Эффективность местного применения препарата Мирамистин® в лечении неспецифического вульвовагинита у часто болеющих девочек

Таблица 1. Этиологическая структура микробиоценоза влагалища пациенток

Таблица 2. Количественная характеристика микрофлоры влагалища пациенток

Таблица 3. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов в вагинальном смыве до и после курса терапии

Таблица 4. Динамика уровня продукции иммуноглобулинов в вагинальном смыве до и после курса терапии

Среди гинекологических заболеваний детского и подросткового возраста неспецифический вульвовагинит занимает одно из лидирующих мест, так как выявляется у 60–70% девочек, обращающихся к гинекологам [1]. Изменение состава нормальной вагинальной микрофлоры в детском возрасте может быть обусловлено влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, включающих иммунодефицитные состояния, иррациональную антибиотикотерапию, санитарно-гигиенические погрешности или инфекции, передаваемые половым путем [2]. В течение многих лет клиницисты, занимающиеся проблемой неспецифических вульвовагинитов у девочек, высказывали различные точки зрения об этиологии и микробиологической характеристике данного заболевания, что отразилось на методах лечения, иногда включающих системную антибиотикотерапию [3].

Сегодня практикующий врач сталкивается с обилием терапевтических схем, эффективность которых, к сожалению, крайне низка (38–55%), причем рецидив заболевания отмечается в каждом третьем случае [1].

Сложность выбора оптимальной терапии обусловлена различными факторами. Основные из них – ассоциированность инфекционных штаммов, персистирующие формы микроорганизмов, а также резистентность возбудителя к антибиотикам, часто и порой бездумно назначаемым в детском возрасте по различным поводам. Подбор лечения также затрудняет нежелательность применения у девочек вагинальных форм препаратов. Родители, которые большую часть терапевтической схемы проводят на дому, не хотят использовать такие формы, боясь повредить половые органы ребенка. В этой связи чаще всего проводится только системная терапия в виде перорального приема антибиотиков [1]. Однако и в этом случае частота рецидивов достигает 40–65% [4], а в 20% случаев развивается кандидозный вульвовагинит. У 25% больных отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [5].

В стандарт специализированной медицинской помощи девочкам при воспалении вульвы и влагалища в качестве системной терапии входят производные триазола (флуконазол) и 5-нитроимидазола (метронидазол), пенициллины широкого спектра действия (амоксициллин), цефалоспорины второго поколения (цефуроксим) и интерфероны (интерферон-альфа) [6]. Местная терапия представлена только одним препаратом из группы бигуанидов и амидинов – хлоргексидином (катионный антисептик) [7]. Следует отметить, что к данной группе антисептиков также относится отечественный препарат Мирамистин® (производство ООО «Инфамед», Россия), действующим веществом которого является бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид моногидрат.

Механизм действия Мирамистина как катионного поверхност­но-активного вещества связан с его воздействием на изменение проницаемости клеточной мембраны, что вызывает разрушение клеток и гибель микроорганизмов (бактерицидное действие). К катионным антисептикам относятся химические соединения разной природы, имеющие в своей структуре сильно основные функциональные группы. Среди них важную роль играют свободные или замещенные аминогруппы, иминогруппа, гуанидиновая группировка [7]. Основные группы этих антисептиков в слабокислой среде приобретают положительный заряд и, взаимодействуя с отрицательно заряженными цитоплазматическими мембранами бактерий, вызывают их повреждение и последующую гибель [8].

В многочисленных научных статьях описаны эффективность применения препарата Мирамистин®, его высокая антимикробная активность и широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), аэробных и анаэробных бактерий, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Препарат оказывает фунгицидное действие, в том числе на микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам [9].

Большинство госпитальных штаммов чувствительны к Мирамистину. Кроме того, препарат стимулирует репаративные процессы, а в малых концентрациях обладает выраженным местным иммуномодулирующим действием, которое и обусловливает положительный терапевтический эффект препарата при урогенитальных инфекциях [10].

