Инфекция COVID-19 и органы пищеварения

Таблица 1. Характеристики пациентов

Таблица 2. Показатели при поступлении и в период госпитализации

Таблица 3. Нежелательные явления, относящиеся к желудочно-кишечному тракту, при медикаментозном лечении COVID-19

В декабре 2019 г. в г. Ухань (Китай) была зарегистрирована вспышка заболеваемости новым коронавирусом, впоследствии названным SARS-CoV-2 [1]. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 (COronaVIrus Disease, 2019) пандемией [2]. На момент написания статьи число заболевших в мире превысило 4,5 млн, в России – 280 000 [3]. Вирусы семейства Coronaviridae обычно становятся причиной простудных заболеваний, однако инфекции SARS-CoV-2 наряду с SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающими тяжелый острый респираторный и ближневосточный респираторный синдром, характеризуются более тяжелыми проявлениями, в частности двусторонним воспалением легких и прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

С ежедневно возрастающим количеством публикаций, посвященных респираторной симптоматике и лечению легочных проявлений новой коронавирусной инфекции, стали накапливаться данные о наличии у больных жалоб гастроинтестинального характера. При этом в ряде публикаций описаны случаи манифестации заболевания только желудочно-кишечными симптомами [4–7]. В других работах сообщается о наличии жалоб на снижение аппетита, тошноту и диарею, опережающих на 1–5 дней появление одышки и лихорадки [8–10].

Гастроинтестинальные симптомы могут объясняться особенностями взаимодействия вириона с клетками организма человека. Показано, что рецептором с доказанным аффинитетом для проникновения в клетку SARS-CoV-2, аналогично SARS-CoV, среди прочих является ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ2) [11–14]. Результаты исследований свидетельствуют об экспрессии АПФ2 не только альвеолоцитами 2-го типа и респираторным эпителием, что объясняет типичную клиническую картину, но и другими клетками, в том числе миокардиоцитами, клетками проксимального канальца нефрона, уротелием мочевого пузыря, клетками слизистой оболочки полости рта и эпителием языка, кератиноцитами пищевода, холангиоцитами и гепатоцитами, бес- и каемчатыми энтероцитами тонкой кишки, а также эндо- и экзокринными клетками поджелудочной железы (ПЖ) [15–20].

Высокая экспрессия рецепторов АПФ2 в клетках пищеварительного тракта может приводить к возникновению характерных симптомов. По данным трех метаанализов, их общая частота составила менее 10, 15 и 17,6% [21–23]. Среди жалоб, в частности, сообщалось об изменении или потере вкусовой чувствительности, снижении аппетита, тошноте, рвоте, боли в животе и диарее. Распространенность изменения вкуса, по данным анализа пяти исследований, достигла 49,8% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 8,2–91,5; I² = 99,6%). Такая высокая частота, вероятно, связана с возможностью прямого влияния вируса на экспрессирующие АПФ2 клетки полости рта [20, 24]. Согласно одним данным, общая распространенность снижения аппетита составила 26,8% (95% ДИ 16,2–40,8) [23], согласно другим – 21% (9–44) (95% ДИ 1–79; I² = 98%) [22]. По данным метаанализов, тошнота и рвота отмечались у 7,8, 10,2 и 7% пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией СOVID-19 [21–23]. При этом в исследованиях, проведенных в Китае и за его пределами, частота этих явлений отличалась – 5,2 (95% ДИ 4,4–5,9) и 14,9% (95% ДИ 13,3–16,6) соответственно. Боль в животе наблюдалась у 3 (2–5) (95% ДИ 1–4; I² = 31%) [22] и 9,2% (95% ДИ 5,7–14,5) [23] больных COVID-19.

Главными ограничениями в обзорных статьях авторы называли высокую неоднородность данных в выборках и низкое качество опубликованных исследований [21, 22]. И если первое можно объяснить тем, что исследователи впервые столкнулись с пандемией новой инфекции и общепринятых рекомендаций и эталонов проведения исследований пока не разработано, то второе, вероятно, связано с предвзятостью и менее тщательной редакторской оценкой представляемых для публикации данных ввиду беспрецедентной популярности и актуальности темы [25].

