Функция гонад после проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является единственной куративной опцией при различных заболеваниях детского возраста: злокачественных заболеваниях крови, первичных иммунодефицитных состояниях, гемоглобинопатиях, синдромах костномозговой недостаточности и врожденных нарушениях метаболизма. Цель ТГСК – замена патологического гемопоэза донорским для коррекции основного заболевания при минимизации ранних и поздних осложнений.

Перед инфузией донорских гемопоэтических стволовых клеток у большинства детей проводится предтрансплантационная подготовка (кондиционирование). Режим кондиционирования обычно состоит из комбинации иммуносупрессивных, миело­аблативных препаратов и/или облучения тела. Кондиционирование направлено на подготовку ниш для донорских гемопоэтических стволовых клеток, подавление иммунитета хозяина и в случае злокачественных заболеваний элиминацию опухолевых клеток. Хотя необходимость предтрансплантационной подготовки не вызывает сомнений, поражение нецелевых тканей, в том числе половых органов, снижает качество жизни пациентов, перенесших ТГСК. Идет постоянный поиск способов оптимизации режимов кондиционирования для снижения токсических эффектов, быстрого приживления трансплантата при сохранении хороших показателей общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ).

Актуальность

В настоящий момент 20% всех трансплантаций проводится в детской популяции [1]. Показания к ТГСК ежегодно расширяются, возрастает количество пациентов, успешно перенесших данное лечение, что приводит к увеличению частоты возникновения поздних осложнений. Эндокринопатии, включающие в себя прежде всего нарушения репродуктивной функции, а также заболевания щитовидной железы, отставание в росте и физическом развитии, остеопороз, гипокортицизм, – одна из наиболее частых проблем после ТГСК [2]. Следует отметить, что эндокринные нарушения в большинстве случаев поддаются терапии, а вовремя назначенное лечение улучшает качест­во жизни пациентов [3].

Развитие поздних осложнений определяется рядом факторов: возрастом пациентов; терапией, проводимой до ТГСК, включая иммунотерапию, CAR-T-клеточную терапию, кондиционирование; осложнениями после ТГСК, их профилактикой и лечением. Однако ключевую роль, безусловно, играет режим предтрансплантационной подготовки [4–6].

Анализ существующих режимов кондиционирования, проявлений гонадотоксичности терапии позволит практикующим врачам более полно оценить риски поражения половых органов, разработать стратегию сохранения репродуктивного материала как до, так и на этапе ТГСК (плановая криоконсервация яйцеклеток и спермы), а также повысить информативность пациентов и их родителей о потенциальном вредном воздействии противоопухолевой терапии на фертильность. Как показали результаты исследований, только 27,2% пациентов перед выполнением ТГСК имели адекватное представление о ее последствиях [7].

Режимы кондиционирования и их эффекты

В настоящее время унифицированного подхода к кондиционированию не существует. Вместе с тем схемы можно разделить на миелоаблативные и схемы кондиционирования со сниженной токсичностью. Миелоаблативные схемы кондиционирования подразумевают применение бусульфана/треосульфана или тотальное облучение тела (ТОТ) в сочетании с этопозидом/алкилятором (мельфалан, тиотепа, циклофосфамид), введение флударабина и по показаниям использование серотерапии. Немиелоаблативные режимы исключают введение алкиляторов или выполнение ТОТ и, как следствие, менее гонадотоксичны. Режимы со сниженной токсичностью, предполагающие использование сниженных доз миелоаблативных препаратов, позволяют минимизировать побочные эффекты [7, 8].

