Когнитивные, эмоциональные и нейродинамические нарушения у пациентов с артериальной гипертензией среднего возраста: возможности терапии цитиколином

Таблица 1. Характеристика пациентов обследованных групп

Таблица 2. Когнитивные функции и эмоциональный статус у пациентов с артериальной гипертензией в процессе наблюдения

Рис. 1. Динамика показателей MoCA-теста

Рис. 2. Динамика показателей теста рисования часов

Рис. 3. Динамика показателей теста «10 слов по Лурии»

Рис. 4. Динамика показателей теста «Шифровка»

Рис. 5. Динамика результатов шкалы HADS, тревога

Таблица 3. Результаты выполнения методики «Сжимание пальцев» у пациентов с артериальной гипертензией (количество сжиманий за 20 секунд)

Таблица 4. Результаты выполнения пробы на реципрокную координацию рук у пациентов с артериальной гипертензией (количество пар движений за 20 секунд)

Введение

Сосудистые когнитивные нарушения (КН) ассоциируются со снижением когнитивных функций на фоне сосудистого заболевания [1, 2]. Диапазон когнитивных нарушений может быть различным – от легких КН до сосудистой деменции [3]. Сосудистые КН характеризуются нарушением исполнительных функций, обработки информации, памяти, что обычно обусловлено нарушением работы лобно-подкорковых сетей вследствие поражения белого вещества головного мозга. Тем не менее сосудистые поражения в других подкорковых структурах, таких как таламус или базальные ганглии, могут также способствовать развитию когнитивного дефицита [3].

Распространенность сосудистых умеренных КН колеблется от 24 до 75% при перенесенном инсульте и от 4 до 19% в когортах с низкой (или незарегистрированной) распространенностью инсульта [3, 4]. Сердечно-сосудистые факторы, особенно такие как артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет, играют основную роль в развитии КН. Артериальная гипертензия чаще встречается у пациентов пожилого возраста. Распространенность в среднем возрасте составляет около 44% [5]. Однако КН могут развиваться достаточно рано, в том числе у больных с впервые выявленной артериальной гипертензией [6]. Чаще основными жалобами пациентов с артериальной гипертензией являются слабость, головокружение, нарушение памяти и внимания.

Основные цели лечения сосудистых КН включают в себя изменение образа жизни и контроль сосудистых факторов риска [4]. Наиболее распространенным механизмом, лежащим в основе развития сосудистых когнитивных нарушений, считается хроническое возрастное нарушение регуляции церебрального кровотока. Гипоксия, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление служат дополнительными механизмами развития когнитивных нарушений при артериальной гипертензии.

В таких случаях клиническая стратегия заключается в применении средств, характеризующихся нейропротективными свойствами, а также стимулирующих процессы нейропластичности. Одним из препаратов, широко применяемых в последние годы в клинической практике, является цитиколин. Цитидиндифосфат холина, или цитиколин, – препарат, состоящий из комбинации двух природных молекул (цитидин и холин) [7, 8]. Эти эндогенные соединения участвуют в биосинтезе фосфатидилхолина, важного фосфолипида клеточных мембран [9]. Цитиколин применяют перорально или внутривенно в дозах от 500 до 2000 мг в день [7]. Чаще используется доза 1000 мг/сут. Препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Абсорбция после перорального применения практически полная, а биодоступность такая же, как и после внутривенного введения. Цитиколин имеет хороший профиль безопасности с минимальной токсичностью и быстрым метаболизмом [10].

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что аноксия (состояние, при котором ткани организма получают недостаточное количество кислорода) снижает синтез структурных фосфолипидов. Исследования на животных моделях показали снижение включения меченых предшественников в фосфолипиды нейрональных субклеточных фракций. Кроме того, мембранные глицерофосфолипиды разрушаются под действием различных фосфолипаз, продуцирующих свободные жирные кислоты и производные арахидоновой кислоты [10, 11]. В условиях более продолжительной ишемии агрессия на мембраны становится более интенсивной, происходят накопление Na⁺ и Са²⁺ внутри клетки, запуск ишемического каскада и последующая гибель клетки [10, 11]. Поскольку синтез структурных фосфолипидов зависит от времени, влияние на метаболизм фосфолипидов нейронов тем выше, чем больше время пребывания в условиях гипоксии [10, 11].

