Дулаглутид – новое в лечении сахарного диабета 2 типа

Рис. 1. Гипогликемическое действие ГПП-1

Рис. 2. Структура молекулы дулаглутида

Характеристика исследований AWARD

Рис. 3. Изменение уровня HbA1c от исходного в исследованиях AWARD 1–6, 10

Рис. 4. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-1

Рис. 5. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-2

Рис. 6. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-3

Рис. 7. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-4

Рис. 8. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-5

Рис. 9. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-6

Рис. 10. Динамика уровня HbA1c в исследовании AWARD-10

Введение

Возрастание популяции больных сахарным диабетом (СД) и частоты развития хронических осложнений, особенно сердечно-сосудистых и почечных, стало одной из актуальных проблем мирового сообщества. Так, с 70-х гг. прошлого века распространенность сахарного диабета 2 типа стремительно увеличивается. Согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1980 по 2017 г. количество таких больных повысилось с 108 до 425 млн [1]. Кроме того, по прогнозам экспертов ВОЗ, в 2030 г. патология будет занимать седьмое место среди причин смерти [2].

За последние несколько лет открыты новые патофизиологические механизмы СД 2 типа. В результате существенно изменились методы его диагностики, профилактики и лечения. Речь, в частности, идет о появлении новых аналогов инсулина, классов сахароснижающих препаратов, средств постоянной подкожной инфузии инсулина (помпах), приборов для непрерывного мониторинга гликемии.

В то же время до сих пор не дан ответ в отношении приоритетного препарата, который следует добавлять при неудовлетворительной компенсации СД 2 типа на фоне монотерапии метформином (либо назначить в качестве первого при невозможности приема метформина). Ясно одно – предпочтение должно быть отдано препаратам с минимальными побочными эффектами.

Необходимо отметить, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) в силу ряда преимуществ (усиление глюкозозависимой активности β-клеток, низкий риск гипогликемий, подавление повышенной секреции глюкагона, контроль массы тела) заняли достойное место в сахароснижающей терапии СД 2 типа.

Предположение о роли инкретинов в метаболизме впервые было выдвинуто W. Bayliss и E. Starling в 1902 г. [3]. Британские ученые обнаружили, что введение соляной кислоты в желудочно-кишечный тракт стимулирует экзокринную функцию поджелудочной железы за счет гормона, содержащегося в кишечной слизи, и назвали этот гормон «секретин». C.J. Martin описал данное открытие так: «Я случайно присутствовал на их открытии. У анестезированной собаки петля тощей кишки была перевязана с обоих концов, и нервы, иннервирующие ее, были рассечены так, что тощая кишка была связана с остальной частью тела только кровеносными сосудами. При введении небольшого количества слабой соляной кислоты в двенадцатиперстную кишку отмечалась секреция поджелудочной железы, которая продолжалась в течение нескольких минут. К нашему удивлению, повторное введение соляной кислоты аналогично влияло на секрецию поджелудочной железы. Я помню, как Starling говорил: „Скорее всего это химический рефлекс“. Быстро отрезав еще один участок тощей кишки, он протер ее слизистую оболочку слабым раствором соляной кислоты, отфильтровал и ввел в яремную вену животного. Через несколько мгновений поджелудочная железа ответила гораздо большей секрецией, чем раньше. Это был отличный день» [4].

Через четыре года, в 1906 г., B. Moore и соавт. опубликовали статью «Лечение сахарного диабета при помощи экстракта слизистой двенадцатиперстной кишки» [5]. Ее авторы предположили, что секретины могут воздействовать не только на экзокринную, но и на эндокринную часть поджелудочной железы. Ученые выделили экстракт слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и назначали его пациентам с глюкозурией. На фоне такого лечения отмечалось снижение глюкозурии, улучшение самочувствия и набор сниженной массы тела. Данный препарат стал предшественником нового класса препаратов – инкретинов.

