Эторикоксиб (Аркоксиа) в терапии болевых синдромов

По данным разных исследований, около 64% населения развитых стран периодически испытывают боль и до 45% людей страдают рецидивирующей или хронической болью [1, 2]. В физиологических условиях существует баланс между ноцицептивной (проводящей болевую афферентацию) и антиноцицептивной (подавляющей болевую афферентацию, не выходящую по интенсивности за физиологически допустимые пределы) системами. Такое равновесие может быть нарушено из-за кратковременной, но интенсивной или умеренной и длительной ноцицептивной афферентации, в результате чего возникает ощущение боли. Реже обсуждается вариант формирования боли вследствие недостаточности антиноцицептивной системы, когда физиологически нормальная ноцицептивная афферентация начинает восприниматься как боль. Наиболее вероятной клинической моделью такого состояния является фибромиалгия [3].

Длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может стать причиной дисфункции центральных механизмов, что обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли. Клинико-патофизиологическое разделение боли на ноцицептивную, невропатическую и психогенную отражает механизмы ее формирования и является основой для патогенетической стратегии терапии боли. Ноцицептивная боль, иногда называемая воспалительной, возникает при любом повреждении ткани, вызывающем возбуждение периферических болевых рецепторов и специфических соматических или висцеральных афферентных волокон. Такая боль, как правило, транзиторная, или острая, четко локализована и хорошо описывается пациентами. С точки зрения биологической целесообразности этот тип боли несет сигнальную функцию. Для ноцицептивной боли характерен быстрый регресс после назначения короткого курса болеутоляющих средств либо нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Невропатическая боль обусловлена повреждением или изменением функционального состояния соматосенсорной системы (ее периферических и/или центральных отделов). Невропатическая боль не выполняет защитной функции, может развиваться и сохраняться при отсутствии явного первичного болевого раздражителя, часто не имеет определенной локализации и сопровождается различными нарушениями поверхностной чувствительности, наиболее характерными из которых являются гипералгезия и аллодиния. Невропатическую боль обычно классифицируют как хроническую постоянную, хроническую ундулирующую или хроническую рецидивирующую. С точки зрения локализации уровня повреждения невропатическая боль разделяется на боль периферического, центрального или смешанного генеза.

В большинстве клинических случаев в формировании боли участвуют периферические и центральные (спинальные и церебральные) механизмы, кроме того, большое значение имеет психологический и эмоциональный компонент. Однако степень их вовлечения в каждом конкретном случае разная, что определяет индивидуальную клиническую картину и характер течения болевого синдрома. Можно выделить специфические и неспецифические механизмы, а также клинические симптомы, характерные для данного вида боли. В первую очередь это относится к таким симптомам, как гипералгезия, аллодиния и сенситизация.

Гипералгезия – интенсивная боль при легком ноцицептивном раздражении зоны первичного повреждения (первичная гипералгезия) либо соседних и даже отдаленных зон (вторичная гипералгезия). Вторичная гипералгезия возникает в неповрежденных участках и формируется в результате центральных изменений чувствительности и/или изменения функциональных взаимоотношений миелиновых волокон [4–6].

Аллодиния – возникновение болевого ощущения при воздействии неболевых, различных по модальности раздражителей (тактильных, прессорных или температурных). В основе клинических проявлений аллодинии лежат определенные изменения в системе трансмиссии афферентного сигнала с активным участием центральных ноцицептивных механизмов [7–9].

В основе сенситизации лежит последовательность событий, начинающихся с активации A-дельта- и C-волокон первичных ноцицептивных афферентных нервов, которые активируются повреждающими механическими, тепловыми и химическими стимулами. Ноцицептивные нейроны преобразовывают внешние стимулы в электрические потенциалы действия, которые передаются в спинной мозг, где эти сигналы оцениваются по продолжительности, интенсивности и специфичности. Ноцицепторы, участвующие в определении временных характеристик сигнала и длительности потенциала действия, реализуют свою функцию через потенциал-зависимые ионные каналы. Поэтому ответ может изменяться в зависимости от степени сенсорного восприятия сигнала, которая определяется состоянием ионных каналов. В любом случае повреждение ткани инициирует воспалительный ответ, который характеризуется покраснением и локальным повышением температуры, отеком и болью, возникающей вследствие активации афферентных сенсорных волокон [6, 10, 11].