В открытом многоцентровом итальянском исследовании IDEALE сравнивали эффективность и безопасность перорального приема цитиколина (1 г/сут) у 265 пациентов с сосудистыми умеренными КН и 84 пациентов, не получавших лечения цитиколином (контрольная группа). Нежелательных явлений не зафиксировано. В этом исследовании показано, что цитиколин высокоэффективен и хорошо переносится пациентами с сосудистыми заболеваниями [12].

В ряде исследований продемонстрирована эффективность монотерапии пероральным цитиколином при легких КН [12, 13]. Однако средний возраст пациентов в исследованиях составлял в основном от 65 до 80 лет [12, 13]. Кроме того, недостаточно освещен вопрос о влиянии цитиколина на двигательные функции у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе артериальной гипертензией. Предполагается, что в основе двигательных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией лежит поражение церебрального микроциркуляторного русла, сопровождающееся гипоперфузией участков головного мозга, ответственных за когнитивные и двигательные функции.

Цель исследования – изучить влияние препарата Энцетрон-СОЛОфарм (цитиколин) на когнитивные функции, эмоциональный статус, нейродинамические характеристики психической деятельности у пациентов с артериальной гипертензией среднего возраста.

Материал и методы

В исследование были включены 40 пациентов. Критерии включения: возраст старше 45 лет, артериальная гипертензия, целевые уровни артериального давления на фоне антигипертензивной терапии, жалобы на неустойчивость при ходьбе, головокружение, слабость. Критерии исключения из исследования: значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости), нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сердечная и дыхательная недостаточность, использование антидепрессантов, выраженные эмоциональные и поведенческие расстройства, употребление психоактивных веществ.

Участники исследования были рандомизированы на две равные группы – основную (n = 20; средний возраст – 48,33 ± 5,03 года) и контрольную (n = 20; средний возраст – 47,52 ± 4,41 года).

Пациенты основной группы получали базисную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция) и цитиколин (Энцетрон-СОЛОфарм в виде раствора для приема внутрь 1000 мг/сут (100 мг/мл 10 мл)). Препарат принимался во время еды или между приемами пищи. Пациенты контрольной группы получали только базисную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция). Период наблюдения составил 30 дней.

Клиническое обследование с определением антропометрических показателей, уровня глюкозы плазмы и липидного спектра выполнялось всем участникам исследования.

Пациенты обеих групп проходили обследование исходно, через десять и 30 дней. Когнитивные функции оценивались с помощью нейропсихологических шкал: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), теста рисования часов, теста «10 слов по Лурии», «Шифровка». Тест Н.И. Озерецкого на реципрокную координацию рук использовался для анализа динамического праксиса и межполушарного взаимодействия в двигательной сфере. Оценивалось количество пар движений за 20 секунд (одновременное раскрытие одной ладони и закрытие другой) за 20 секунд [14, 15]. Выполнялась проба на сжимание пальцев с подсчетом количества сжатий левой и правой рукой за 20 секунд [14, 15].

Уровень тревоги и депрессии определяли по госпитальной шкале тревоги и депрессии (The hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Нежелательные явления, происходившие с пациентами от начала и до окончания лечения, оценивали на каждом визите.