Термин «инкретин» для обозначения экстракта слизистой оболочки верхнего отдела кишечника, вызывающего снижение гликемии, но не влияющего на экзокринную функцию поджелудочной железы, был введен лишь в 1932 г. J. La Barre. Только через 30 лет H. Elrick и соавт. (1964 г.) и M. Perley и соавт. (1967 г.) доказали, что при одинаковом уровне гликемии секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в полтора – два раза превышает таковую в ответ на внутривенную инфузию [6, 7]. Так был открыт инкретиновый эффект. Инкретиновая активность – это суммарный эффект активации энтериновой системы, в результате которой повышается стимуляция секреции инсулина при пероральном применении глюкозы по сравнению с внутривенным ее введением.

Инкретины желудочно-кишечного тракта и их антигипергликемические эффекты

В настоящее время выделяют два вида инкретинов: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП.

ГИП – это первый гормон с инкретиновой активностью. Он был выделен в 1973 г. из экстракта дуоденальной слизи свиньи. Позднее, в 1983 г., из проглюкагона хомяка выделили последовательность двух ГПП – ГПП-1 и ГПП-2. Однако было доказано, что только ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина, следовательно, обладает инкретиновой активностью.

Антигипергликемический эффект ГПП-1 достигается за счет нескольких механизмов действия (рис. 1) [8]: 

• глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона (механизм защиты от развития гипогликемических состояний);
• снижение моторики желудка и всасывания глюкозы после еды (механизм регуляции постпрандиальной гликемии);
• устранение инсулинорезистентности периферических тканей (мышц, жировой ткани) и снижение продукции глюкозы печенью;
• воздействие на ядра гипоталамуса, что обеспечивает быстрое насыщение и снижение аппетита;
• благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему (снижение артериального давления, увеличение сердечного выброса и улучшение коронарного кровотока).

ГПП-1 оказывает эффекты менее двух минут вследствие быстрой дегидратации и потери инсулинотропного действия под влиянием сериновой протеазы – дипептидилпептидазы 4. Последняя присутствует во многих органах и тканях [9].

В ряде исследований установлено, что в патогенезе СД 2 типа важную роль играют не только инсулинорезистентность и относительная/абсолютная недостаточность инсулина, но и нарушения, связанные с системой инкретинов. У пациентов с СД 2 типа при проведении глюкозотолерантных тестов инкретиновый эффект отсутствовал или был снижен на 20–30%. Именно поэтому наиболее перспективными для коррекции углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа признаются препараты, эффекты которых связаны с действием инсулинотропного гормона ГПП-1. Это резистентные к действию ДПП-4 миметики и аналоги ГПП-1 (с 2006 г.), а также ингибиторы ДПП-4 (с 2007 г.).

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

В настоящее время в России зарегистрировано четыре препарата из группы агонистов рецепторов ГПП-1: эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид.

В 2006 г. на российский фармацевтический рынок был выведен первый агонист рецепторов ГПП-1 эксенатид (Баета). Согласно результатам исследований, эксенатид устойчив к воздействию ДПП-4, но период его действия составляет 12 часов, поэтому требуется две инъекции в сутки.

В мае 2010 г. на отечественном фармрынке появился второй препарат данной группы – лираглутид (Виктоза). Это первый человеческий аналог ГПП-1, на 97% гомологичный человеческому ГПП-1. Период действия лираглутида составляет 24 часа, что позволяет вводить его один раз в день [10].

В феврале 2013 г. Еврокомиссия одобрила еще один препарат – ликсисенатид (Ликсумия). Он способен воздействовать как на глюкозу плазмы натощак, так и на постпрандиальную гликемию. Однако наибольший эффект продемонстрирован в снижении уровня постпрандиальной гликемии [11]. Ликсисенатид также вводится один раз в сутки.

Дулаглутид – четвертый препарат из группы агонистов рецепторов ГПП-1, зарегистрированный в России в 2016 г. 

