Использование нитромази в функциональном сосудистом тесте для дифференциальной ультразвуковой диагностики опухолей мягких тканей

Таблица 1. Возможность применения сосудистого теста

Значения индекса резистентности в сосудах доброкачественных и злокачественных образований

Таблица 2. Показатели информативности эхографического комплекса при диагностике сарком

Введение

Традиционная ультразвуковая диагностика, основанная на визуализации статичных объектов, не позволяет однозначно определить характер новообразования – злокачественный или доброкачественный [1–6]. При этом давно известно, что сосуды опухолей отличаются от сосудов неизмененных тканей как морфологически, так и функционально. В злокачественных образованиях нарушена физиологическая регуляция сосудистого русла, в частности тонуса сосудов. Особенности роста и строения злокачественных и доброкачественных новообразований, близость последних по данным характеристикам к нормальным тканям позволяют предположить, что функциональные свойства сосудов злокачественных и доброкачественных опухолей различны.

Мы исходили из того, что тип патологического процесса (злокачественный или доброкачественный) может быть определен при анализе реакции сосудов опухолей на применение нитромази. Механизм ее действия заключается в том, что в тканях человека она превращается в нитрооксид, вызывающий вазодилатацию, аналогичную эффекту эндогенного релаксирующего фактора, выделяемого эндотелием сосудов [7]. Возможно, вазодилататорное действие нитрооксида направлено против вазоконстрикторного эффекта эндотелинов, основное назначение которых сводится к местному вазомоторному контролю [8].

К сожалению, в настоящее время серийное производство нитромази отсутствует. Ее можно заказать только в аптеке. Основная часть исследования была проведена еще в 1990-е гг., когда финская компания «Орион» промышленно выпускала данный препарат.

Целью исследования стала оценка реакций опухолевых сосудов на применение нитромази с поиском новых ультразвуковых диагностических методик определения характера опухолей мягких тканей, а также определение возможностей использования данного фармакологического препарата.

Функциональный сосудистый тест с нитромазью в качестве дополнительного этапа в допплерографическом изучении кровотока опухоли дополнил традиционный комплекс ультразвуковых диагностических методик.

Нитроглицерин хорошо всасывается через кожу. Реакция сосудов опухоли может выявляться и регистрироваться путем допплерографии в ходе ультразвукового исследования.

Материал и методы

С помощью традиционного эхографического комплекса (во всех наблюдениях использовались серошкальная визуализация, цветовое допплеровское картирование, энергетическая допплерография, а в 112 (21,8%) также эластография) на аппаратах Hitachi-950, Logiq-400 обследовано 514 больных – 243 (55,7%) пациента со злокачественной и 193 (44,3%) с доброкачественной опухолью, а также 78 (15,2%) пациентов с неопухолевыми (воспалительными) заболеваниями. Все наблюдения верифицированы гистологически (табл. 1). Среди гистологических типов опухолей в группе сарком преобладали фибросаркома и рабдомиосаркома – 111 (21,6%) случаев, в группе доброкачественных образований – липомы – 113 (22%). Злокачественные образования, такие как липосаркомы, отмечались в 73 (14,2%) случаях, злокачественные шванномы, синовиальные и недифференцированные саркомы – у 51 (9,9%) пациента, лейомиосаркомы – у восьми (1,5%). У 43 (8,4%) пациентов наблюдались фибромы, у 32 (6,2%) – гемангиомы, пяти (1%) – гигантоклеточные опухоли сухожильного влагалища.

Мягкие ткани конечностей были поражены у 331 (64,4%) больного, туловище – у 164 (31,9%), шея – у 18 (3,5%), голова – у одного (0,2%) пациента. Размеры патологических фокусов колебались от 10 до 90 мм (в среднем – 31 мм), а глубина залегания – от 1 до 46 мм (в среднем – 9,9 мм). Среди больных преобладали женщины (n = 302; 58,8%). Возраст больных составил 19–73 года.