ТОТ-содержащий режим кондиционирования

Облучение как терапия злокачественных заболеваний известно более 100 лет. Впервые ТОТ в сочетании с ТГСК применили в 1957 г. [9]. С тех пор ТОТ используют преимущественно у пациентов с лейкозами в рамках режима кондиционирования перед ТГСК [10]. За 70 лет собрано немало данных о токсичности данного метода. В структуре осложнений ТОТ лидирует интерстициальный пневмонит. Снижение суммарной лучевой нагрузки на легкие у детей даже в 1 Гр ассоциируется со значительным уменьшением частоты данного осложнения: 25% у детей с дозой 12 Гр на легкие по сравнению с 4,2% при использовании дозы 11 Гр [11]. Данные об эндокринных осложнениях разнятся в зависимос­ти от методики ТОТ (фракционирование облучения, экранирование органов риска, модуляция интенсивности облучения в зависимости от органа). Разброс поражения щитовидной железы в анализируемых исследованиях составляет 2,5–57%, задерж­ка темпа роста выявлена у12,5% детей [11, 12].

При оценке гонадотоксичности ТОТ в различных исследованиях получены схожие результаты. Девочки подвержены риску длительного бесплодия меньше, чем мальчики (37 и 87% соответственно), если ТОТ проводится до первого менархе. Реципиентки ТГСК, которым назначено ТОТ в препубертатном возрасте, имеют меньший риск развития ранней дисфункции яичников (43 против 100%). Однако вероятность развития длительной дисфункции яичников одинакова в пре- и постпубертатном возрасте. У девочек, получивших ТОТ после менархе, иногда функция яичников восстанавливается даже более чем через десять лет после ТГСК. При этом, несмотря на высокую час­тоту спонтанного менархе, у девочек, находящихся в препубертате на момент ТГСК, отмечается более высокий риск наступления ранней менопаузы [12].

С учетом достаточно широкого спектра токсичнос­ти строго определены показания к проведению ТОТ [13]. Одним из основных клинических показаний к назначению ТОТ в сочетании с этопозидом в рамках кондиционирования является острый лимфобластный лейкоз (группа высокого риска) у пациентов старше четырех лет (дети младшей возрастной группы имеют выраженные риски неврологической токсичности). В результате ТГСК отмечают более высокие показатели ОВ и снижение риска развития рецидива по сравнению с полихимиотерапией.

Бусульфан-содержащий режим кондиционирования

Альтернативой ТОТ со временем стали алкиляторы, в первую очередь бусульфан. Бусульфан – бифункциональный алкилятор алкилсульфонатного типа, гидролизуется в водной среде и приводит к алкилированию ДНК, оказывает выраженное миелосупрессивное и слабое иммуносупресивное действие [14]. Бусульфан изначально применяли в пероральной форме, внутривенная форма стала дос­тупна в 2000 г. Впервые бусульфан был использован в 1953 г. у паллиативного пациента с хроническим миелоидным лейкозом [15]. Первый опыт применения бусульфана в сочетании с циклофосфамидом в сос­таве предтрансплантационной подготовки описан в 1983 г. [16]. За прошедшее время накоплены данные и проведен анализ токсичности данного препарата, описаны поздние эффекты, включая гонадотоксичность сочетания бусульфана с циклофосфамидом [8, 17–21]. В исследовании A. Panasiuk и соавт. [8] при суммарных дозах бусульфана 16 мг/кг и циклофосфамида 200 мг/кг только 56% девочек достигли спонтанного пубератата в отличие от 100% девочек, получивших в составе кондиционирования только циклофосфамид (200 мг/кг) [18]. C. Teinturier и соавт. проанализировали ряд исследований функции яичников после введения бусульфана в детском возрасте [19]. Из 29 девочек, получавших бусульфан и циклофосфамид, у 26 имелись признаки недостаточности яичников.

К ранним проявлениям токсичности бусульфана относят гепатотоксичность, легочную и кожную токсичность, геморрагический цистит, судороги, энтероколит и мукозит [22].

С внедрением миелоаблативного режима кондиционирования, содержащего бусульфан и циклофосфамид, у мальчиков уменьшилась частота выявления аномальных уровней гонадотропинов и повысились шансы на спонтанное половое созревание. У девочек частота репродуктивных нарушений выражена в большей степени и после применения бусульфан-содержащего режима кондиционирования может дос­тигать 70% [17, 19, 20].