Дулаглутид

Дулаглутид (Трулисити) представляет собой гибридный белок, состоящий из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями. Каждая цепь содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, который на 90% гомологичен человеческому ГПП-1, связывающий фрагмент, фрагмент тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) (рис. 2) [12].

В молекуле дулаглутида в отличие от молекулы нативного ГПП-1 аланин заменен на глицин в восьмой позиции, вследствие чего достигнута резистентность к ДПП-4. Кроме того, молекула имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс.

Особенности строения молекулы обеспечивают растворимость формы и увеличивают период полужизни препарата до 4,7 дня. Как следствие, препарат можно вводить один раз в неделю [13].

В России доступны две дозы Трулисити – 0,75 и 1,50 мг/нед. Первая рекомендуется для монотерапии, а также для лечения пациентов старше 75 лет, вторая – в составе комбинированной терапии СД 2 типа.

Исследование эффективности и безопасности

Эффективность и безопасность молекулы дулаглутида оценивались в программе рандомизированных исследований фазы III AWARD (Assessment of Weekly Administration of LY2189265 [dulaglutide] in Diabetes – Оценка еженедельного применения LY2189265 [дулаглутида] при сахарном диабете). Данная программа состоит из семи клинических исследований (1–6 и 10), в которых препарат применяли как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у пациентов с СД 2 типа. Длительность AWARD составила от 26 до 104 недель (таблица).

Основным критерием эффективности терапии во всех исследованиях AWARD 1–6, 10 было изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) относительно исходного. В исследованиях AWARD 1–5 дулаглутид продемонстрировал дозозависимую, статистически значимо большую эффективность в отличие от препаратов сравнения и плацебо. Однако в исследовании AWARD-6 дулаглутид не уступал по эффективности агонисту рецепторов ГПП-1 (p < 0,0001) (рис. 3).

АWARD-1

AWARD-1 – рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое открытое исследование фазы III в параллельных группах. В нем в течение 52 недель сравнивали эффективность и безопасность дулаглутида, эксенатида и плацебо [14]. На момент включения в исследование 86,2% пациентов, к 52-й неделе 82,9% получали пиоглитазон в дозе 45 мг и метформин в дозе не менее 2500 мг. В исследовании приняли участие 978 пациентов старше 18 лет с индексом массы тела (ИМТ) 23–45 кг/м² и уровнем HbA1c от 7 до 11% на фоне монотерапии (любой пероральный сахароснижающий препарат) или от 7 до 10% на фоне комбинированной терапии. До включения в исследование в течение 12 недель пероральные сахароснижающие препараты были заменены на метформин и пиоглитазон в вышеуказанных дозах. После этого пациенты были рандомизированы на четыре группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, эксенатид 10 мкг два раза в день, плацебо (рис. 4).

Доля достигших целевого показателя HbA1c в группах дулаглутида была значимо больше, чем в группах плацебо и эксенатида. К 26-й неделе наблюдения уровня HbA1c менее 7,0% достигли 78 и 66% получавших дулаглутид 1,50 и 0,75 мг соответственно, 52% – эксенатид и 43% – плацебо, уровня HbA1c ≤ 6,5% – 63, 53, 38 и 24% пациентов соответствующих групп. К 52-й неделе исследования у 52% больных в группе дулаглутида 1,50 мг, 48% – в группе дулаглутида 0,75 мг и 35% в группе эксенатида зафиксировано снижение HbA1c ≤ 6,5% (p < 0,001).

На фоне терапии дулаглутидом и эксенатидом также зафиксировано достоверное уменьшение массы тела, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. Однако дулаглутид в дозе 1,50 мг вызывал более значимое снижение постпрандиальной гликемии, чем эксенатид (p = 0,047).

AWARD-2

AWARD-2 – открытое исследование не меньшей эффективности в параллельных группах, в котором оценивали эффективность и безопасность дулаглутида у пациентов с СД 2 типа, получавших комбинированную терапию метформином и глимепиридом [15]. В качестве препарата сравнения использовали инсулин гларгин. Продолжительность исследования составила 78 недель.