Результаты обследования обрабатывали с помощью компьютерной программы STATISTICA 10. Для сравнения выборок, удовлетворяющих критериям нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента для независимых или зависимых выборок и дисперсионный анализ (ANOVA). Полученные в исследовании показатели представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD). При систематизации и статистической обработке данных различия считались достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты

Пациенты основной и контрольной групп достоверно не различались по половозрастным характеристикам, уровню артериального давления, длительности течения артериальной гипертензии, липидному и углеводному профилю (табл. 1). В обеих группах были сопоставимы такие факторы, как курение и уровень образования.

Согласно результатам, при добавлении к базовой терапии препарата Энцетрон через десять дней терапии неустойчивость при ходьбе уменьшилась у 10 (50%), головокружение – у 14 (70%), слабость – у 17 (85%) пациентов. В то же время в контрольной группе неустойчивость при ходьбе уменьшилась у 4 (20%), головокружение – у 3 (15%), слабость – у 6 (30%) больных.

В основной группе по сравнению с контрольной отмечалось улучшение когнитивных функций (табл. 2). Зарегистрировано повышение показателя по МоСА (26,89 ± 1,79 и 28,67 ± 2,04 балла; р < 0,05; 26,60 ± 0,93 и 27,04 ± 1,13 балла соответственно; р > 0,05), тесту «Шифровка» (41,07 ± 8,27 и 48,05 ± 9,07 секунды; р < 0,05; 40,86 ± 9,04 и 43,37 ± 9,14 секунды соответственно; р > 0,05), краткосрочной памяти (5,91 ± 1,61 и 8,75 ± 1,71 балла; р < 0,05; 6,01 ± 1,49 и 7,09 ± 1,67 балла соответственно; р > 0,05).

В группе Энцетрона уже через десять дней улучшение, по результатам теста MoCA, составило 6,7%. Достигнутые изменения были достаточно стойкими, через 30 дней составили 6%. В контрольной группе через десять дней улучшение составило 1,6%, через 30 дней – 2,4% (рис. 1). Таким образом, добавление препарата Энцетрон к базовой антигипертензивной терапии продемонстрировало более быстрый и длительно сохраняющийся эффект по сравнению со стандартной базовой терапией.

При проведении теста рисования часов в группе Энцетрона через десять дней улучшение составило 16,9%, через 30 дней – 12,8% относительно исходных значений, в контрольной группе – 1,6 и 2,4% соответственно (рис. 2).

В основной группе уже через десять дней отмечалось улучшение результатов теста «10 слов по Лурии» на 48,1%. Эффект от терапии был устойчивый и через 30 дней сохранялся на уровне 46,9%. В конт­рольной группе улучшения были менее выражены – 18% через десять дней и 18,5% через 30 дней (рис. 3).

Исходя из показателей теста «Шифровка», в группе Энцетрона улучшение концентрации внимания было более выражено и наступало в более ранние сроки, чем в контрольной: через десять дней – 17 и 6,1% соответственно, через 30 дней – 15,8 и 4,8% по сравнению с исходным уровнем соответственно (рис. 4).

На фоне терапии Энцетроном также отмечалось более выраженное снижение тревоги по шкале HADS – на 28,5% через десять дней и на 42,2% – через 30 дней. В контрольной группе эти показатели составили 10,7 и 11,8% соответственно (рис. 5).

По результатам выполнения методики «Сжимание пальцев» выявлена положительная динамика в основной группе через десять дней (справа улучшение на 17,7%, слева на 11,9%) и 30 дней (на 18,9 и  9,1% соответственно) (табл. 3). В контрольной группе значимой положительной динамики не зафиксировано (через десять дней улучшение справа составило 1,3%, слева 0,3%, через 30 дней – 4,7 и 2% соответственно).

На основании результатов выполнения пробы на реципрокную координацию рук установлена достоверная положительная динамика в основной группе по сравнению с контрольной (38,58 ± 12,04 и 44,02 ± 11,70 пары; р < 0,05 (+14%); 39,81 ± 11,53 и 38,97 ± 12,27 пары соответственно; р > 0,05 (-2%)) (табл. 4). Результаты лечения препаратом Энцетрон также имели устойчивый эффект через 30 дней от начала терапии.