В исследовании A. Vatanen и соавт. только у 29% из тех, кто получил ТОТ, и 25% из тех, кому вводили бусульфан в рамках кондиционирования, наблюдалась хорошая функция яичников и не применялась заместительная гормональная терапия [18].

Бусульфан может неблагоприятно влиять на рост за счет дисрегуляции взаимодействий между половыми гормонами и гормоном роста [17]. Кроме того, гипотиреоз и гиперпаратиреоз – частые осложнения на фоне применения режима кондиционирования на основе бусульфана и циклофосфамида [23].

Кондиционирование со сниженной токсичностью

Одной из схем кондиционирования со сниженной токсичностью является сочетание флударабина и мельфалана. В ходе сравнительного анализа поздних эффектов на фоне применения бусульфана и циклофосфамида, а также комбинации флударабина и мельфалана в последней группе отмечалась сохраненная функция яичников. При этом у мальчиков различий между двумя группами не выявлено. Спонтанное половое созревание наблюдалось у 56% девочек и 89% мальчиков после использования  бусульфана и циклофосфамида, тогда как у 90% девочек и всех мальчиков группы  комбинации «флударабин + мельфалан» половое созревание произошло спонтанно [8]. Однако из-за высокого риска дисфункции трансплантата и рецидива основного заболевания при недостаточно эффективной элиминации гемопоэтических и опухолевых клеток схема «флударабин + мельфалан» имеет ограничения к применению.

Треосульфан-содержащий режим кондиционирования

Другим подходом к снижению токсичности предтрансплантационной подготовки является использование треосульфана, который в течение многих лет использовался у пациентов с различными новообразованиями. Треосульфан – пролекарство, водорастворимый алкилятор с выраженным миелоаблативным и иммуносупрессивным эффектами. Треосульфан неферментативно в зависимости от pH среды превращается в моноэпоксид и диэпоксид, которые предположительно вызывают алкилирование ДНК [14]. Гидрофильные свойства треосульфана обеспечивают меньшее распределение в печени по сравнению с бусульфаном, что снижает тяжесть и частоту токсических поражений печени. Отсутствие печеночного метаболизма уменьшает риск взаимодействия с другими препаратами, например снижающими уровень глутатиона (циклофосфамид, парацетамол), индукторами печеночных ферментов (итраконазол) и субстратами (метилпреднизолон) [24]. Треосульфан обеспечивает быструю и устойчивую миелоаблацию, сопоставимую с таковой при использовании бусульфана, и при этом демонстрирует более сильное иммуносупрессивное и цитотоксическое действие против опухолевых клеток. Первая успешная аллогенная трансплантация ребенку с использованием треосульфана проведена в 2002 г. [25]. К настоящему моменту накоплены данные об отсутствии выраженных проявлений ранней токсичности препарата, хороших показателях ОВ и БСВ, фармакокинетике [26–30].

Выраженность проявлений ранней токсичности (мукозит, энтероколит, кожная токсичность, гепатотоксиность) при использовании треосульфана меньше, чем на фоне применения бусульфана [14].

В последние годы появляются данные об отдаленных эффектах треосульфана. Чаще сравнивают бусульфан- и треосульфан-содержащие режимы кондиционирования. Так, в 2018 г. опубликовано сравнительное исследование оценки функции гонад у мышей, в котором треосульфан был менее токсичен для яичек, чем бусульфан; гонадотоксичность обоих препаратов у самок мышей была тяжелой и необратимой [31].