С поступлением в детские дошкольные учреждения и первый класс школы часто связано перенапряжение и истощение адаптационно-приспособительных механизмов, нарушение гомеостатического равновесия иммунной и других систем [1]. По данным В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова (1986), острые респираторно-вирусные инфекции могут возникать в среднем восемь раз на первом году, пять-шесть раз – на втором и три-четыре раза – на третьем году посещения ребенком детского организованного коллектива [11]. Недостаточно активный приобретенный иммунитет не может не отражаться на микробиоценозе полового тракта. Изменение параметров иммунной системы в детском возрасте и сопряженные с ними нарушения цитокинового баланса служат патогенетическим основанием для введения препаратов противовоспалительного и иммуномодулирующего действия в комплексную терапию хронических воспалительных заболеваний вульвы и влагалища у девочек.

Цель

Изучить возможность повышения эффективности и безопасности лечения неспецифического вульвовагинита у девочек из диспансерной группы часто болеющих детей путем замены местной антибактериальной терапии на местную терапию 0,01%-ным раствором бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида моногидрата (препаратом Мирамистин®).

Материал и методы

Под наблюдением находились девочки, обратившиеся в гинекологическое отделение Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии по поводу хронического неспецифического вульвовагинита (N76.1) на фоне длительно протекающих и часто возникающих обострений (не менее четырех раз в год) хронической воспалительной патологии ЛОР-органов. В исследование не включались девочки с наличием тяжелой соматической патологии, а также девочки, которым накануне исследования проводили гормональную или антибактериальную терапию.

Основную (клиническую) группу составили 68 девочек в возрасте от шести до девяти лет. Именно в этом возрасте наблюдается рост числа обострений, связанный с началом посещения детских дошкольных учреждений или школы [12]. Помимо хронической патологии ЛОР-органов (хронического тонзиллита, хронического аденоидита, хронического гайморита, ларинготрахеита, отита) у 55,8% выявлялась патология желудочно-кишечного тракта (дисбактериоз кишечника, реактивный панкреатит, синдром раздраженной кишки), у 32,3% – аллергические заболевания.

Основная группа была разделена на две подгруппы в зависимости от применяемых методов местной терапии. В подгруппу А вошли 34 пациентки, получавшие инстилляцию препарата Мирамистин® интравагинально в объеме 10 мл через пластиковый катетер один раз в сутки в течение десяти дней (в соответствии с инструкцией к препарату). Подгруппу В составили 34 пациентки, получавшие местную антибактериальную терапию в форме вагинальных палочек, изготовленных по рецептурной мануальной прописи (антибиотик подбирался индивидуально в зависимости от чувствительности выявленных микроорганизмов). Результаты исследований пациенток основной группы (подгрупп А и В) сравнивались с показателями 20 здоровых девочек аналогичного возраста, составивших контрольную группу. Средний возраст пациенток составил 7,8 (6,1; 8,9) года.

На первом визите (до назначения лечения) проводилось бактериоскопическое и бактериологическое исследование вагинального отделяемого. Состояние местного (влагалищного) иммунитета оценивалось с помощью определения уровня локальных цитокинов в вагинальном смыве до и после лечения. Вагинальные смывы получали путем орошения влагалища 5 мл стерильного 0,9%-ного раствора NaCl. Клеточный осадок отделяли центрифугированием при 1200 об/мин в течение десяти минут. В полученном вагинальном секрете определяли концентрацию провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 8, интерферона-альфа методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем (Bender Medsystems, Австрия) и содержание основных классов иммуноглобулинов A, M, G методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Уровень воспалительной реакции слизистых оболочек влагалища оценивали по количеству лейкоцитов. Качественная и количественная оценка всех ассоциантов микробиоценоза генитального тракта осуществлялась с использованием бактериологического и бактериоскопического исследований, иммунофермент­ного анализа и метода полимеразной цепной реакции. Видовую идентификацию облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, включая генитальные микоплазмы, гарднереллы, грибы и трихомонады, проводили с помощью компьютерной программы и идентификационных наборов фирмы Becton Dickinson BBL Crystal System. Методом ПЦР-диагностики выявляли хламидии, трихомонады, вирусы, гонококки. С помощью иммуноферментного анализа определялись антигены возбудителя хламидиоза. У всех пациенток специфический вульвовагинит был исключен.

