Клиническое значение выявления никтурии для обоснования патогенетической терапии у детей с синдромом ГАМП

Рис. 1. Распределение пациентов с ночной полиурией по возрастным группам

Рис. 2. Возрастной состав первой группы (20 пациентов)

Рис. 3. Возрастной состав второй группы (30 пациентов)

Рис. 4. Динамика минимального объема мочевого пузыря на фоне комбинированной и базовой терапии у детей с синдромом ГАМП

Рис. 5. Сравнительный анализ минимального объема мочевого пузыря и доли ночного энуреза на фоне комбинированной и базовой терапии у детей с синдромом ГАМП

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – часто встречающееся заболевание у детей старше 5 лет. В странах Северной Европы, например, ГАМП диагностируется у 17% детей 5–12 лет [1]. В настоящее время этиология и патогенез ГАМП до конца не изучены, тем не менее установлено, что ГАМП может быть следствием как нейрогенных, так и ненейрогенных поражений [2].

В связи с многофакторным патогенетическим механизмом (морфофункциональная незрелость, угнетение вегетативной нервной системы, дефицит регионарного кровоснабжения) синдром ГАМП у детей представляет собой полиэтиологическое заболевание. Симптомами ГАМП являются ургентное мочеиспускание, императивное недержание мочи и никтурия [3].

Никтурия – контролируемое (приводящее к пробуждению) или неконтролируемое (во время сна) мочеиспускание два и более раз за ночь. Ключевыми факторами этого патологического симптома, существенно снижающего качество жизни пациента, являются ночная полиурия и недостаточность резервуарной функции мочевого пузыря. Полиурия в сочетании с малым объемом мочевого пузыря создают устойчивую «конфликтную ситуацию». Суть конфликта – в нарушении баланса между интенсивностью продукции мочи и способностью мочевого пузыря к ее накоплению в ночные часы. В этих случаях диурез ночью превышает функциональную емкость мочевого пузыря, что принципиально меняет привычный ход процесса выведения мочи на уровне нижнего отдела мочевого тракта, провоцирует частые мочеиспускания в ночное время [4].

Учитывая незрелость вегетативной регуляции функции нижних мочевых путей у детей вследствие неравномерности развития органов и структур в процессе роста, неоднократное ночное опорожнение носит неконтролируемый характер. До последнего времени это явление однозначно квалифицировалось одним термином – «энурез».

Однако нарушения на уровне «рецептор/детрузор» следует рассматривать с точки зрения патогенеза ГАМП. Способность детрузора адекватно отвечать на нервный импульс возможно лишь при условии нормального энергетического обеспечения (биоэнергетики) гладкомышечных структур [5].

Обследование пациентов с синдромом ГАМП (16 578 человек), проведенное в центре «Патология мочеиспускания детей и подростков» в 2007–2011 гг., выявило наличие никтурии и полиурии в виде двух и более эпизодов энуреза за ночь у 40% (6458 человек). Результаты клинических наблюдений детей с синдромом ГАМП послужили основанием для проведения предметного исследования частоты встречаемости ночной полиурии у таких пациентов.

Целью исследования являлось выявление ночной полиурии у детей с ГАМП и оценка эффективности применения сублингвального десмопрессина (Минирин таблетки подъязычные) в комплексном лечении.

Материалы и методы

Обследовано 150 детей 5–17 лет с синдромом ГАМП. В протокол исследования включены данные дневника мочеиспускания, календаря эпизодов недержания мочи, результаты общего анализа мочи и пробы по Зимницкому, урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи, ультразвукового исследования (УЗИ) почек и мочевого пузыря. Для стандартизации данных и последующего статистического анализа клиническая оценка нарушений мочеиспускания проведена по таблице квалиметрии Е.Л. Вишневского [6]. В таблице систематизированы основные симптомы ГАМП, а степень их выраженности измерена в баллах.

При обследовании 150 пациентов выяснилось, что 88 (58%) детей имели только императивный синдром, а 60 (40%) детей 5–17 лет – императивный синдром и ночную полиурию. У двух пациентов был выявлен ювенильный сахарный диабет, и они были исключены из исследования и направлены к эндокринологу.