В ряде ретроспективных исследований сравнивали токсичность бусульфан- и треосульфан-содержащих режимов кондиционирования [32–34]. В целом поздняя токсичность после применения бусульфана проявлялась чаще, чем при использовании треосульфана, – 34 и 20% соответственно (p = 0,01). Гонадотоксичность зафиксирована у 10% пациентов, получавших треосульфан, и у 38% пациентов, использовавших бусульфан [34]. Частота развития спонтанного менархе в группе треосульфана была выше, чем в группе бусульфана (p < 0,001). Более того, у девочек, получавших треосульфан, статистически значимо зарегистрированы более низкие уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и 17-бета-эстрадиола по сравнению с девочками, получавшими бусульфан [32].

У 39% мальчиков постпубертатного возраста выявлены отклонения функций репродуктивной системы [33]. У мальчиков в развитии спонтанного полового созревания между группами не обнаружено статистически значимых различий, но уровень ЛГ в группе пациентов, получивших треосульфан, был значимо ниже [32].

Сегодня особое внимание уделяется оценке уровней антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В как маркеров репродуктивного потенциала. АМГ, вырабатываемый гранулезными клетками растущих пре- и ранних антральных фолликулов яичников, косвенно отражает оставшийся пул примордиальных фолликулов в яичнике [35]. Ингибин В, вырабатываемый клетками Сертоли в семенных канальцах, положительно коррелирует со сперматогенезом и служит маркером повреждения гонад [36].

A. Leiper и соавт. изучали концентрацию АМГ и ингибина B у детей с лейкозами и первичными иммунодефицитными состояниями после ТГСК в зависимос­ти от режимов кондиционирования – треосульфан, флударабин + мельфалан, бусульфан + циклофосфамид. Средняя концентрация АМГ у девочек была значительно выше в группе треосульфана, а наименьший овариальный резерв выявлен в группе «бусульфан + циклофосфамид». У мальчиков концентрация ингибина B также была значительно выше в группе треосульфана, худшие результаты зафиксированы в группе «флударабин + мельфалан» [37].

В исследовании W. van Dorp и соавт. уровень ингибина В восстанавливался с течением временем. Но у пациентов с критически низким уровнем ингибина B после применения высоких доз алкиляторов/ТОТ даже через 15 лет функции гонад не восстанавливались [38].

В некоторых исследованиях после применения треосульфан-содержащих режимов кондиционирования вовсе не отмечалось нарушений функции гонад [39, 40]. A. Cattoni и соавт. сравнивали половое созревание мальчиков на протяжении 30 лет после проведения ТГСК. В ретроспективный анализ были включены 130 мальчиков с ОВ более двух лет. Различная степень дисфункции гонад зарегист­рирована у 85, 51, 32 и 0% пациентов после ТОТ, бусульфана, цикло­фосфамида и треосульфана соответственно [39].

В исследовании Ю.В. Скворцовой и соавт. по оценке влияния бусульфан- и треосульфан-содержащих режимов кондиционирования на поздние осложнения у пациентов со злокачественными заболеваниями после треосульфана отмечалось существенное снижение риска развития поздних эффектов со стороны эндокринной системы [40]. Кумулятивный риск гипергонадотропного гипогонадизма приблизился к нулю. В группе бусульфана аналогичный показатель составил 32,8% (p = 0,012). Между тем в группу треосульфан-содержащего режима кондиционирования входило лишь 19 пациентов, в частности три девочки, а медиана возраста на момент обследования составляла 11,4 (6–22) года. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования в более крупной когорте пациентов.

Меры по снижению токсичности миелоаблативных режимов кондиционирования: лекарственный мониторинг, дозирование/фракционирование

Развитие ТГСК – безостановочный процесс. Каждый подход и препарат всесторонне изучаются в целях подбора оптимального режима дозирования с учетом максимального воздействия на клетки-мишени и минимизации токсичности.

