Введение
Несмотря на значительный прогресс в изучении качественного и количественного состава микрофлоры, остается много спорных вопросов, связанных не только с диагностикой, но и с лечением дисбактериоза (дисбиоза) кишечника. Термин «дисбактериоз» впервые был введен немецким врачом A. Nissle в 1916 г. и обозначал нарушения микрофлоры кишечника, связанные с изменением количества кишечной палочки. Более полное определение дисбактериоза дал российский микробиолог Л.Г. Перетц. Изучение роли микробиоты в жизнедеятельности человека привело ученого-биолога И.И. Мечникова к выводу о тесной взаимосвязи не только физического, но и духовного здоровья человека с изменением состава микрофлоры кишечника. В работах отечественного физиолога А.М. Уголева отражена современная теория пищеварения и затронуты вопросы, касающиеся физиологических функций микрофлоры человека.
По мнению А.М. Уголева [1], под термином «дисбактериоз» следует понимать изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры кишечника, возникающее под влиянием различных факторов: характера питания, изменения перистальтики кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, изменения физико-химических условий жизнедеятельности бактерий и других причин (физический, психический стресс, тяжелые заболевания, оперативные вмешательства, экстремальные условия, которым подвергается человек при длительном пребывании в нехарактерных для него зонах обитания, – спелеологические, высокогорные, подводные, арктические и антарктические зоны; различные загрязнения окружающей среды; иммунодефицитные состояния; нарушения пищеварения с попаданием значительного количества питательных веществ в среду микробного обитания; голодание и т.д.). Актуальность именно этого определения длительное время оставалась незыблемой.
В современном научном понимании дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств [2]. Выраженный сдвиг видового и количественного соотношения микробов прежде всего приводит к подавлению нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и размножению условно-патогенной. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что такое патологическое состояние, как дисбактериоз, не является заболеванием, а представляет собой лишь отклонение одного из параметров гомеостаза [3]. Дисбактериоз всегда вторичен, но, являясь по сути микробиологическим феноменом, часто сам выступает в качестве начального этапа формирования многих заболеваний или же усугубляет течение основного патологического процесса [4]. Тем не менее усилия врачей должны быть в первую очередь направлены на устранение причины, вызвавшей нарушение микрофлоры, а коррекция дисбиотических нарушений должна проводиться при наличии клинических проявлений данного синдрома.
В зарубежной литературе отсутствует понятие «дисбактериоз», а используется термин bacterial overgrowth syndrome – синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [3, 5, 6, 7]. Как правило, данный термин используется для описания дисбиотических процессов в тонкой кишке. Многие авторы считают необходимым разделять понятие «дисбиоз» на «дисбиоз тонкой кишки – СИБР» и «дисбиоз толстой кишки» [8, 9]. В норме избыточному росту бактерий в тонкой кишке противостоит нормальная и повышенная секреция соляной кислоты в желудке, ферменты желудочного сока, желчные кислоты, секреторный IgA, пропульсивная моторика тонкой кишки и наличие илеоцекального клапана, препятствующего проникновению бактерий из толстой кишки в подвздошную. Нарушение процессов пищеварения и всасывания, возникающее при подавляющем большинстве заболеваний органов пищеварения, сопровождается повышением бактериальной обсемененности тонкой кишки. Бактериальное обсеменение тонкой кишки приводит к преждевременной деконъюгации желчных кислот, снижению всасывания витаминов В12, A, D, E и К, повреждению эпителия тонкой кишки, что усугубляет течение основного заболевания и требует обязательной коррекции [9].
Значение нормальной кишечной микрофлоры
В настоящее время известно, что микробиота кишечника представлена более чем 600 видами микробов, основными из которых являются бифидобактерии и семейство бактероидов. Концентрация бактерий резко возрастает в дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке составляет 1011–1012 бактерий на 1 г кишечного содержимого, при этом до 60% каловых масс содержат бактерии [10, 11]. Аэробные бактерии, представленные кишечными палочками, лактобациллами, энтерококками и др., составляют сопутствующую микрофлору. К остаточной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протеи и грибы. Установлено, что значительную часть бактерий составляют не выделенные в культуре, а новые микроорганизмы [12]. Важной деталью является тот факт, что взаимодействие между нормальной микрофлорой и организмом человека происходит в основном на поверхности слизистой оболочки кишечника, видовой состав бактерий которой существенно отличается от состава внутрипросветной микрофлоры [12].
На протяжении жизни человека комбинация преобладающих видов бактерий может меняться в зависимости от питания, образа жизни и возраста [13, 14]. Однако некоторые исследователи полагают, что на видовой состав микробиоты большее влияние оказывают генетические факторы, чем питание или факторы окружающей среды [15]. При проведении опытов на животных (класс млекопитающие) было установлено, что на состав микрофлоры стерильного от рождения потомства влияет характер родов, тип вскармливания, гигиенические мероприятия и применение лекарственных средств [16, 17]. Одними из первых заселяют кишечник бифидо- и энтеробактерии, которые путем влияния на экспрессию генов хозяина создают подходящую для себя среду обитания и препятствуют росту других бактерий, что и определяет дальнейший состав микробиоты [18, 19].