Значительную роль в развитии этих изменений играет высвобождение субстанции P и кальцитонин-ген-родственного пептида (КГРП) из периферических первичных центростремительных окончаний. Развивающееся нейрогенное воспаление стимулирует сложное взаимодействие между поврежденными клетками, лейкоцитами, тромбоцитами, симпатическими эфферентными волокнами и первичными сенсорными афферентными нейронами, которые и формируют периферическую сенситизацию [12, 13]. Медиаторы воспаления (эндотелин, простагландин E2, лейкотриены, цитокины, брадикинин, серотонин, адреналин) и нейротрофические факторы (в частности, фактор роста нервов), высвобождаемые при повреждении ткани, активизируют рецепторный аппарат ноцицепторных окончаний, что приводит к их повышенной возбудимости [14, 15]. Кроме того, воспалительные медиаторы инициируют каскад передачи импульсов, вызывающих модуляцию структуры протеинов и активности потенциал-зависимых ионных каналов, что усиливает ответную реакцию. Сенситизирующее действие воспалительных медиаторов, включая простагландины, приводит к активации протеинкиназы. Изменения генной экспрессии и синтеза протеинов способствуют более устойчивым изменениям чувствительности и могут проявляться увеличением продукции КГРП и субстанции Р и фенотипическими изменениями сенсорных нейронов. В частности, субпопуляция волокон А может выделять субстанцию Р, хотя в норме этот нейропептид является трансмиттером волокон С [16].

Продолжительный выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием вторичной гипералгезии поврежденной ткани, что способствует хронизации патологического процесса. Повреждение ткани сопровождается выделением арахидоновой кислоты, которая метаболизируется с образованием ряда активных соединений – простагландинов (с участием циклооксигеназы), лейкотриенов (посредством липооксигеназы) и др. [13, 15].

Показано, что любая периферическая боль связана с воспалительным процессом и повышением чувствительности ноцицепторов. Несмотря на то что повышение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих импульсацию в ЦНС, в очаге воспаления может генерироваться спонтанная электрическая активность, обусловливающая стойкий болевой синдром. Мощным индуктором повышения болевой чувствительности являются провоспалительные медиаторы: брадикинины, гистамин, нейрокинины, оксид азота, которые обычно обнаруживаются в очаге воспаления. Простагландины сами по себе не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а их накопление коррелирует с интенсивностью воспаления и развитием гипералгезии. Простагландины способствуют вовлечению «спящих» ноцицепторов в процесс формирования вторичной воспалительной гипералгезии и периферической сенситизации.

Необходимо упомянуть еще одну особенность как острых, так и хронических болевых синдромов – рефлекторное вовлечение мышц сначала на сегментарном уровне, а затем диффузное поражение, формирующее мышечно-тонический синдром. Мышечно-тонический болевой синдром возникает рефлекторно вследствие ноцицептивной импульсации, идущей от пораженных тканей. При длительной ноцицептивной импульсации напряженная мышца сама становится источником боли, что приводит к формированию миофасциального болевого синдрома (МБС). Помимо возбуждения афферентными стимулами мышечные ноцицепторы активируются эндогенными веществами типа брадикинина, серотонина и высокими концентрациями ионов калия, образующимися при длительном напряжении мышцы и вызывающими ощущение боли. Брадикинин и серотонин также оказывают влияние на кровеносные сосуды и вызывают локальное изменение микроциркуляции. 

Патогенез развития МБС во многом связан с сенситизацией мышечных ноцицепторов. Сенситизированные ноцицепторы становятся источником усиленной афферентной ноцицептивной импульсации, вследствие которой происходит повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц. Длительное напряжение мышц через механизмы нейрогенного воспаления способствует появлению локусов болезненных мышечных уплотнений, что еще больше усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры ЦНС. Как следствие этого, сенситизируется большее количество центральных ноцицептивных нейронов. Этот порочный круг играет важную роль в хронизации боли [17].

Большую роль в понимании механизмов формирования боли сыграло изучение двух изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 является структурным ферментом, постоянно присутствующим в большинстве тканей, который участвует в регуляции множества физиологических процессов. ЦОГ-2 в норме содержится в ЦНС, интиме артериальных сосудов, яичниках. Ее экспрессия значимо увеличивается на фоне воспаления, что приводит к повышению уровня провоспалительных субстанций [18]. Именно ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной и анальгетической активности, а ингибирование ЦОГ-1 – как механизм развития большинства побочных эффектов [19]. 