Тотальное облучение тела

На этапе становления метода ТОТ его выполнение вызывало определенные трудности в силу большой площади облучения и различной плотности органов. Распределение облучения равномерно по всем тканям с минимальной нагрузкой на нецелевые органы – задача крайне сложная. Тем не менее начиная с 1980-х гг. метод постоянно совершенствовался. Так, был разработан метод ТОТ на основе лучевой терапии с модуляцией интенсивности (Intensity Modulated Radiation Therapy – IMRT) [41]. Следующим шагом в оптимизации технологии облучения тела стало проведение ТОТ на аппарате TomoTherapy [42]. Данная методика обеспечивает максимальный контроль над распределением дозы облучения при одновременном снижении нагрузки на критические органы [43].

Первоначально ТОТ проводили однократно в течение дня. Но при таком подходе наблюдались выраженные проявления токсичности (интерстициальный пневмонит). Были начаты исследования в области радиобиологии ТОТ, изучались вопросы снижения мощности и фракционирования ТОТ. В 1980-х гг. было показано, что фракционирование – более весомый фактор уменьшения токсичности нормальных тканей, чем мощность дозы [44, 45]. Но при фракцио­нировании увеличивалась длительность лучевой терапии, поэтому ТОТ начали дозировать по 2 Гр два раза в день для сокращения времени аплазии и риска инфекционных заболеваний. В настоящее время наиболее распространенные схемы фракционирования ТОТ – 12 Гр по 2 Гр за фракцию или 13,5 Гр по 1,5 Гр за фракцию [46].

При анализе результатов лучевой терапии установлено, что облучение тела может вызвать временную азооспермию даже при низких дозах. Восстановление сперматогенеза может занять до 30 месяцев после однократной дозы 2–3 Гр и до пяти лет при дозе 4 Гр [47]. Поражение яичек может стать необратимым при облучении с дозой 6–8 Гр, даже несмотря на фракционирование по 2 Гр. Снижение дозы облучения яичек до 0,48 Гр почти устраняет риск длительной азооспермии [48]. Частота спонтанного менархе выше после фракционированного ТОТ по сравнению с проведением облучения одним сеансом [17]. LD50 человеческого ооцита составляет менее 2 Гр, а снижение дозы облучения на яичники до 1,66 Гр значительно уменьшает риск преждевременного истощения яичников [49].

В настоящий момент основные исследования в области лучевой терапии в рамках кондиционирования направлены на модификацию техники ТОТ для экранирования эндокринных желез, легких, сердца и снижения лучевой нагрузки, в том числе на область половых органов [50, 51].

Бусульфан

При исследовании фармакокинетики и фармакодинамики бусульфана отмечалась широкая вариативность его воздействия на пациентов при пероральном приеме в едином режиме дозирования. Выявлена связь между экспозицией препарата и клиническим исходом и токсичностью при внутривенном введении, что потребовало применения индивидуальных схем терапии бусульфаном на основе терапевтичес­кого лекарственного мониторинга [52].

Различная степень сперматогенеза у мальчиков после бусульфан- и циклофосфамид-содержащих режимов кондиционирования может зависеть от дозы препаратов и продолжительности наблюде­ния. При двухлетнем наблюдении за реципиентами ТГСК с дозой циклофосфамида 200 мг/кг только у 17% отмечался сперматогенез [53] в отличие от 80% пациентов при более чем пятилетнем наблюдении после ТГСК с применением бусульфан- и циклофосфамид-содержащих режимов кондиционирования с дозами 16 и 120 мг/кг соответственно [20].

Треосульфан

Как у детей, так и у взрослых треосульфан используется в стандартной дозе, основанной на подсчете площади поверхности тела: 36 г/м² у детей до года, 42 г/м² – от года. Результаты ретроспективного исследования M. Slatter и соавт. не отмечали корреляции между общей дозой треосульфана и клиническим исходом ТГСК в детской популяции [30].

С учетом зависимости ранней токсичности бусульфана от экспозиции были проведены исследования треосульфана. Согласно данным M. Stoep и соавт., на фоне применения треосульфана экспозиция препарата коррелирует с возникновением ранней токсичности, но не оказывает существенного влияния на приживление, химеризм, реакцию «трансплантат против хозяина», ОВ и БСВ [54]. С учетом относительно мягкого профиля токсичности треосульфана дополнительная ценность и клиническая значимость введения индивидуального дозирования минимальны.

