Лечение метастатической меланомы кожи с мутацией в гене BRAF V600Е

Рис. 1. Общая выживаемость в исследовании BRIM7

Рис. 2. ОВ в группах комбинаций «кобиметиниб + вемурафениб» и «вемурафениб + плацебо»

Рис. 3. Метастазы в легких

Рис. 4. Метастаз в мягких тканях

Рис. 5. Очаги в легких не определяются

Ответ опухоли на терапию

Рис. 6. Метастатический очаг в мягких тканях не определяется

Введение

Меланома кожи (МК) является одной из наиболее агрессивных злокачественных опухолей. На долю меланомы в структуре всех злокачественных новообразований приходится всего 4% [1, 2]. Однако в группе злокачественных опухолей кожи 90% смертей обусловлены меланомой [3]. Во всем мире наблюдается рост заболеваемости меланомой.

В настоящее время результаты фундаментальных исследований изменили понимание молекулярно-генетических механизмов развития заболевания.

Самая изученная онкогенная мутация при МК – BRAF, кодирующая серин-треонин протеинкиназу, которая в свою очередь действует в MAPK-пути RAS – RAF – MEK – EPK. BRAF – это человеческий ген, ответственный за производство белка B-Raf, участвующий в передаче сигналов о прямом росте клеток [4]. Ген BRAF расположен на длинном плече 7-й хромосомы и состоит из 18 экзонов. Передача сигналов MAPK включает активацию RAS ГТФазы, которая позволяет RAS связывать и активизировать RAF сложной последовательностью событий. Сигнальный каскад завершается фосфорилированием MEK и активированием ERK1 и ERK2 MAPKs, которые затем перемещаются к ядру и регулируют транскрипционные факторы. Частота мутаций в гене BRAF при МК, по данным разных авторов, колеблется от 30–40 до 70%. Наиболее распространенной (69–94% случаев) разновидностью BRAF-мутаций является V600E – замена валина глутамином в 600-м кодоне. Эта мутация считается наиболее распространенной. Мутация V600К встречается в 5–10% случаев. Мутации V600D и V600R выявляются крайне редко [5].

Мутация BRAF у пациентов с МК ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. У таких пациентов заболевание характеризуется более агрессивным течением, чем у BRAF-негативных пациентов. Следует также отметить более молодой возраст пациентов, более высокий риск метастазирования в центральной нервной системе при наличии BRAF-мутации [6, 7].

Важным механизмом развития МК является сигнал МЕК. Путь RAS – RAF – MEK – EPK активируется широким спектром ростовых факторов и цитокинов, действующих через рецепторы тирозинкиназ. МЕК 1 и 2 относятся к типичным протеинам подсемейства МЕК [8]. Несмотря на то что мутации МЕК 1/2 обнаруживают редко, постоянно активный МЕК выявляется более чем в 30% клеток первичной опухоли [9].

В рандомизированных клинических исследованиях селективные ингибиторы BRAF вемурафениб и дабрафениб продемонстрировали клиническую эффективность у пациентов с метастатической МК с наличием BRAF-мутации по сравнению с химиотерапией [10].

Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAPK, которое достигается при одновременном использовании ингибиторов BRAF и MEK, характеризуется более высокой эффективностью по сравнению с ингибитором BRAF в монорежиме.

В исследовании BRIM7 применение комбинации кобиметиниба и вемурафениба предупреждало развитие резистентности опухоли к монотерапии BRAF-ингибиторами и обеспечивало длительный контроль заболевания [11, 12]. На фоне комбинированной терапии кобиметинибом и вемурафенибом отмечались улучшение общей выживаемости (ОВ) и выраженная противоопухолевая активность у BRAF-положительных пациентов без предшествующего применения ингибиторов BRAF (рис. 1).

Использование комбинации «кобиметиниб и вемурафениб» позволяет достигать длительного контроля заболевания и значительного увеличения ОВ (рис. 2). Медиана ОВ в группе комбинации кобиметиниба и вемурафениба составила 22,5 месяца, в группе вемурафениба в монорежиме – 17,4 месяца [13].