Через две недели после окончания местного лечения (второй визит) проводился бактериологический контроль и повторно исследовался смыв из влагалища на содержание цитокинов и иммуноглобулинов.

Результаты и их обсуждение

До начала лечения (первый визит) при бактериоскопическом исследовании вагинального отделяемого у пациенток основной группы были обнаружены повышенное количество лейкоцитов, смешанная коккобациллярная микрофлора, а у четырех (11,8%) девочек подгруппы А и шести (17,7%) подгруппы В – споры грибка Candida albicans.

Бактериологическое исследование показало, что число пациенток с нормоценозом генитального тракта в обеих подгруппах (без существенных различий между ними) было достоверно меньше, чем в группе контроля, где нормоценоз был одним из основных критериев отбора. Так, состояние нормоценоза выявлено только у восьми (11,8%) больных основной группы (пять случаев в подгруппе А и три в подгруппе В).

По данным сравнительного анализа выявленных дисбиотических изменений, нарушения микробиоценоза не различались между подгруппами, носили преимущественно воспалительный характер, были связаны с угнетением облигатной микрофлоры и активным размножением анаэробов. Изучение этиологической структуры микробиоценоза показало отсутствие возбудителей специфических инфекций и вирусов у здоровых девочек. Структура микробиоценоза влагалища у девочек была сходной в обеих подгруппах и характеризовалась снижением численности облигатных микроорганизмов во влагалищном биотопе по сравнению с группой контроля (табл. 1).

Угнетение облигатного компонента микробиоценоза сопровождалось интенсивной колонизацией влагалищного биотопа условно-патогенными микроорганизмами. Отличительная особенность микробиоценоза влагалища пациенток основной группы – превалирование в его составе облигатных анаэробов. Удельный вес этих микроорганизмов в общем биоценозе составил 66,2%, что в 13,2 раза превысило показатели в контрольной группе (р < 0,05). На этом фоне частота встречаемости энтерококков и представителей семейства Enterobacteriaceae превышала показатели контрольной группы в 11,5 раза (р < 0,05). В отличие от показателей в группе контроля в исследуемых образцах девочек из основной группы отмечены случаи выделения стрептококков и дрожжеподобных грибов (табл. 1).

Сравнительная оценка интенсивности колонизации генитального тракта у пациенток основной группы выявила изменение количественного соотношения облигатной и факультативной микрофлоры по сравнению с данными, полученными при обследовании пациенток контрольной группы (табл. 2).

После проведенного лечения (второй визит) произошло изменение количественной характеристики микрофлоры влагалища, более выраженное в подгруппе А, в виде уменьшения условно-патогенных микроорганизмов и элиминации грибов (табл. 2). При этом в подгруппе В интенсивность колонизации Candida spp. после лечения не изменилась, тогда как в подгруппе А Candida albicans не выявлялись. Согласно данным клинико-лабораторного исследования, эффективность терапии Мирамистином составила 95%. Это выразилось в нормализации степени чистоты влагалищного содержимого, субъективном и объективном улучшении, которое характеризовалось исчезновением или уменьшением выделений из половых путей.

Динамика исследованных нами уровней про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов в вагинальном смыве до и после курса лечения представлена в таблице 3 и свидетельствует об эффективности применения препарата Мирамистин® по сравнению с местной антибактериальной терапией (подгруппа В).

Фактор некроза опухоли альфа представляет собой провоспалительный цитокин, синтезируемый макрофагами, который регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Уровень фактора некроза опухоли альфа в подгруппе А превышал таковой в группе контроля в 2,4 раза (р < 0,05) и в подгруппе В – в 3,4 раза (р < 0,05), без статистически обоснованных различий между подгруппами А и В (табл. 3). Следует отметить, что после окончания лечения у пациенток, получавших местную терапию Мирамистином, данный показатель нормализовался, а у девочек, получавших местную антибактериальную терапию, достоверно снизился по сравнению с первым визитом, но все еще превышал показатели группы контроля в 2,2 раза (р < 0,05). Полученные данные объективно указывают на более высокую эффективность терапии Мирамистином по сравнению с местной антибактериальной терапией.