Появились данные об обнаружении вируса в слюне больных. Z. Khurshid и соавт. в систематическом обзоре десяти исследований высказали предположение об использовании слюны как возможного субстрата для определения вируса или вирусной нагрузки. Метод неинвазивен, при первичном исследовании вирусная нагрузка в слюне коррелировала с результатами анализа назофарингеальных мазков (НФМ). Однако впоследствии результаты НФМ становились отрицательными, а в слюне вирус определялся до 20 дней от начала заболевания [26].

Обсуждается роль кислотопродукции желудка в качестве фактора защиты от вируса, поступившего per os. При исследовании вируса SARS-CoV в 2004 г. было показано, что он инактивируется в среде с pH 1–3 при температуре 37 °С, но при повышении рН независимо от температуры жизнедеятельность вируса сохраняется [27]. Средний возраст больных инфекцией COVID-19 с положительным результатом респираторных проб и отрицательным результатом анализа кала на наличие SARS-CoV-2 составил 36 лет, в то время как средний возраст пациентов с положительным анализом кала на SARS-CoV-2 – 49 лет [19]. Исследователи предположили, что причиной такого распределения может быть повышение рН в желудке с возрастом на фоне увеличения частоты атрофического гастрита и кишечной метаплазии, обусловленных наличием инфекции Helicobacter pylori [28]. Это дает основания предполагать, что, чем выше уровень рН, тем ниже степень инактивации вируса и соответственно выше остаточная вирусная нагрузка. Выдвинута гипотеза о том, что прием ингибиторов протонной помпы или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов может также повышать риск распространения SARS-CoV-2 в пищеварительной трубке.

Кроме свидетельств повышения печеночных маркеров в сыворотке крови больных COVID-19 обращают на себя внимание немногочисленные данные о вовлечении ПЖ. Рассматриваются два механизма воздействия вируса на ПЖ: за счет прямого цитопатического эффекта вируса через АПФ2, экспрессируемого панкреатическими клетками, и непрямого повреждающего эффекта системной воспалительной реакции и иммуноопосредованного клеточного ответа, приводящего к вторичному повышению уровня ферментов [29]. F. Liu и соавт. отмечали, что АПФ2 экспрессируется как в экзокринных, так и островковых клетках ПЖ [18]. В клинической части авторы приводят данные, что на момент госпитализации повышение уровней и амилазы, и липазы зарегистрировано у 1,85% пациентов с легким течением COVID-19. Среди пациентов с тяжелым течением только амилаза повышалась у 17,9%, только липаза – у 16,4%. Исследователи сообщали о фокальном увеличении ПЖ или расширении панкреатического протока, по данным компьютерной томографии, у 7,4% больных с тяжелой формой COVID-19. За период госпитализации повышенный уровень амилазы зафиксирован у 12 (100%), липазы – у 11 (91,7%) больных с тяжелой формой инфекции (за верхнюю границу нормы исследователи принимали 135 и 78 ЕД/л для амилазы и липазы соответственно). Среди 13 пациентов с зарегистрированным повышением ферментов ПЖ у двух в анамнезе отмечался прием нестероидных противовоспалительных препаратов, у четырех во время госпитализации проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС), что могло быть причиной лекарственно-индуцированного панкреатита [30]. Известно, что из 13 больных с тяжелой формой COVID-19 и повышением панкреатических ферментов восемь были выписаны домой, пять умерли.

В другое исследование вошло 52 пациента с подтвержденным SARS-CoV-2. У девяти (17%) отмечалось повышение ферментов ПЖ (уровни амилазы выше 90 ЕД/л, липазы выше 70 ЕД/л) [31]. На момент госпитализации у четырех из них было диагностировано тяжелое течение COVID-19, сопровождавшееся лимфоцитопенией (менее 1,1 × 10⁹/л), повышением печеночных (аланинаминотрансфераза > 50 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза > 40 ЕД/л), миокардиальных (лактатдегидрогеназа > 243 ЕД/л, креатинфосфокиназа > 171 ед/л) ферментов и маркеров воспаления (С-реактивный белок > 10 мг/л, скорость оседания эритроцитов > 15 мм/ч, интерлейкин 6 > 2,9 пг/мл). Семь из девяти пациентов получали лечение ГКС, одному проводилась искусственная вентиляция легких.