У 50 пациентов с императивным синдромом и никтурией проведено углубленное обследование. Дизайн исследования соответствовал уровню доказательности 2(В), то есть было проведено рандомизированное, контролируемое исследование, при котором статистический анализ осуществляется на основании данных небольшого количества больных (не более 50) [7].

На этапе первичного скрининга были купированы микробно-воспалительные процессы нижних мочевых путей. Исходно расстройства мочеиспускания были выраженными, что подтверждалось оценкой в 27–30 баллов методом квалиметрии, количеством энурезов в сутки – более 1 эпизода за ночь, объемом ночного диуреза – 50% и более суточного, состоянием императивного синдрома – значительным уменьшением возрастной емкости мочевого пузыря, частотой спонтанных мочеиспусканий – более 12 в сутки, эпизодами дневного неудержания мочи – более 2 раз в сутки. Наблюдение проводилось в течение 3 месяцев.

Статистическую обработку результатов этого углубленного исследования проводили с использованием методов описательной статистики и расчетом доверительных интервалов. Номинальный уровень значимости – α = 0,05.

Проверку статистических гипотез проводили с использованием методов непараметрической статистики:

• гипотезу однородности математических ожиданий для независимых выборок (групп) проверяли критерием Крамера – Уэлча [8], гипотезу однородности при множественном сравнении средних – непараметрическими аналогами двухфакторного дисперсионного анализа (дизайн с повторными измерениями) критерием Фридмана (Friedman’s test, 1937) и критерием Квейд (Quade’s test, 1979) [9];
• апостериорные (post hoc) сравнения в дисперсионном комплексе проверяли согласно рекомендациям Сольяни (Soliani, 1995) [10].

С помощью данных статистических инструментов была достоверно доказана исходная однородность клинических признаков расстройств мочеиспускания у пациентов обеих групп. Распределение пациентов по возрасту представлено на рис. 1.

Результаты исследования

Участники исследования были рандомизированы в две группы терапии. Пациенты первой группы, в которую вошли 20 детей (возрастной состав указан на рис. 2), получали базовую терапию, стабилизирующую детрузор, в соответствии с мировым стандартом – оксибутинин и Минирин таблетки подъязычные на ночь. Оксибутинин (Дриптан 5 мг) назначался детям до 7 лет по 1/2 таблетки 2 раза в день; 8–11 лет – по 1/2 таблетки 3 раза в день; 12–14 лет – по 1 таблетке 2 раза в день и старше 15 лет – по 1 таблетке 3 раза в день [11–12].

Прием Минирина таблеток подъязычных у всех детей был начат с дозы 60 мкг (1 таблетка). Но у 12 детей в возрасте 8–11 лет начальную дозу 60 мкг пришлось увеличить до 120 мкг через 1 месяц приема, поскольку при сравнении суммарного балла выраженности расстройств мочеиспускания через месяц терапии статистической разницы с исходным уровнем получено не было (28–26 баллов). Увеличение дозы Минирина таблеток подъязычных до 180 мкг было проведено 5 больным в возрасте 12–16 лет после 1 месяца приема в связи с сохранением клинической симптоматики в прежнем объеме (26–27 баллов).

Вторую группу составили 30 пациентов (возрастной состав указан на рис. 3), получавших только базовую терапию оксибутинином в той же дозировке, что и в первой группе, в зависимости от возраста. Побочные явления, связанные с приемом оксибутинина, в виде сухости слизистых оболочек были отмечены только у одного пациента.

В первой группе в течение следующего периода наблюдения – 2-го и 3-го месяцев лечения – клиническая картина статистически значимо изменилась в сторону улучшения за счет сокращения объема ночной полиурии до 38 ± 8% в сутки и увеличения эффективного объема мочевого пузыря на 31%. Клиническая квалиметрия улучшилась до 21–22 баллов, что являлось статистически достоверным по сравнению с исходными показателями.