С тех пор как было установлено значение индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в каскаде превращения арахидоновой кислоты в провоспалительные простагландины, интерес к роли ЦОГ-2 в развитии болевого стимула и возможности снижения боли путем подавления ЦОГ-2 существенно возрос. Специальные исследования показали, что активность ЦОГ-2 в развитии гипералгезий, действительно, имеет большое значение. При воспалении в периферических тканях в спинномозговой жидкости повышается уровень простагландинов, которые проявляют чрезвычайную чувствительность к подавлению ЦОГ-2. Результаты исследований последних лет, подтвердивших, что ЦОГ-2 является ферментом, который экспрессируется в ЦНС в норме, имеют большое практическое значение в терапии боли [18].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), влияющие на уровень ЦОГ, нашли широкое применение в клинической практике: их регулярно назначают более 80% врачей различных специальностей [20]. НПВП представляют собой гетерогенную группу, в которую входит более ста соединений, относящихся к нескольким основным химическим группам (производные салициловой, индоловой, пропионовой, гетероарил- уксусной, энолиоковой кислот и др.). К сожалению, количество пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты при использовании НПВП, достигает 25% [19], что обусловлено механизмом их действия. Непрекращающиеся исследования в области синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворительным соотношением «риск/польза» при их применении.

Все неселективные НПВП характеризуются примерно одинаковой частотой развития гастроэнтерологических побочных эффектов [21]. Факторами риска развития патологии со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП являются: возраст старше 65 лет; патология ЖКТ в анамнезе; сопутствующие заболевания – застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, печеночная недостаточность; прием диуретиков, ингибиторов АПФ и антикоагулянтов; высокие дозы или одновременный прием нескольких НПВП (кроме низких доз аспирина), глюкокортикоидов, НПВП с длительным периодом полувыведения и неселективных НПВП. Открытие двух изоформ ЦОГ инициировало поиск возможностей избирательного подавления активности ЦОГ-2 при минимальном влиянии на ЦОГ-1. Обнадеживающими явились результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых было продемонстрировано, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы не проявляют таких гастротоксических свойств, как традиционные НПВП [22, 23]. Причем наиболее убедительные доказательства были получены в отношении селективных ЦОГ-2-ингибиторов – коксибов [24].

Эторикоксиб (Аркоксиа) – относительно новый препарат на российском фармацевтическом рынке, который является представителем последней генерации высокоселективных ЦОГ-2-ингибиторов. Эффективность препарата в терапии боли при низком риске ЖКТ-осложнений подтверждена в соответствии с требованиями доказательной медицины [25–28]. Несмотря на то что эторикоксиб (как и вся группа НПВП) показан, в первую очередь, при суставных болях [29], имеются доказательства его прямого выраженного обезболивающего эффекта и при оперативных вмешательствах [10, 30]. В неврологии препарат применяется относительно недавно, и, как у большинства НПВП, основной областью применения является лечение суставно-мышечных болевых синдромов, в частности болей в пояснично-крестцовом отделе позвоночника (ПКБ), которые преобладают среди болевых синдромов [31]. Показано, что при экспериментальном воспалении селективные ЦОГ-2- и неселективные ЦОГ-ингибиторы снижают генерацию спинальной гипервозбудимости за счет снижения уровня простагландина Е2 на спинальном уровне [32]. Вместе с тем тот факт, что ЦОГ-1 присутствует в сенсорных ганглиях задних корешков, а ЦОГ-2 – в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга и мотонейронах, свидетельствует о том, что использование селективных НПВП может предупреждать развитие невропатической боли [33, 34].

