Ликсисенатид – прандиальный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1

Таблица 1. Характеристика АР ГПП-1

Рис. 1. Компоненты клинического исследования ликсисенатида

Рис. 2. Улучшение показателей постпрандиальной гликемии по сравнению с исходным уровнем на фоне терапии ликсисенатидом в отсутствие базовой фармакотерапии

Рис. 3. Изменение постпрандиальной гликемии на фоне ликсисенатида и плацебо

Рис. 4. Снижение уровня HbA1c в исследовании GetGoal-Duo 1 за 12 недель терапии инсулином гларгин в комбинации с метформином и тиазолидиндионами или без них (А) и 24 недели аналогичной терапии с добавлением ликсисенатида или плацебо (Б)

Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином

Рис. 5. Частота возникновения тошноты при приеме ликсисенатида и плацебо

В России, как и в других странах, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД). По данным государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. зарегистрировано уже 4,1 млн человек. При этом с СД типа 1 – 340 тыс., СД типа 2 – 3,7 млн. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных Эндокринологическим научным центром с 2002 по 2010 г., показали, что численность больных СД в России в три-четыре раза выше официально зарегистрированной – 9–10 млн, что составляет около 7% населения [1].

Согласно статистике около 20% взрослого населения Земли имеют нарушение углеводного обмена той или иной степени.

Не вызывает сомнений, что даже нарушение толерантности к глюкозе, так же как и СД, может способствовать развитию осложнений, в первую очередь сосудистых. Высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к фатальным исходам более чем у 70% больных, дала основание Американской кардиологической ассоциации отнести диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям [2].

Данные A. King и соавт. подтверждают, что сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются самой частой причиной смерти пациентов с нарушениями углеводного обмена во всем мире [3].

В основе развития осложнений СД лежит хроническая гипергликемия. Многочисленные исследования подтверждают, что она активирует ряд биохимических процессов, в ходе которых образуются конечные необратимые продукты гликозилирования, протеинкиназа С и высокореактивные соединения кислорода, играющие значительную роль в этиологии сосудистых осложнений [4]. Установлено, что в результате хронической гипергликемии происходит интенсивное образование свободных радикалов, которые могут связываться с молекулами липидов и приводить к раннему развитию атеросклероза. А связывание молекулы оксида азота, мощного вазодилататора, секретируемого эндотелием, ингибирует его действие, что еще больше усугубляет эндотелиальную дисфункцию и ускоряет развитие макроангиопатии.

Таким образом, эффективный и безопасный контроль гликемии способен отсрочить или даже предупредить осложнения СД.

В последние годы особый интерес вызывают группы антидиабетических препаратов, способных регулировать гликемию путем влияния на секрецию инсулина и глюкагона в зависимости от ее уровня. Их создание стало результатом крупных научных открытий 80-х гг. ХХ в., в частности желудочно-кишечных инкретинов – инсулинотропных гормонов. Основные инкретиновые гормоны, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид  (ГИП) и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), высвобождаются после попадания в пищеварительный тракт питательных веществ преимущественно из L- и K-клеток, расположенных главным образом в проксимальной и дистальной части тонкой кишки соответственно [5]. Оба инкретина способствуют секреции инсулина, однако ГПП-1 в этом отношении более эффективный. Кроме того, ГПП-1 ингибирует высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство насыщения, что приводит к снижению массы тела [6].

Осознание того, что сам по себе эффект инкретина при СД типа 2 недостаточен, привело к разработке препаратов на основе его действия. Для восстановления и поддержания эффекта ГПП-1 использованы две стратегии [6]:

1)  пероральный прием ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), вызывающей быстрое расщепление ГПП-1 в условиях in vivo;

2)  парентеральное введение миметиков ГПП-1, устойчивых к ДПП-4, – агонистов рецепторов ГПП-1 (АР ГПП-1).

Метаболические эффекты АР ГПП-1, дополненные потенциальными эффектами (кардиопротективным и сосудорасширяющим), особенно актуальны для больных СД типа 2.

Поскольку действие АР ГПП-1 проявляется только в условиях гипергликемии, к минимуму сводится риск развития гипогликемии (в отсутствие сопутствующей терапии препаратами, способствующими секреции инсулина, или дополнительного введения инсулина).

Нативный ГПП-1 в нормальных физиологических условиях вырабатывается в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина, регулируя постпрандиальные колебания глюкозы. Следовательно, инкретиновая система предотвращает чрезмерную постпрандиальную гликемию и ее потенциально неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов, приводящее к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Постпрандиальная гликемия и сахароснижающие препараты

Традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как препараты сульфонилмочевины, не оказывают непосредственного воздействия на постпрандиальную гликемию. Только ингибиторы альфа-глюкозидазы и короткодействующие глиниды способны ограничивать ее колебания.