Во второй группе клиническая оценка нарушений мочеиспускания по Е.Л. Вишневскому была на таком же, как и в первой группе, исходном уровне – 25–28 баллов (императивные позывы, недержание мочи на высоте позыва, энурез 2–3 раза за ночь, снижение эффективного объема мочевого пузыря). При контроле эффективности лечения через 1 месяц оценка изменилась за счет увеличения объема мочевого пузыря до 25–26 баллов, но в целом результат был статистически сомнительным, поскольку не удалось достичь сокращения частоты энуреза за одну ночь (то есть из категории «20 баллов» перейти в категорию «15 баллов»). К 3-му месяцу у больных этой группы (базовая терапия оксибутинином) максимальный объем мочевого пузыря увеличился на 28%. Оценка квалиметрическим методом в этот период изменилась по разделам императивных позывов, императивного недержания мочи и эффективного объема, составив в целом 23–25 баллов, однако это различие не достигло уровня статистической значимости по сравнению с исходным значением. Более того, полученный результат был хуже по сравнению с результатами первой группы на аналогичном этапе контроля (рис. 4). За счет сохраняющейся в первой группе никтурии количество эпизодов ночного недержания мочи достоверно не изменилось. При этом у 17 детей (57%) сократилось количество эпизодов ночного недержания с 2 до 1 за ночь, что позволило перевести их в другой разряд (с 20 до 15 баллов).

Таким образом, установлено, что при наличии ургентного синдрома и ночной полиурии наилучшие результаты получены при комплексном назначении оксибутинина и Минирина таблеток подъязычных. Базовая терапия в виде оксибутинина увеличивает емкость мочевого пузыря почти на треть, но поскольку существенная доля спонтанного опорожнения мочевого пузыря приходится на ночные мочеиспускания, сохраняющаяся полиурия провоцирует неконтролируемое рефлекторное опорожнение пузыря в ночное время, что не улучшает функцию удержания мочи и, как следствие, не приводит к повышению самооценки пациента.

Результаты наблюдений пациентов первой группы позволили сделать вывод о том, что сокращение эпизодов недержания мочи ночью через 4–6 недель приема Минирина таблеток подъязычных до 1 раза за ночь (исходно 2–3–5 раз) существенно повысило самооценку детей и улучшило качество жизни всей семьи.

В ходе исследования нами была изучена динамика минимального объема мочевого пузыря и доли ночного энуреза через месяц и три месяца терапии в обеих группах. Однородность групп по изучаемым показателям устанавливали на основании критерия Крамера – Уэлча. Через месяц терапии результаты были статистически неразличимы (p = 0,049), но через три месяца различия достигли уровня статистической значимости для таких параметров, как объем (p = 0,00088) и ночной энурез (p = 0,000017) в первой группе в отличие от второй (рис. 5).

Таким образом, эффективность лечения детей с синдромом ГАМП с никтурией была выше при использовании в составе комплексной терапии Минирина таблеток подъязычных. На фоне комплексного лечения с применением Минирина таблеток подъязычных отмечалось увеличение продолжительности периодов жизни без эпизодов ночного и дневного недержания мочи, а также эффективного объема мочевого пузыря, чего не наблюдалось у детей, получавших только базовую терапию оксибутинином.

Заключение

При обследовании 150 пациентов с жалобами на энурез и императивные расстройства мочеиспускания полиурия была выявлена у 40% больных 5–17 лет. Такая высокая частота встречаемости никтурии у пациентов с ГАМП требует ее обязательного определения в диагностическом комплексе и введения Минирина таблеток подъязычных как базового лекарственного средства в стандарт лечения наряду с терапией, стабилизирующей детрузор. Применение препарата Минирин таблетки подъязычные требует увеличения начальной дозы на 100 и 200% в 1/4 случаев у пациентов старше 12 лет. Введение в комплекс терапии Минирина таблеток подъязычных существенно повышает эффективность лечения пациентов с ГАМП, приводя к увеличению минимального объема мочевого пузыря и снижению частоты энуреза.