Длительное наблюдение за пациентами в исследовании 1b фазы BRIM7 показало, что у BRAF-положительных пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших монотерапию BRAF-ингибиторами, при старте терапии с комбинации вемурафениба и кобиметиниба показатель ОВ стабилизировался на уровне 39,2% на четвертом и пятом годах наблюдения [5]. При этом частота общего ответа (ЧОО) достигла 88%. Медиана ОВ составила 28,5 месяца по сравнению с 8,3 месяца в подгруппе пациентов, ранее получавших монотерапию BRAF-ингибиторами, выживаемость без прогрессирования (ВБП) – 13,7 и 2,8 месяца соответственно, что говорит о преимуществе комбинации на старте терапии.

В регистрационном исследовании III фазы coBrim медиана ОВ в группе комбинированной терапии составила 22,5 (20,3–28,8) месяца, четырехлетняя выживаемость – 34,2%, пятилетняя ОВ – 30,8% среди всех пациентов (n = 247), включенных в исследование [6]. Показатели ОВ были выше у пациентов с нормальным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (n = 131): медиана ОВ достигла 38,5 месяца по сравнению с 14,8 месяца у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ (n = 112). Пятилетняя ОВ составила 43 и 16% соответственно. При этом ЧОО достигла 70% при полном ответе у 21% пациентов.

Показатель пяти- и четырехлетней ВБП составил 17 и 14% среди всех пациентов, включенных в исследование. Показатели ВБП были выше у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ (n = 131): медиана ВБП составила 15,0 месяца по сравнению с 8,6 месяца у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ (n = 112), пятилетняя ВБП – 18 и 7% соответственно.

Таким образом, комбинированная терапия «Зелбораф (вемурафениб) + Котеллик (кобиметиниб)» позволяет добиться быстрого ответа на терапию у пациентов с высокой скоростью прогрессирования заболевания, обеспечивает контроль заболевания почти у 90% пациентов (по данным исследования coBRIM), улучшает ВБП и ОВ у пациентов с метастатической МК.

Клинический случай

В 2006 г. в возрасте 48 лет пациентка получила комплексное лечение по поводу рака молочной железы. 2 февраля 2006 г. выполнена радикальная мастэктомия по Маддену слева. Гистология: низкодифференцированная аденокарцинома. В четырех лимфатических узлах выявлены метастазы аденокарциномы. Установлен диагноз рака левой молочной железы T3N1M0, стадия IIIA. Проведен курс адъювантной химиотерапии в режиме CAF, впоследствии лучевая терапия – суммарная очаговая доза (СОД) 50 Гр на послеоперационный рубец, СОД 36–44 Гр на пути лимфооттока. Для достижения овариальной супрессии использован лучевой метод – СОД 12 Гр на яичники. В течение двух лет пациентка получала адъювантную гормонотерапию ингибиторами ароматазы. В настоящее время данных о рецидиве и прогрессировании заболевания нет, отмечается стойкая ремиссия.

25 июня 2014 г. в возрасте 56 лет пациентке проведено иссечение пигментной опухоли кожи передней брюшной стенки: морфологически – внутридермальный невус, диагноз меланомы не установлен. Пациентка находилась под наблюдением по месту жительства, но в начале 2016 г. обнаружила увеличенный паховый лимфоузел справа.

19 февраля 2016 г. выполнено иссечение пахового лимфоузла слева, морфологически – метастаз беспигментной меланомы. Микропрепараты после иссечения невуса кожи передней брюшной стенки пересмотрены, диагноз верифицирован: пигментная меланома на фоне внутридермального невуса, толщина опухоли по Бреслоу более 3,0 мм, 4-й уровень инвазии по Кларку. Установлен диагноз: меланома кожи передней брюшной стенки рT3bN1bM0, стадия II.

Данные позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) от 10 марта 2016 г.: генерализации заболевания не выявлено. Пациентке проведен курс лучевой терапии на паховые лимфоузлы справа СОД 50 Гр с учетом ранее нерадикальной операции. С апреля 2016 г. по июнь 2017 г. проводилась терапия интерфероном (ИФН) альфа-2b 5 млн МЕ три раза в неделю, подкожно.

С 2017 г. отмечалось прогрессирование заболевания – рост метастатической опухоли в мягких тканях брюшной стенки.