В исследование было включено 807 пациентов, не достигших оптимального контроля гликемии (уровень HbA1c ≥ 7% и ≤ 11%) при приеме одного, двух или трех пероральных сахароснижающих препаратов, одним из которых был метформин или производные сульфонилмочевины. Период до включения в исследование составил 12 недель. В течение первых двух-трех недель прием пероральных сахароснижающих препаратов был прекращен, начата терапия метформином и глимепиридом с титрацией доз до > 1500 мг/сут для метформина и ≥ 4 мг/сут для глимепирида. 

После включения в исследование пациенты были рандомизированы на три группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, инсулин гларгин ежедневно (рис. 5).

В группе комбинированной терапии с инсулином гларгин титрация доз последнего проводилась до достижения целевого значения глюкозы плазмы натощак < 5,6 ммоль/л.

К 52-й неделе наблюдения уровень HbA1c менее 7,0% отмечен у 53 и 37% пациентов, получавших дулаглутид 1,50 и 0,75 мг соответственно, а также у 31% применявших инсулин гларгин, уровень HbA1c ≤ 6,5% – у 27, 23 и 14% на комбинированной терапии с дулаглутидом 1,50 мг, дулаглутидом 0,75 мг и инсулином гларгин соответственно.

К концу исследования (78-я неделя) HbA1c снизился до ≤ 6,5% у 28 и 22% пациентов из групп дулаглутида 1,50 и 0,75 мг, у 17% – из группы инсулинотерапии (p < 0,001).

Согласно результатам, полученным на 52-й и 78-й неделе, дулаглутид в дозе 1,50 мг превосходил инсулин гларгин не только в отношении снижения HbA1c, но и массы тела. Так, масса тела в группе дулаглутида уменьшилась на 1,96 кг, в группе инсулинотерапии – увеличилась на 1,28 кг (p < 0,001).

AWARD-3

AWARD-3 – многоцентровое рандомизированное двойное слепое открытое исследование фазы III, проведенное в параллельных группах. В нем оценивалась монотерапия дулаглутидом в дозах 1,50 и 0,75 мг и метформином в дозах 1500–2000 мг/сут у пациентов на ранних стадиях СД 2 типа. Ранее эти больные находились на диетотерапии или получали один пероральный сахароснижающий препарат в дозе меньшей или равной 50% от максимальной рекомендованной [16].

За две недели до начала исследования прием всех пероральных сахароснижающих препаратов был прекращен.

В исследование было включено 807 пациентов старше 18 лет с уровнем HbA1c от 6,5 до 9,5%. Их рандомизировали на три группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, метформин 1500–2000 мг/сут (рис. 6).

В конце исследования уровень HbAlc в группах дулаглутида снизился более выраженно, чем в группе метформина. Доля достигших целевых показателей HbAlc (< 7,0 и ≤ 6,5%) также была больше в группах дулаглутида.

Снижение массы тела в группах дулаглутида 1,50 мг и метформина оказалось сопоставимым – -1,9 и -2,2 кг соответственно. В группе дулаглутида 0,75 мг эффект в отношении массы тела был достоверно меньше – -1,1 кг (p < 0,05 по сравнению с терапией метформином).

AWARD-4

AWARD-4 – открытое исследование фазы III продолжительностью 52 недели. В нем эффективность и безопасность дулаглутида (1,50 или 0,75 мг), вводимого один раз в неделю, сравнивали с таковыми базального инсулина гларгин. Оба вида терапии комбинировали с прандиальным инсулином лизпро с или без метформина [17].

В исследование было включено 884 пациента старше 18 лет, не достигших оптимального контроля гликемии (уровень HbA1c ≥ 7% и ≤ 11%) на фоне инсулина лизпро с или без приема пероральных сахароснижающих препаратов.

Прием всех пероральных сахароснижающих препаратов прекращался до начала исследования за исключением метформина в минимальной дозе 1500 мг/сут.