В Нидерландах проведено первое исследование концентрации и времени воздействия (экспозиции) бусульфана и треосульфана на репродуктивные органы после ТГСК у детей с незлокачественными заболеваниями. В группе бусульфана из 56 пациентов дисфункция половых желез была обнаружена у 35 (63%), меньшая концентрация бусульфана (AUC < 70 мг • ч/л) не приводила к снижению риска развития нарушений репродуктивной системы. В группе треосульфана (n = 32) недостаточность половых желез возникла у 9 (28%) пациентов. При этом низкая экспозиция препарата (AUC < 1750 мг • ч/л в первый день) не приводила к снижению риска дисфункции гонад. Таким образом, полученные данные не подтверждают предположение о том, что кондиционирование на основе бусульфана пониженной интенсивности уменьшает риск токсичности для гонад. Маловероятно, что снижение воздействия треосульфана на основе мониторинга терапевтических препаратов еще больше ограничит риск дисфункции гонад [55].

Проблемы эндокринопатий после аллогенной ТГСК

Доля эндокринных осложнений у реципиентов ТГСК – одна из наиболее значимых среди поздних осложнений [2] и может достигать 70% [4]. При ТГСК в детском возрасте частота данных нарушений увеличивается по мере взросления пациентов [17].

Основным нарушением репродуктивной сферы является гипергонадотропный гипогонадизм [4, 21]. Нельзя не отметить и повреждение других эндокринных органов в рамках поздней токсичности кондиционирования. Одним из наиболее частых осложнений является дислипидемия (22% реципиентов ТГСК), при этом сообщается как об избыточном, так и о недостаточном весе [4, 5]. Низкий рост и сахарный диабет в большей степени распространены в препубертатной группе, тогда как остеопороз и дислипидемия – в пубертатной [4]. Нередко регист­рируется патология щитовидной железы. У 51% пациентов, подвергшихся облучению щитовидной железы, развились узловые образования, в частности у 30% из них – злокачественные [5]. Воздействие радиации увеличивает риск низкого роста и гипотиреоза [4, 17].

Гипергонадотропный гипогонадизм характеризуется повышенными уровнями ФСГ и ЛГ при сниженных показателях тестостерона или эстрадиола. Определены факторы риска развития данного осложнения при проведении полихимиотерапии в рамках ТГСК: бусульфан-содержащий или ТОТ-содержащий режимы кондиционирования, диагноз злокачественного заболевания, облучение центральной нервной системы в анамнезе, женский пол, пубертатный возраст на момент ТГСК [4, 5, 17, 21, 40, 56]. При ТОТ риск развития бесплодия у мальчиков выше, чем у девочек, – 87 и  37% соответственно [12]. Однако при использовании комбинации «бусульфан + циклофос­фамид» репродуктивные нарушения наиболее выражены у девочек [17, 19, 20].

Еще в 1988 г. S. Rivkees и соавт. проверили гипотезу о том, что повреждение гонад, вызванное химиотерапией, пропорционально степени активности гонад во время лечения. Как показали результаты исследования, повреждение гонад с большей вероятностью возникает у пациентов в половозрелом возрасте по сравнению с теми, кого лечили в препубертате, а также после химиотерапии с более высокими дозами алкиляротов [56].

При рождении в яичниках содержится определенное количество примордиальных фолликулов. Из них в течение жизни образуются первичные, вторичные или антральные фолликулы или происходит их гибель. Истощение резерва примордиальных фолликулов приводит в конечном итоге к менопаузе. Ооциты примордиальных фолликулов чувствительны к лучевой терапии и химиотерапии [14, 57].

