что тяжелое течение COVID-19 сопровождается повышением маркеров повреждения миокарда, тропонинов I и T. Эти же показатели очень важны для оценки жизненного прогноза [10, 24, 25]. По некоторым данным, тропонин чаще повышен у предрасположенных пациентов с COVID-19, соответствующими факторами риска, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми катастрофами в анамнезе.

Результаты зарубежных исследований влияния коронавируса на миокард указывают на прямое воздействие вируса на сердечную мышцу, поскольку экспрессия вируса с ACE2 достаточно высока в кардиомиоцитах и перицитах. При патологоанатомическом вскрытии вирус непосредственно обнаруживали в сердечной ткани и клетках эндотелия, что подтверждает высказанную гипотезу [20, 26]. Согласно другой версии, повреждение миокарда обусловлено цитокиновым штормом, в конечном итоге провоцирующим грубые фиброзные изменения миокарда. В свою очередь фиброз миокарда вызывает развитие сердечных аритмий, синусовую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, AV-блокаду, блокаду синусового узла, удлинение интервала QT [27]. Поскольку фиброзные изменения представляют собой ткань, не выполняющую функции поврежденного органа, это может привести к возникновению острого коронарного синдрома вследствие дисфункции эндотелия или нестабильности атеросклеротической бляшки. Гистологически у умерших от COVID-19 пациентов с диагностированным повреждением миокарда на фоне гипервоспаления была выявлена интерстициальная воспалительная инфильтрация, а также гипертрофия и некроз миокарда [10, 18–20, 27, 28].

По данным рентгенографии, у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, поражение легочной ткани, как правило, носило двусторонний характер, легкие имели вид «матового стекла», часто отмечалась выраженная консолидация, определялись периферические очаги. Плевральный выпот также фиксировался, но редко. С помощью компьютерной томографии в дополнение к описанным рентгенографическим признакам можно выявить тромбэмболические осложнения [26, 29].

Сосудистые изменения, возникающие в остром периоде COVID-19, обычно сопровождаются гиперкоагуляцией вследствие гипервоспаления. Повышенная свертываемость крови опасна из-за возникновения венозной тромбоэмболии, легочной тромбоэмболии, тромбоза мозговых вен, внутрисердечной тромбоэмболии [20, 27]. Предикторами смертности при гиперкоагуляции в период инфекции считают отклонения уровней таких показателей, как D-димер, фибриноген, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов. Многие авторы делают акцент на количестве тромбоцитов. Так, увеличение количества тромбоцитов (PLT) говорит о более легком течении инфекции, а сниженное число PLT косвенно указывает на развитие ДВС-синдрома, что требует принятия необходимых мер в борьбе за жизнь пациента [10, 27]. В результате повреждения сосудов на фоне острой вирусной инфекции включается один из путей ангиогенеза – пролиферация эндотелиальных клеток из существующего капиллярного русла благодаря факторам ангиогенеза (VEGF, IGF, FGF) или инвагинационный ангиогенез, благодаря которому происходит ремоделирование и расширение сосудистой сети без пролиферации эндотелиальных клеток при повреждении сосуда в месте бифуркации с последующим изменением угла ветвления раздвоенного сосуда, дублирования существующего сосуда или редуцирования лишних или энергетически неэффективных сосудов путем формирования инвагинационных столбиков, состоящих из эндотелиальных мембран, миофибробластов и перицитов в просвете сосуда [24, 30].

Поражение глаз при COVID-19

Офтальмологические проявления во время и после COVID-19 выявлены и описаны многими зарубежными и отечественными авторами. Например, некоторые из них утверждают, что конъюнктивит чаще встречается в остром периоде вирусной инфекции, имеет продолжительность от пяти дней до четырех недель (по некоторым данным, до четырех месяцев) и сопровождается гиперемией конъюнктивы, фолликулярной реакцией, хемозом, эпифорой, фотофобией, а также увеличением предушных лимфатических узлов [31–36]. То есть клинически воспаление протекает как любой вирусный конъюнктивит. Конъюнктивит на фоне COVID-19 чаще наблюдается у пациентов с тяжелым течением (3%), реже у пациентов с легким течением коронавирусной инфекции (0,7%). Кроме того, конъюнктивит – это не только проявление острого периода, но и один из признаков дебюта COVID-19 [37]. Отечественными авторами помимо острого конъюнктивита описаны клинические случаи обострения хронического аллергического конъюнктивита, что говорит о гиперреактивности организма в ответ на воспаление [38].