18 августа 2017 г. выполнено иссечение метастатической опухоли в подкожной жировой клетчатке передней брюшной стенки. Морфологически – метастаз пигментной меланомы в подкожной жировой клетчатке.

С сентября 2017 г. по январь 2018 г. проводилась терапия дакарбазином и ИФН альфа-2b. На фоне проводимой терапии зарегистрировано прогрессирование заболевания – метастаз в мягких тканях по задней поверхности левого плеча.

7 марта 2018 г. экстирпация опухоли мягких тканей левого плеча. Морфологически – метастаз меланомы.

С марта по сентябрь 2018 г. проводилась терапия ИФН альфа-2b 6 млн МЕ три раза в неделю, подкожно. На фоне лечения зафиксировано очередное прогрессирование – метастаз в области послеоперационного рубца, в мягких тканях по задней поверхности левого плеча.

6 сентября 2018 г. выполнено широкое иссечение метастатической опухоли мягких тканей левого плеча. Проведена КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Генерализация заболевания: множественные метастазы в легких, медиастинальных лимфоузлах, левом надпочечнике, по брюшине в левой подвздошной области, подкожно-жировой клетчатке грудной клетки и левой ягодичной области, в надключичных лимфоузлах справа (рис. 3 и 4). Проведено молекулярно-генетическое исследование, выявлено наличие мутации гена BRAF V600E (с.1299Т>А) (NM_004333).

На момент начала комбинированной терапии вемурафенибом и кобиметинибом в сентябре 2018 г. возраст пациентки составлял 61 год. Диагноз: первично множественный метахронный рак левой молочной железы T3N1M0, стадия IIIA, гр. III. Ремиссия. Меланома кожи передней брюшной стенки T3bN1M1, стадия II, кл. гр. IV, метастазы в паховом лимфоузле справа, мягких тканях левого плеча, легких, медиастинальных лимфоузлах, левом надпочечнике, по брюшине в левой подвздошной области, подкожно-жировой клетчатке грудной клетки и левой ягодичной области, надключичных лимфоузлах справа.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Хронический панкреатит, ремиссия. Хронический гастрит, ремиссия. Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит, стадия ремиссии. Лимфостаз левой верхней конечности 2-й степени с 2006 г.

Статус по ECOG – 1 балл, жалобы на слабость 1–2-й степени, уровень ЛДГ 155 ЕД/л, снижение трудоспособности. Сумма таргетных очагов 93 мм.

В сентябре 2018 г. пациентка начала комбинированную терапию вемурафенибом 1920 мг/сут (960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в сутки) и кобиметинибом 60 мг/сут (три таблетки по 20 мг).

На контрольных обследованиях (декабрь 2019 г.) сумма таргетных очагов последовательно уменьшилась до 55 и 41 мм. Зарегистрирован частичный ответ, который сохраняется до настоящего времени (таблица).

Общий статус пациентки с некоторой положительной динамикой, сохраняются жалобы на слабость 1-й степени, ECOG – 1 балл, трудоспособность восстановлена полностью. Уровень ЛДГ на фоне проводимой терапии остается в пределах нормы.

Данные контрольной КТ в июле 2020 г.: сумма измеримых очагов 23 мм. Уменьшение от исходного – 75%. Новых очагов нет. Сохраняется частичный ответ (рис. 5 и 6).

Из нежелательных явлений в течение первых двух курсов терапии отмечались кожная токсичность 2-й степени, артралгия 2-й степени, головная боль 1-й степени, эпизоды диареи 1-й степени. Данные нежелательные явления не потребовали редукции доз и отмены препаратов, разрешились после двух месяцев терапии.

Заключение

Назначение комбинированной таргетной терапии вемурафенибом и кобиметинибом привело к стабилизации, сохраняющейся на протяжении более 22 месяцев. В настоящее время частичный ответ сохраняется, наблюдается уменьшение таргетных очагов на 75%.

Комбинированная терапия продемонстрировала удовлетворительный профиль переносимости у пациентки с коморбидной патологией и двумя злокачественными новообразованиями самостоятельных (первичных) множественных локализаций.

Нежелательные явления, связанные с терапией, были краткосрочными и не повлияли на качество жизни пациентки. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.