Нормальная кишечная микрофлора оказывает на организм человека ряд благоприятных воздействий. Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является обеспечение колонизационной резистентности, которая представляет собой совокупность механизмов, определяющих стабильный состав микрофлоры и предотвращение заселения организма хозяина посторонними микроорганизмами. Подобная функция обеспечивается за счет комплекса факторов антагонистической активности, адгезивных свойств различных представителей нормальной флоры и конкуренции с экзогенными микроорганизмами за рецепторы связывания и факторы питания [20]. Воздействие на эпителиальные клетки кишечника заключается в укреплении эпителиального барьера за счет индукции ингибитора комплемента, сокращения плотных контактов в апикальной мембране, блокирования белка плотных контактов и увеличения трансэпителиальной резистентности [21, 22, 23]. Резидентная микрофлора оказывает влияние на развитие иммунного ответа слизистой оболочки, стимулируя синтез иммуноглобулинов и цитокинов [24, 25, 26]. Выработка короткоцепочечных жирных кислот влияет на дифференцировку и пролиферацию эпителия, моторику кишечника [27]. Помимо этого, нормальная микрофлора активно участвует в пищеварении и всасывании, а также синтезе витаминов и биологически активных веществ [28, 29, 30].
Факторы, влияющие на микрофлору кишечника
Существует много факторов, приводящих к нарушению микробного состава кишечника. Условно их можно подразделить на экзогенные и эндогенные. Из числа экзогенных факторов значение имеют: неадекватное питание с дефицитом пищевых волокон и избытком рафинированных продуктов; злоупотребление алкоголем; воздействие бытовых и промышленных загрязнителей; физический и эмоциональный стресс. Значительные нарушения микробиоты с увеличением количества антибиотикоустойчивых патогенных микроорганизмов возникают при длительном и бесконтрольном приеме антибиотиков широкого спектра действия. Помимо приема антибактериальных препаратов к дисбиотическим изменениям могут приводить употребление наркотических и местноанестезирующих веществ, прием слабительных, отхаркивающих, психотропных и многих других лекарственных препаратов [31].
К эндогенным факторам можно отнести острые и хронические заболевания ЖКТ, иммунодефицитные состояния различного происхождения, тяжелые хронические инфекции, заболевания обмена веществ, оперативные вмешательства и возраст (младенческий и старческий). Известно, что почти у всех больных с патологией ЖКТ имеются те или иные проявления дисбактериоза. Нарушения микрофлоры характеризуются снижением числа бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки, увеличением количества энтерококков, стафилококков, протеев, клостридий, энтеробактерий, грибов рода Candida.
Клинические проявления кишечного дисбиоза
Клинические симптомы кишечного дисбактериоза неспецифичны. Как правило, отсутствует прямая зависимость между клиническими проявлениями и степенью дисбиотических изменений. Так, например, клинические проявления СИБР могут полностью отсутствовать или быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи. У ряда больных дисбиотические изменения микрофлоры могут приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому нарушенного всасывания и В12-дефицитной анемии. Наличие большого количества эшерихий, клебсиелл, протеев, энтерококков, бактероидов и других представителей условно-патогенной микрофлоры способствует развитию воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки, повышению ее проницаемости по отношению к пищевым и микробным антигенам. Эндогенные инфекции и эндотоксикозы вследствие массивной бактериальной транслокации чаще всего развиваются у больных с тяжелыми травмами, ожоговой болезнью, новорожденных и престарелых людей [8].
Условно-патогенные микроорганизмы, в том числе неспорообразующие анаэробные бактерии, не обладают органным тропизмом, поэтому клиническая картина при дисбиозе весьма разнообразна и не имеет нозологической специфичности. Определенный интерес представляет достаточно специфичная клиническая картина псевдомембранозного колита, причиной которого является длительное употребление антибиотиков. Угнетение нормальной кишечной микрофлоры приводит к размножению облигатного анаэроба Clostridium difficile, который выделяет токсины А и В, обладающие патогенным влиянием на эпителий кишечника. Клиническими симптомами заболевания являются обильная водянистая диарея, нередко с примесью крови, повышение температуры тела и лейкоцитоз. Кроме этого, клинические проявления дисбактериоза зависят от компенсаторных возможностей организма и могут быть не связаны с выявленными нарушениями в микрофлоре кишечника.