После включения в исследование пациенты были рандомизированы на три группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, инсулин гларгин ежедневно (рис. 7).

К 26-й неделе наблюдения уровень HbA1c менее 7,0% был достигнут у 68 и 69% пациентов, получавших комбинированную терапию с дулаглутидом 1,50 и 0,75 мг, и у 57% больных на инсулинотерапии с метформином. К этому моменту времени HbA1c ≤ 6,5% зафиксирован у 48, 43 и 38% пациентов из групп дулаглутида 1,50 мг, дулаглутида 0,75 мг и инсулина гларгин соответственно. К 52-й неделе исследования у 37% пациентов группы дулаглутида 1,50 мг, 35% – группы дулаглутида 0,75 мг и 30% – группы инсулина гларгин HbA1c снизился до 6,5% и менее.

Анализ результатов 26-й и 52-й недели терапии показал, что дулаглутид в дозе 1,50 мг/нед превосходил инсулин гларгин не только в отношении снижения уровня HbA1c, но и массы тела. У пациентов на комбинированной терапии с дулаглутидом 1,50 мг масса тела уменьшилась на 0,35 кг. В группе инсулина гларгин наблюдалась противоположная тенденция – увеличение массы тела на 2,89 кг (p < 0,001).

AWARD-5

AWARD-5 – многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 104 недели, в котором оценивали эффективность и безопасность дулаглутида 1,50 или 0,75 мг, вводимого один раз в неделю, ситаглиптина 100 мг и плацебо у пациентов с СД 2 типа с недостаточным контролем гликемии на терапии метформином (как в виде монотерапии, так и в комбинации с другим пероральными сахароснижающими препаратами) [18].

В исследование было включено 1098 пациентов старше 18 лет с ИМТ 25–40 кг/м² и уровнем HbA1c от 8,0 до 9,5%, не получавших терапии пероральными сахароснижающими препаратами, и уровнем НbA1c от 7,0 и до 9,5% на монотерапии метформином или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

Исследование состояло из вводного периода длительностью до 11 недель, в течение которых суточную дозу метформина титровали до ≥ 1500 мг с отменой других пероральных сахароснижающих препаратов минимум за шесть недель до рандомизации.

После включения пациентов в исследование их рандомизировали на четыре группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, ситаглиптин 100 мг ежедневно и плацебо (рис. 8).

Пациентов группы плацебо через 26 недель переводили на терапию ситаглиптином в слепом режиме [19].

К 52-й неделе наблюдения уровень HbA1c менее 7,0% был достигнут у 58 и 49% пациентов групп дулаглутида 1,50 и 0,75 мг, у 33% пациентов группы ситаглиптина. Достоверное снижение HbA1c ≤ 6,5% было выявлено у 42, 29 и 19% получавших комбинированную терапию метформином с дулаглутидом 1,50 мг, с дулаглутидом 0,75 мг и ситаглиптином соответственно (p < 0,001). Достигнутые результаты по HbA1c ≤ 6,5% сохранялись до конца исследования (до 104-й недели) у 39% пациентов из группы дулаглутида 1,50 мг, 24% – группы дулаглутида 0,75 мг и 14% больных группы ситаглиптина. Полученные результаты свидетельствовали о долгосрочной эффективности препарата дулаглутид.

На фоне терапии дулаглутидом выявлено более выраженное и достоверное снижение средней массы тела, чем на фоне применения ситаглиптина. Так, у получавших дулаглутид 1,50 мг масса тела уменьшилась на 2,88 кг, дулаглутид 0,75 мг – на 2,39 кг, ситаглиптин – на 1,75 кг.

AWARD-6

AWARD-6 – рандомизированное открытое исследование продолжительностью 26 недель, проведенное для доказательства не меньшей эффективности терапии дулаглутидом, вводимым один раз в неделю подкожно в дозе 1,5 мг, чем терапия лираглутидом, вводимым подкожно один раз в день в дозе 1,8 мг, у пациентов, которые не достигали оптимального гликемического контроля на фоне терапии метформином [20].