Эпидемиологические исследования показали, что в России 35–90% взрослого населения в течение жизни испытывают хотя бы один эпизод болей в спине. Наибольшая их частота приходится на 3–5-е десятилетие жизни. В развитых зарубежных странах 60–80% населения испытывают ПКБ в течение жизни и примерно 2–5% населения требуется медицинская помощь или временное отстранение от работы. Частота ежегодных обращений по поводу ПКБ колеблется от 15 до 45%, из которых 5% составляют обращения, связанные с дебютом ПКБ. При этом около 52% пациентов, имевших острые ПКБ, не консультировались с медицинскими специалистами, а у 70% пациентов продолжительность ПКБ составляла менее двух недель [2, 35, 36]. С точки зрения механизмов, лежащих в основе ПКБ, выделяют специфическую, неспецифическую и радикулярную боль [37].

Специфическая боль возникает в тех случаях, когда ПКБ является симптомом определенной нозологической формы, которая нередко угрожает дальнейшему здоровью или жизни пациента. Радикулярная боль развивается при вовлечении в патологический процесс корешка спинного мозга. Неспецифической ПКБ считается боль, при которой точный диагноз серьезного заболевания (травма, опухоль и др.) или поражения корешка спинного мозга выявить не удается. Исследования показывают, что не существует корреляции между клиническими симптомами ПКБ и степенью выраженности патологических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника, определяемой методами нейровизуализации, в связи с чем примерно 85% острых ПКБ расцениваются как неспецифические [38]. В большинстве случаев определенный этиологический диагноз или патологический процесс установить невозможно. Хотя соблазн идентифицировать в качестве причины острой ПКБ дегенерацию межпозвонкового диска или артрит фасеточного сустава велик, высокая частота случаев асимптомного течения такой патологии заставляет сомневаться в абсолютном патогенетическом значении этих нарушений при ПКБ.

Пик распространенности ПКБ приходится на возрастной диапазон 35–55 лет, то есть середину наиболее работоспособного возраста [39–41]. Именно для этой категории пациентов в первую очередь показано применение эторикоксиба. Опыт использования коксибов в лечении болевых синдромов показывает, что они обладают не только противовоспалительным и обезболивающим действием [42, 43]. Есть данные исследований, которые показывают, что терапия ЦОГ-2-ингибиторами уменьшает проявления депрессии более эффективно, чем специфические антидепрессивные препараты [44]. Вполне вероятно, одним из объяснений такого эффекта является способность ингибиторов ЦОГ-2 легко проникать через гематоэнцефалический барьер [45]. Этот факт имеет большое клиническое значение, поскольку среди различных форм психогенных болевых расстройств депрессия наиболее тесно связана с хронизацией боли. Механизмы взаимосвязи боли и депрессии довольно сложны. У больных с клинически выраженной депрессией снижается болевой порог, и боль считается обычной жалобой у больных с первичной депрессией. Одним из существенных факторов «психологизации» болевого синдрома вплоть до формирования психогенной боли является эволюция боли из ноцицептивной в невропатическую. С этой точки зрения применение эторикоксиба на раннем этапе формирования болевого синдрома может играть роль превентивной терапии.

Достоинством препарата является удобство его использования, то есть однократный прием (период полувыведения 22 часа) вне зависимости от приема пищи. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%, связывание с белками плазмы превышает 92%. Эторикоксиб интенсивно метаболизируется в печени с участием изофермента цитохрома Р450 (CYP) и образованием 6-гидроксиметил-эторикоксиба. Выведение метаболитов эторикоксиба осуществляется через почки. Менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Равновесное состояние достигается через 7 суток при ежедневном приеме в дозе 120 мг, с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Показанием для применения эторикоксиба является симптоматическая терапия следующих заболеваний и состояний: остеоартроз; ревматоидный артрит; анкилозирующий спондилит; боль и воспалительная симптоматика, связанная с острым подагрическим артритом.

При остеоартрозе рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 р/сут; при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите – 90 мг 1 р/сут; при остром подагрическом артрите рекомендуемая в остром периоде доза составляет 120 мг 1 р/сут. Рекомендуемая продолжительность использования препарата в дозе 120 мг не должна превышать 8 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого срока. Средняя терапевтическая доза при болевом синдроме составляет 60 мг однократно. Во всех случаях необходим контроль артериального давления и состояния сердечно-сосудистой системы. Спектр нежелательных явлений ограничивается побочными эффектами, характерными для ЦОГ-2-ингибиторов. Несомненно, необходимо дальнейшее изучение механизмов действия эторикоксиба на центральные структуры контроля функционального состояния болевой системы человека. Хочется надеяться, что в ближайшее время это будет реализовано.