После предварительного измерения допплерографических параметров кровотока в зоне эхографически выявленных патологических изменений, в структуре которых визуализировались сосуды с диаметром, позволявшим провести такие допплерографические измерения, а также в неизмененном участке тканей (удаленном от проекции патологического процесса на 40–50 мм) местно применяли 0,25 мл 2%-ной нитромази. Ее действие начиналось через 15 минут и заканчивалось через 40 минут. Мы считали целесообразным проводить повторные измерения (два-три раза) скорости кровотока в интервале времени от 15 до 30 минут после нанесения препарата на кожу или появления жжения в области нанесения (16 (18,3%) случаев). По возможности оценивали скорость кровотока в артериальных и венозных сосудах. С целью дозирования фармпрепарата мы использовали листок бумаги с нанесенной на него сантиметровой шкалой. Листок с распределенной на 1 см² мазью прикладывали на 15 минут к участку кожи в проекции расположения патологического образования. При необходимости (например, появлении головной боли), как рекомендовал В.В. Руксин [9], действие мази прекращали, удалив ее остаток с кожи. Прикладывание мази без втирания означало проведение теста без механической травматизации кожи. Гель для допплерографии наносили непосредственно на остатки мази.

Во всех случаях пробы с нитромазью оценивали пиковую систолическую (или максимальную) и конечную диастолическую (или минимальную) скорости кровотока, индекс резистентности, усредненную по времени максимальную скорость кровотока и пульсационный индекс. Методики измерения этих показателей представлены в различных руководствах и пособиях [10].

Поскольку определять параметры кровотока целесообразно в одних и тех же сосудах, важно одинаково располагать датчик над изучаемым участком тканей при базисных и последующих измерениях. Для этого мы использовали разработанное нами плоскостно-направляющее устройство [11].

В контрольную группу вошли 30 здоровых лиц. Мы изучили разницу в интенсивности кровотока в неизмененных сосудах областей мягких тканей, в которых у пациентов основной группы отмечались патологические изменения.

Результаты и обсуждение

В 253 случаях была проведена сравнительная оценка реагирования на мазь неизмененных сосудов для исключения индивидуальных особенностей реагирования сосудов. Как известно, уровень продукции оксида азота, с которым обычно связывается нормальная физиологическая функция эндотелия [12], зависит от возраста человека [13] и ряда других факторов. В частности, тканевое содержание оксида азота у здоровых женщин обусловлено менструально-овариальным циклом и увеличивается в секреторной фазе и во время менструации. У мужчин продукции данного вещества способствует табакокурение. От стажа курения зависит уровень оксида азота. Возможно повышение его содержания у больных атеросклерозом, гепатитом C и другими заболеваниями (в зависимости от их стадии) [14]. По нашему мнению, это может отражаться на уровне реагирования сосудистой стенки при умеренном повышении данного вещества за счет его поступления извне. С уровнем продукции оксида азота прямо коррелирует эффективность его депонирования в тканях [15].

Кроме того, применение предлагаемой методики в целях измерения показателей кровотока ограничивается диаметром сосудов внутри образования. Однако благодаря диагностической аппаратуре (в том числе Logiq-400 с датчиком 5 МГц) нам удалось измерить данные показатели в большинстве опухолей, которые планировалось протестировать (87 (84,8%) случаев из 103).

Реакция сосудов неизмененных тканей у пациентов со злокачественной опухолью была менее выраженной (разница – 0,5–3%, в среднем – 2,3%; p > 0,005), чем у здоровых лиц, что можно учитывать на первом этапе скрининговой диагностики опухолей при эхографии. Вероятно, предлагаемая нами методика неприменима у больных с системными заболеваниями сосудов, к которым можно отнести коллагенозы и аналогичные патологические состояния.

Результаты как базовых, так и измеренных после функционального воздействия параметров кровотока не имели четкой зависимости от конкретной гистологической принадлежности патологического процесса и в целом широко варьировались: максимальная скорость кровотока – от 5 до 153,1 (медиана – 83), индекс резистентности – от 0,52 до 0,91 (медиана – 0,68).

После проведения сосудистого теста в области тканевых изменений зафиксированы динамические сдвиги показателей кровотока, которые преимущественно отмечались или были наиболее выражены в сосудах доброкачественных образований и зонах неопухолевой патологии. При этом граница между значениями процентного сдвига показателей кровотока в группе сарком и группе незлокачественных процессов колебалась в пределах 3%.