Описаны и случаи поражения роговицы при кератоконъюнктивите, при котором отмечаются периферическая диффузная эпителиопатия роговицы, поверхностные эрозии, вязкое отделяемое и легкоснимаемые псевдомембраны тарзальной конъюнктивы [31, 39]. SARS-CoV-2 характеризуется эпителиотропностью, деструкцией клеток эпителия, вакуолизацией цитоплазмы и ядер, фрагментацией ядер хроматина и накоплением кислой фосфатазы [37, 40].

В остром периоде COVID-19 регистрировались не­многочисленные случаи иридоциклита, клиническая картина которого не имела специфичности. Отмечалась такая симптоматика, как гиперемия глазного яблока, опалесценция водянистой влаги передней камеры, диффузные преципитаты на эндотелии роговицы и передней капсуле хрусталика [31, 41, 42].

Эписклерит – одно из наиболее редких проявлений вирусных инфекций. Тем не менее некоторые авторы выявили единичные случаи воспаления эписклеры на фоне COVID-19. Хотя эписклерит в большинстве случаев считается идиопатическим заболеванием, в трети случаев он связан с вирусными инфекциями, в том числе с SARS-CoV-2 [33, 43, 44].

Описаны случаи поражения зрительного нерва (ЗН) при COVID-19, а именно: острая сосудистая оптиконейропатия, ишемическая невропатия ЗН, неврит ЗН. При застойных явлениях диска ЗН при выполнении ОКТ зафиксирован выраженный отек (до 688 нм). При исследовании сетчатки ОКТ показала гиперрефлективные поражения на уровне внутренних слоев плексиформных и ганглиозных клеток. Кроме того, обнаружены  признаки витреита, а именно гиперрефлективность заднего гиалоида, плавающие деструкции в стекловидном теле при офтальмоскопии [12, 33, 45–47].

Исследователи описывают сосудистые патологии глазного дна. Среди них встречаются тромбозы центральной вены сетчатки или ветвей, окклюзии центральной артерии сетчатки, папиллофлебит, в том числе у здоровых молодых пациентов. При офтальмоскопии перечисленные патологии характеризуются расширением и извитостью сосудов сетчатки, отеком диска ЗН, кровоизлияниями в сетчатку и ватообразными очагами. Имеются сообщения о бессимптомных ишемических изменениях на глазном дне на фоне COVID-19. При офтальмоскопии, как правило, обнаруживают лишь ватообразные очаги и микрогеморрагии по ходу сосудистых аркад, исчезающие самостоятельно без назначения специфического лечения, через индивидуально обусловленный период времени [7, 14, 33, 48–51]. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 значительные изменения сетчатки требуют специфического лечения. Зарубежным автором было описано десять пациентов с периферическими кровоизлияниями в сетчатку, гиперпигментацией желтого пятна, секторальной бледностью сетчатки, перипапиллярными геморрагиями, твердыми экссудатами и ватообразными очагами [33]. Указанные изменения скорее всего возникают в результате гипервоспаления, которое в свою очередь приводит к активации свертывающей системы крови, коагулопатии. Таким образом, усиливается тромбо­образование, особенно при атеросклеротических изменениях. Нарушается ток крови, сосуды приобретают извитой и расширенный вид, калибр сосудов неравномерен, соотношение вен к артериям нарушено, появляются отек и зоны запустевания, что может наблюдаться не только на сетчатке, но и в сосудах эпибульбарной конъюнктивы. Изменения микроциркуляции в эпибульбарной конъюнктиве свидетельствуют о нарушении гемодинамики в сосудах каротидного бассейна или об атеросклеротических поражениях аорты, общей сонной артерии [52].

Осложнением COVID-19 также может быть орбитальный целлюлит, описанный в педиатрии, сопровождавшийся обширным отеком периорбитальной области с последующим некрозом мягких тканей век, экзофтальмом, ограниченной подвижностью глазного яблока, хемозом конъюнктивы и сопутствующей кератопатией [14].

Заключение

Проанализировав отечественные и зарубежные источники литературы, можно сделать вывод, что мировым врачебным сообществом описано большое количество клинических случаев и осложнений, развившихся на фоне COVID-19. Сказанное свидетельствует о том, что SARS-CoV-2 необходимо изучать всесторонне, от влияния на жизненно важные органы до всевозможных глазных проявлений, возникших в остром периоде инфекции или после нее, с момента выздоровления. 

Авторы заявляют  об отсутствии конфликта интересов.
Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.