Интерлейкин 8 известен как хемотаксический фактор Т-клеток и фактор, активирующий нейтрофилы. Свойства интерлейкина 8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения патогенов. До начала лечения данный показатель у пациенток подгруппы А превышал значения у здоровых девочек в 7,1 раза (р < 0,001), а у пациенток подгруппы В – в 8,5 раза (р < 0,001) без статистически обоснованных различий между подгруппами (табл. 3). После окончания лечения в подгруппах А и В уровень интерлейкина 8 был ниже своих первоначальных значений – в 6,3 и 5,6 раза соответственно (р < 0,001), но при этом в подгруппе В превышал показатели контроля в 5,6 раза (р < 0,05).

До начала лечения у девочек в обеих подгруппах отмечалось повышение уровня интерферона-альфа, являющегося стимулятором иммунной цитотоксичности, что свидетельствует об определенной активации элементов местной защиты, направленных на подавление инфекции (табл. 3). После окончания лечения уровень интерферона альфа нормализовался. По окончании лечения в подгруппе В сохранялся повышенный уровень всех исследуемых цитокинов, вместе с тем в подгруппе А, пациентки которой прошли курс лечения Мирамистином, наблюдались изменения изученных показателей, свидетельствующие о восстановлении естественной резистентности организма на локальном уровне (табл. 3). Аналогичные данные получены и по содержанию иммуноглобулинов классов А и G в вагинальном смыве (табл. 4).

Заключение

Действие Мирамистина направлено в первую очередь на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию, что ведет к купированию основных симптомов воспаления при хроническом неспецифическом вульвовагините, таких как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки. Согласно анализу данных, полученных через 14 дней после окончания лечения, применение Мирамистина по сравнению с местной антибактериальной терапией способствует более значительному уменьшению выраженности признаков воспалительной реакции, верифицируемому нормализацией показателей цитокинового статуса и продукции иммуноглобулинов.

Мирамистин®, наряду с антибактериальным действием, обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью за счет подавления деятельности провоспалительных цитокинов. Это подтверждено клиническими данными, результатами бактериоскопического, бактериологического, иммунологического исследований. Доказанный иммуноопосредованный механизм действия Мирамистина не только позволяет осуществить чисто симптоматическое лечение, но и способствует оптимизации общей резистентности организма посредством цитокиновой регуляции воспалительного процесса на локальном уровне. При этом препарат Мирамистин® наиболее выгодно сочетает в себе санирующие и иммуномодулирующие свойства. Отсутствие нежелательных явлений, аллергических реакций и статистически достоверных изменений в анализах крови и мочи у пациентов исследуемых подгрупп за время наблюдения свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата.

Результаты проведенного исследования показали, что анализ вагинального смыва может дать информацию о нарушениях микробиоценоза влагалища, выявить наиболее значимые цитокины для ранней диагностики воспалительных заболеваний и оценки эффективности проводимой терапии.

Для получения объективной картины патологического процесса при хронических воспалительных заболеваниях нижнего отдела генитального тракта помимо определения инфекционного агента необходимо исследовать уровень продукции иммуноглобулинов (G, А, М) и содержание провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 8, интерферона-альфа) в вагинальном смыве.

С учетом клинико-иммунологических критериев положительный эффект при использовании Мирамистина отмечался у 95% пациенток с хроническим вульвовагинитом на фоне хронической воспалительной патологии носоглотки, что указывает на высокую противовоспалительную и иммуномодулирующую активность данного препарата. Таким образом, включение Мирамистина в лечение неспецифического вульвовагинита у часто болеющих девочек позволяет значительно улучшить результаты лечения.