Наиболее характерная разница показателей кровотока отмечалась при измерении наименее зависимого от допплеровского угла индекса резистентности. Его динамические изменения в группе злокачественных образований варьировались от 0 до 3,5%, в группе доброкачественных опухолей – от 3,3 до 35,2%, группе неопухолевых изменений – от 0 до 21%. Изменения в сосудах отражены на рисунке. Из злокачественных образований лишь две высокодифференцированные липосаркомы продемонстрировали результаты сосудистого теста, аналогичные таковым в большинстве исследованных доброкачественных новообразований – 39 (95,1%) и неопухолевых процессов – 6 (66,7%). Скорее всего это обусловлено проведением измерений в части объема опухоли с высокой дифференцировкой. В остальных ситуациях зафиксированы ожидавшиеся нами сдвиги показателей кровотока, наиболее выраженные в сосудах доброкачественных опухолей. При этом данные других ультразвуковых методик не всегда позволяли однозначно судить о характере патологии или расценивались ошибочно (43 (17,7%) случая злокачественной, 31 (16,1%) – доброкачественной опухоли, четыре (5,1%) случая неопухолевого процесса).

Значения показателей диагностической информативности при диагностике сарком эхографическим методом без учета и с учетом данных сосудистого теста представлены в табл. 2. Как видим, с учетом данных этого теста специфичность и диагностическая точность возрастают при стабильности чувствительности всего комплекса (p < 0,05).

Специфичность и точность только для случаев с использованием сосудистого теста составили при учете воспалительных процессов 90 и 92%, без учета – 95,1 и 97,4% соответственно. При сравнении этих показателей с показателями всего эхографического комплекса достоверной (p < 0,05) оказалась разница в точности данных сосудистого теста без показателей динамики сосудов воспалительных процессов.

По нашему мнению, однократное применение влияющего на сосуды препарата менее опасно в отношении увеличения вероятности метастазирования опухоли, чем выполнение пункционной биопсии, непосредственно распространяющей клетки опухоли вдоль линии вкола иглы. Предлагаемый фармакологический тест неинвазивный, несложный в применении. Риск увеличения метастазирования по расширяющимся вокруг злокачественного образования сосудам минимален. Подтверждение тому – отмечаемая нами малая выраженность сосудистых реакций неизмененных тканей в ответ на нитромазь у пациентов со злокачественной опухолью. Снижение ответной реакции на препарат, основное звено в механизме действия которого связано с нитрооксидом, объясняется изначальной толерантностью сосудов опухоли к нитрооксиду.

Противопоказаниями к применению препаратов нитроглицерина, к которым относится нитромазь, как отмечали исследователи времен его промышленного производства, – повышенная чувствительность к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия), резко выраженная гипотония и коллапс, кровоизлияние в мозг, травма головы, повышенное внутричерепное давление, тяжелая анемия, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глаукомы, гипертрофическая кардиомиопатия. Нитромазь не применяют одновременно с другими гипотензивными средствами, диуретиками, алкоголем, при остром инфаркте миокарда и высокой температуре окружающей среды [7].

Среди побочных эффектов теста следует отметить головную боль (пять (5,7%) случаев), головокружение (один случай), ощущение распирания головы (один случай), шум в голове (один случай), покраснение лица (один случай), сердцебиение (два случая), тахикардию (два случая), гипотонию (один случай), особенно у больных с исходной брадикардией. Перечисленные эффекты соотносились с эффектами, описанными ранее при использовании нитромази в других целях [7]. Эти явления обычно не требуют специальной коррекции и не опасны для жизни. Применение нитроглицерина и содержащих его таблетированных и сублингвальных препаратов по кардиологическим показаниям не запрещается у больных со злокачественным опухолевым процессом. При этом воздействие нитроглицерина на кровоток в области новообразования может быть не менее значимым, чем при проведении сосудистого теста.

Заключение

Если при диагностических манипуляциях определить характер опухоли мягких тканей не удается, можно применить нитромазь в качестве индикатора способности сосудов новообразований реагировать на вазодилататорные агенты. Фиксация сосудистой реакции возможна с помощью допплерографии.

Предложенная нами диагностическая методика, объединившая эхографию с фармакологическим воздействием и названная функциональным сосудистым тестом, имеет ограничения. Так, отчетливая оценка кровотока возможна лишь при изначальной хорошей выраженности кровотока в патологическом образовании, что часто отмечается в злокачественных опухолях мягких тканей [16]. С учетом малого диаметра сосудов в новообразованиях целесообразно прежде всего обращать внимание на динамические сдвиги наименее зависимых от допплеровского угла показателей кровотока, к которым относится индекс резистентности.

Сосудистый тест следует применять после исключения неопухолевого процесса и с учетом возможной разницы в дифференцировке отдельных составных частей новообразований. При этом необходимо определять сдвиги кровотока в каждой из этих частей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено без спонсорской поддержки.