В исследование было включено 599 пациентов старше 18 лет. ИМТ – ≤ 45 кг/м², уровень HbA1c – от ≥ 7 до ≤ 10%.

Участников исследования рандомизировали на две группы: дулаглутид 1,5 мг/нед, лираглутид 1,8 мг/сут (рис. 9).

По истечении 26 недель зафиксировано сопоставимое снижение как глюкозы плазмы натощак (-1,8 ммоль/л в группе дулаглутида и -2,4 ммоль/л в группе лираглутида), так и постпрандиальной гликемии (-2,56 ммоль/л в группе дулаглутида и -2,43 ммоль/л в группе лираглутида). Количество пациентов, достигших целевых показателей HbAlc < 7,0 и ≤ 6,5%, было сопоставимым в двух группах. В обеих группах наблюдалось снижение массы тела. На терапии метформином с дулаглутидом таковая уменьшилась на 2,90 кг, с лираглутидом – на 3,61 кг (р < 0,0001).

AWARD-10

Одно из самых последних исследований по оценке эффективности и безопасности дулаглутида – исследование AWARD-10.

AWARD-10 – двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование фазы III продолжительностью 24 недели. В нем сравнивали дулаглутид в дозе 1,50 или 0,75 мг, вводимый один раз в неделю, с плацебо у пациентов, у которых терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 в сочетании с метформином (n = 403) или без него (n = 21) не обеспечивала достаточного контроля гликемии [21].

В исследование было включено 424 пациента с СД 2 типа старше 18 лет. ИМТ – ≤ 45 кг/м², уровень HbA1c – от ≥ 7,0 до ≤ 9,5%.

Больных рандомизировали на три группы: дулаглутид 0,75 мг/нед, дулаглутид 1,50 мг/нед, плацебо (рис. 10).

К 24-й неделе наблюдения уровень HbA1c менее 7,0% отмечен у 71 и 60% пациентов, получавших дулаглутид 1,50 и 0,75 мг, у 32% пациентов, получавших плацебо. При этом уровень HbA1c ≤ 6,5% зафиксирован у 50, 38 и 14% больных соответственно (p < 0,0001).

К 24-й неделе среднее снижение массы тела относительно исходных значений в группе дулаглутида 1,50 мг было больше, чем в группе плацебо – -3,1 против -2,1 кг (p = 0,028). Значимых различий в изменении массы тела у пациентов, получавших дулаглутид в дозе 0,75 мг и плацебо, не отмечено.

В данном исследовании также изучалось изменение концентрации глюкагона натощак. Применение дулаглутида в обеих дозах приводило к снижению секреции глюкагона – -2,1 пмоль/л в группе дулаглутида 1,50 мг и -1,5 пмоль/л в группе дулаглутида 0,75 мг (р < 0,001). Однако по сравнению с плацебо оно было более значительным в группе дулаглутида 1,50 мг (p < 0,05).

Наиболее частые нежелательные явления в программе клинических исследований AWARD были со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота и диарея. Они были преимущественно легкой или средней степени тяжести и носили временный характер.

Безопасность препарата в отношении гипогликемии также доказана в AWARD. Так, по безопасности применение дулаглутида сравнимо с использованием метформина, ситаглиптина, лираглутида, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 и более безопасно по сравнению с лечением базальным инсулином в составе разных схем терапии.

Заключение

Эффективность и безопасность дулаглутида были доказаны в программе клинических исследований AWARD как в монотерапии, так и в составе наиболее часто используемых комбинаций сахароснижающих препаратов. Преимуществом данного препарата является режим введения – один раз в неделю, что позволяет улучшить качество жизни пациентов. Терапия дулаглутидом сопровождается клинически значимым снижением массы тела. Кроме того, такое лечение характеризуется низким риском развития гипогликемических состояний.