Современные методы диагностики нарушения микрофлоры кишечника
Для диагностики дисбактериоза применяются прямые и косвенные методы оценки состава микрофлоры кишечника. Прямой метод заключается в изучении содержимого тонкой кишки, полученного с помощью стерильного зонда. Содержимое толстой кишки чаще всего определяется при бактериологическом исследовании кала. Кроме этого, для диагностики применяются гистохимические, морфологические, молекулярно-генетические, комбинированные, нагрузочные пробы и др. [32]. Бактериологический метод получил наиболее широкое распространение в клинической практике, однако остается трудоемким, длительным по срокам выполнения и непригодным для скрининговых исследований. Микробиологический метод, как правило, изучает от 14 до 25 показателей. Наиболее информативным методом является микробиологическое исследование с использованием анаэробного культивирования в биоптатах, полученных из разных отделов кишечника (используется, как правило, только в научных исследованиях) [33].
Газово-жидкостная хроматография (ГЖХ) представляет собой метод диагностики кишечной флоры по метаболитам (индикан, паракрезол, фенол, 14СО2, аммиак и др.). Спектр определяемых короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) позволяет сделать заключение о таксономическом положении всех микробов, присутствующих в исследуемом материале. Преимуществом изучения КЖК является то, что они характеризуют преимущественно анаэробный спектр микроорганизмов, культивирование которых представляет большие технические сложности. ГЖХ может применяться в качестве экспресс-метода, однако его специфичность составляет 50–90%, а чувствительность – 25–100%. Метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией [34] основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки компонентов иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию и количеству можно определить до 170 видов бактерий и грибов [35].
Методы коррекции нарушения кишечной микрофлоры
Лечебные мероприятия при дисбиозе должны проводиться с учетом характера и тяжести основного заболевания. Обязательным условием является соблюдение диетических рекомендаций. Все препараты, используемые для коррекции микрофлоры кишечника, принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики. К пробиотикам относятся препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма-хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [8]. Это препараты, созданные на основе бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia, Enterococcus, Aerococcus или непатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет. Пробиотики, поступающие в кишечник, не только нормализуют состав и функцию микрофлоры, но и влияют на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма человека, нормализуя их. Пробиотики подразделяюся на монокомпонентные, многокомпонентные комбинированные (комплексные). Особое место занимают препараты, созданные на основе Saccharomyces boulordii. Данные препараты преодолевают «кислый барьер», не разрушаются антибиотиками, обладают прямым и антагонистическим действием против многих условно-патогенных микроорганизмов и повышают местный иммунитет.
Пребиотики применяются для стимуляции роста нормальной флоры кишечника, состоят из продуктов метаболизма нормальных микроорганизмов и компонентов, способствующих их росту, и представляют собой разновидность углеводов, не расщепляющихся в верхних отделах ЖКТ. Пребиотики не подвергаются гидролизу пищеварительными ферментами человека и адсорбируются в верхних отделах пищеварительного тракта. Хорошо известными препаратами из этой группы являются препараты лактулозы и лекарственные средства, представляющие собой концентрат продуктов метаболизма сахаролитических и протеолитических представителей микрофлоры, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры и поддерживающих физиологические способности слизистой оболочки кишечника.
К синбиотикам относятся препараты, содержащие живые микроорганизмы и пребиотики. Как правило, это биологически активные добавки, входящие в состав функционального питания и обогащенные одним или несколькими штаммами представителей родов Lactobacillus и/или Bifidobacterium. В нашей стране используются: биовестин-лакто (содержит бифидогенные факторы и биомассу B. bifidum, B. adolescentis, L. plantarum), мальтидофилюс (мальтодекстрин и биомасса B. bifidum, L. acidоphilus, L. bulgaricus), бифидо-бак (фруктоолигосахариды из топинамбура и комплекс из бифидобактерий и лактобацилл) и ламинолакт (комплекс E. faecium L-3, изолят соевого белка, морской капусты, растительных экстрактов). С целью удаления из просвета кишечника условно-патогенной микрофлоры и ее токсинов используются также различные энтеросорбенты.
Энтеросорбция претерпевает определенную эволюцию. Тенденции развития этого направления определяются технологическими возможностями создания энтеросорбентов, конкурирующих направлений методов детоксикации и метаболической коррекции. В качестве энтеросорбентов, применяемых в медицине, до сих пор в основном используются пористые углеродные адсорбенты, в частности активированные угли разного происхождения. В то же время существует большой класс природных полимеров на основе лигнина, хитина, целлюлозы, глин (алюмосиликаты, цеолиты) и др., имеющих высокие адсорбционные и каталитические свойства. Препараты, сочетающие эффективный сорбент, и пребиотики, объединяющие преимущества природных полимеров, по данным ряда клинических исследований, хорошо зарекомендовали себя у больных с синдромом раздраженного кишечника, при дисбиозах низкой и средней степени выраженности, особенно с преобладанием запоров в клинической картине, а также после курса антибактериальной или антихеликобактерной терапии.