Резерв ооцитов в яичниках у женщин, которые получают гонадотоксичную терапию в более молодом возрасте, больше [20]. Однако вероятность постоянной дисфункции яичников одинакова в пре- и пост­пубертатном возрасте. У девочек, получивших ТОТ после менархе, иногда восстанавливается функция яичников даже через десять лет после ТГСК. При этом, несмотря на высокую частоту спонтанного менархе у девочек в препубертате, существует риск наступления ранней менопаузы в очень молодом возрасте – 17–20 лет [12, 18]. Выявление таких пациенток – важная задача. Только при регулярном наблюдении можно определить период восстановления, который является «окном» возможности для зачатия, в частности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

В анализируемой литературе представлены случаи беременности и деторождения после ТГСК с миелоаблативными режимами (бусульфан, ТОТ), что, вероятно, связано с более длительным историческим применением данных режимов кондиционирования и достижения пациентами фертильного возраста. В одном из исследований преждевременные роды возникли в двух случаях из четырех, и для достижения одной из четырех беременностей использовались донорские ооциты. В другом исследовании две беременности завершились рождением здоровых детей в срок. В третьем исследовании десять из 92 девочек – реципиентов ТГСК были суммарно беременны 14 раз и родили 12 детей, из которых трое родились недоношенными [8, 11, 18].

У мальчиков недифференцированные сперматогонии яичек характеризуются свойствами стволовых клеток, из которых после полового созревания формируются дифференцированные половые клетки. Степень обратимости гонадотоксического эффекта зависит прежде всего от воздействия на сперматогонии и их способности повторно колонизировать яички [58]. Клетки Лейдига в отличие от клеток Сертоли более устойчивы к алкиляторам и ТОТ, поэтому клинический дефицит тестостерона у молодых пациентов возникает реже ожидаемого [12, 20]. Однако после достижения спонтанного полового созревания наблюдается тенденция к снижению уровня тестостерона, компенсаторному повышению уровня ЛГ [39].

Обсуждение

Кондиционирование перед ТГСК связано со значительной заболеваемостью и смертностью как от прямых токсических эффектов химиотерапии, так и от оппортунистических инфекций, обусловленных  глубокой иммуносупрессией после химиотерапии или на фоне терапии осложнений ТГСК. Исторические миелоаблативные режимы кондиционирования, включающие ТОТ, применение бусульфана и циклофосфамида, направлены на элиминацию опухолевых клеток и аблацию костного мозга, достижение полного приживления донорских клеток, но связаны со значительной трансплантационной смертностью и выраженными поздними эффектами, в том числе патологией репродуктивной сферы и развитием бесплодия. Именно этим объясняется поиск менее «интенсивных» подходов (замена алкиляторов иммуносупрессивными препаратами, снижение доз химиотерапии). Немиелоаблативные режимы менее токсичны, но могут ассоциироваться с отторжением или смешанным химеризмом, что потребует повторной трансплантации.

Одним из препаратов на стыке этих двух подходов стал треосульфан. Наряду с выраженными миелоаблативными и иммуносупрессивными эффектами он характеризуется сниженной ранней токсичностью. Возможно, он способен снижать частоту поздних осложнений.

Репродуктивная функция нуждается в систематическом мониторинге во всех возрастных группах пациентов после применения любого режима кондиционирования. Пациентам старшего возраста обязательно должны быть предложены методики сохранения фертильности до ТГСК. Своевременный контроль функции гонад после ТГСК поможет своевременно оценить нарушения функции половых органов и совместно с узкими специалистами разработать стратегию дальнейшего контроля и терапии.

Отдаленные эффекты треосульфана недостаточно изучены, период наблюдения за пациентами непродолжителен. Кроме того, отсутствуют данные о репродуктивных нарушениях при сочетании трео­сульфана с другими алкиляторами. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования в целях разработки подходов к сохранению фертильности до ТГСК и на ее этапе с учетом сопутствующих рисков и осложнений для репродуктивной системы. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Гранты, благодарности – неприменимо.