Между тем остается под вопросом, следует ли приведенные значения повышенных уровней амилазы и/или липазы рассматривать как свидетельство острого панкреатита, вызванного прямым воздействием SARS-CoV-2 [32]. Эту гипотезу можно было бы подтвердить при наличии по меньшей мере двух из трех признаков [33]: типичной абдоминальной боли, повышения амилазы и/или липазы > 3 норм и характерных данных компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии или эндоскопического ультразвукового исследования. Но в одном из исследований не были указаны уровни панкреатических ферментов у отдельных пациентов и по данным визуализации признаков острого панкреатита не наблюдалось, а во втором максимальные значения амилазы и липазы едва превышали 1,5 нормы. Кроме того, обнаруженное у предшественника COVID-19 SARS-CoV-1 патогенное воздействие на эпителиальную выстилку протоков слюнных желез обезьян на ранних сроках заболевания [34] также может быть причиной повышения уровня амилазы в сыворотке крови заболевших [35]. Принимая во внимание данные об экспрессирующих АПФ2 клетках в кишечнике и гастроинтестинальной симптоматике у больных, выделяющих РНК вируса с калом, было бы резонно предположить развитие гастроэнтерита вследствие повышенной проницаемости кишечной стенки, что может облегчать реабсорбцию макромолекул, в том числе амилазы и липазы, и, таким образом, по крайней мере частично, являться причиной повышения уровней ферментов ПЖ [21, 30, 31].

В то же время описаны случаи развития острого панкреатита на фоне SARS-CoV-2 [32, 33]. Пока опубликовано всего три случая, однако обращает на себя внимание тяжесть течения коронавирусной инфекции у заболевших. Характеристики пациентов представлены в табл. 1 и 2 [36, 37].

В метаанализах и исследованиях показано, что желудочно-кишечные жалобы как изолированно, так и в сочетании с повышенными уровнями панкреатических или печеночных ферментов чаще наблюдаются у пациентов с более тяжелыми формами COVID-19 [23, 31, 36, 37]. У больных с гастроинтестинальными симптомами инфекция протекает тяжелее: часто имеют место температура выше 38,5 °C, общая слабость, одышка и головная боль [5]. У таких больных более высокий риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОР 2,96; 95% ДИ 1,17–7,48; p = 0,020). Но при этом у больных с уже существующими гастроэнтерологическими заболеваниями тяжелое течение новой коронавирусной инфекции встречается реже, чем у пациентов с впервые возникшими желудочно-кишечными симптомами [22].

В настоящий момент специфической терапии для лечения COVID-19 не существует. ВОЗ анонсировала международное многоцентровое исследование эффективности и безопасности пяти препаратов Solidarity [38]. Это одобренные для лечения COVID-19 в рамках чрезвычайного распоряжения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) противомалярийные (хлорохин/гидроксихлорохин) и противовирусные (ремдесивир, лопинавир/ритонавир, фавипиравир) препараты [21]. При их применении возможны нежелательные явления, в том числе относящиеся к желудочно-кишечному тракту (табл. 3) [39–43].

Наличие рецепторов-мишеней для SARS-CoV-2 наряду с дыхательной системой в органах пищеварения позволяет предположить существование альтернативного пути попадания вируса в организм и может объяснять гастроинтестинальные жалобы у больных COVID-19. Полученные к настоящему моменту данные свидетельствуют о возможности фекально-орального пути передачи вируса. Результаты исследований распространенности гастроинтестинальных жалоб при новой коронавирусной инфекции неоднородны. Гастроинтестинальные симптомы могут возникать на фоне применения препаратов, рекомендуемых для лечения инфекции COVID-19.

С учетом увеличения количества заболевших крайне важно обращать внимание на желудочно-кишечные симптомы. Необходим постоянный анализ поступающих данных о менее типичных проявленияx новой коронавирусной инфекции, поскольку в будущем они могут лечь в основу совершенствования диагностики, лечения и профилактики распространения COVID-19.