В ходе исследования была отмечена высокая безопасность препарата Энцетрон: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии.

Обсуждение

В нашем исследовании на фоне терапии цитиколином (Энцетрон-СОЛОфарм) отмечалось улучшение когнитивных функций (памяти, внимания), тревоги. Полученные нами данные подтверждают результаты ранее проведенных исследований. Так, в программе наблюдений, направленной на изучение влияния цитиколина на состояние высших психических функций у больных с умеренными когнитивными нарушениями, через две недели лечения продемонстрировано улучшение концентрации внимания, памяти, вербальных функций. Отмечалось улучшение зрительно-моторной координации и умственной работы [16].

Кокрейновский систематический обзор, выполненный за период с 1978 по 2005 г. и состоящий из 13 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с использованием цитиколина при КН, вызванных хроническими церебральными расстройствами, показал, что в целом препарат обеспечивает краткосрочный и среднесрочный положительный эффект на память [17]. В проведенном нами исследовании также наблюдался положительный отсроченный эффект действия препарата.

Известно, что цитиколин способствует биосинтезу структурных фосфолипидов в мембранах нейронов, усиливает метаболизм головного мозга и повышает уровни норадреналина и дофамина в центральной нервной системе [10, 11]. Он также повышает уровень серотонина при одновременном снижении уровня глутамата. В совокупности эти эффекты способствуют нейропротекции при гипоксии. Цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФазы и мембранной Na⁺/K⁺ АТФазы, сдерживает активацию фосфолипазы А2 и ускоряет реабсорбцию отека головного мозга [10, 11].

Кроме того, показано, что цитиколин модулирует уровни нейротрансмиттеров, поскольку действует как дофаминергический агонист, оказывая значительное влияние как на уровни дофамина, так и на их метаболиты. В ряде исследований сообщалось о повышении синтеза дофамина после введения цитиколина, что может быть вызвано активацией тирозингидроксилазы. Более высокий синтез дофамина приводит к ингибированию обратного захвата дофамина. Цитиколин действует на другие моноамины, серотонин и норадреналин, мускариновые и никотиновые рецепторы, глутамат, опиоиды и гамма-аминомасляную кислоту, оказывая важное модулирующее влияние на несколько внутриклеточных сигнальных процессов [10, 11].

Y. Tanaka и соавт. обнаружили связь между когнитивными способностями и увеличением мозгового кровотока у пациентов с сосудистой деменцией, получавших цитиколин [18]. G.I. Corona и соавт. предположили, что положительный эффект цитиколина у пациентов с деменцией может быть связан с его способностью улучшать активность норадренергических, дофаминергических и серотонинергических систем [19]. Вероятно, сходный механизм действия может иметь место и у пациентов с артериальной гипертензией и КН.

Полученные нами результаты указывают на положительное влияние препарата Энцетрон-СОЛОфарм на нейродинамические характеристики движения у пациентов с артериальной гипертензией. В проведенных ранее исследованиях выявлено положительное влияние цитиколина на двигательные функции у пациентов, перенесших инсульт, а также больных с легкими КН [16, 20].

Таким образом, можно констатировать, что:

• добавление к базовой антигипертензивной терапии препарата Энцетрон у пациентов среднего возраста улучшает когнитивные функции, особенно память и внимание;
• в процессе лечения Энцетроном нормализуется эмоциональное состояние больных с сосудистыми КН на фоне АГ, уменьшается уровень депрессии;
• имеет место устойчивый эффект терапии в отношении когнитивных функций, эмоционального статуса, нейродинамических характеристик;
• высокая безопасность препарата Энцетрон обусловлена в том числе отсутствием консервантов и ароматизаторов в его составе;
• результаты данного исследования позволяют рекомендовать применение препарата Энцетрон в составе комплексной терапии пациентов с сосудистыми КН на фоне артериальной гипертензии.