Одним из барьеров для достижения целевых показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов, получающих в том числе базальный инсулин, являются высокие показатели постпрандиальной гликемии. В подобных случаях возникает необходимость многократных инъекций инсулина короткого действия перед основными приемами пищи или применения АР ГПП-1.

В настоящее время для лечения СД типа 2 применяются четыре АР ГПП-1 [7]:

• эксенатид;

• эксенатид медленного высвобождения;

• лираглутид;

• ликсисенатид.

Однако в настоящее время разработаны и другие АР ГПП-1, например албиглутид и семаглутид [8].

Следует отметить, что перечисленные АР ГПП-1 имеют разный фармакологический профиль (табл. 1). Среди них выделяют классические прандиальные и непрандиальные. Прандиальные АР ГПП-1 короткого действия подавляют секрецию глюкагона и снижают перистальтику и опорожнение желудка, приводя к замедлению всасывания глюкозы в тонкой кишке и опосредованно к умеренному снижению постпрандиальной секреции инсулина. Непрандиальные АР ГПП-1 длительного действия непосредственно влияют на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона. При этом непрандиальные АР ГПП-1 способствуют умеренному снижению постпрандиальной гликемии и значительному гликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона и снижения аппетита.

АР ГПП-1, влияющими преимущественно на постпрандиальную гликемию, являются эксенатид и ликсисенатид. Структуры предназначенных для ежедневного применения эксенатида и ликсисенатида аналогичны. Эксенатид является синтетической формой эксендина 4, пептида из 39 аминокислотных остатков, выделенных из секрета слюнных желез аризонского ядозуба, который сохраняет частичную гомологию последовательности с ГПП-1 и является мощным АР ГПП-1 [6]. Ликсисенатид представляет собой аналог эксендина 4 из 44 аминокислотных остатков с более длинной С-концевой последовательностью [9]. Период полувыведения эксенатида составляет около двух часов, поэтому требуется введение дозы два раза в день. Период полувыведения ликсисенатида – 2,8 часа [7]. Оба агониста являются короткодействующими: время до достижения пиковой концентрации – около двух часов [10].

Сродство к рецепторам ГПП-1 ликсисенатида примерно в четыре раза выше по сравнению с человеческим ГПП-1, в то время как сродство эксенатида аналогично нативному ГПП-1 [11].

К непрандиальным АР ГПП-1 относятся эксенатид медленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид. Благодаря различным механизмам происходит задержка всасывания веществ из подкожной ткани. В результате увеличивается продолжительность действия препаратов.

Исследование ликсисенатида

Эффективность и переносимость ликсисенатида оценивались в фазе III программы GetGoal: 11 рандомизированных исследований (рис. 1). В работе участвовали более 5000 пациентов с СД типа 2. Ликсисенатид принимали в дозе 20 мкг прандиально один раз в день.

Первичной конечной точкой исследований был уровень HbA1c, вторичной – значения постпрандиальной гликемии. Изменение последнего показателя через 2 часа после приема пищи относительно исходных значений указывали в виде среднего значения.

При анализе результатов клинических исследований ликсисенатида (Ликсумии) учитывались длительность СД типа 2 и исходный тип базовой терапии. Средняя продолжительность заболевания – от 1,1 до 14,1 года. Тип базового лечения варьировал от отсутствия фармакотерапии до применения двух ПССП ± базальный инсулин (рис. 1).

В семи исследованиях указывались значения постпрандиальной гликемии: GetGoal-Mono [12], GetGoal-M [13], GetGoal-S [14], GetGoal-L [15], GetGoal-L-Asia [16], GetGoal-M-Asia [17] и GetGoal-Duo 1 [18].

Дополнительные цели исследований:

• доля пациентов с уровнем HbA1с < 7% и ≤ 6,5%;

• изменение глюкозы плазмы натощак;

• массы тела;

• уровня глюкагона, инсулина, проинсулина и С-пептида в течение двух часов после теста с пищевой нагрузкой (избранные исследования);

• оценка функции бета-клеток с помощью индекса HOMA-бета (избранные исследования);

• функции бета-клеток через четыре недели после терапии (GetGoal-M);

• изменение характера ответов в опросниках PAGI-QoL (GetGoal-X);

• выявление преимуществ однократного применения препарата утром или вечером (GetGoal-M);

• безопасность.

Ликсисенатид в отсутствие базовой фармакотерапии

Эффективность ликсисенатида в дозе 20 мкг/сут оценивалась в 28-дневном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом с параллельными группами исследовании фазы II у пациентов с СД типа 2 (рис. 2), а также в 12-недельном исследовании GetGoal-Mono-Japan [12]. Ликсисенатид после стандартизованного завтрака существенно замедлял скорость опорожнения желудка, с чем в определенной степени связано снижение постпрандиальной гликемии. В исследовании GetGoal-Mono-Japan ликсисенатид способствовал значимому улучшению значений HbA1c, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с плацебо. Так, через два часа после приема пищи постпрандиальная гликемия снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 14,6 ммоль/л при одноэтапном повышении дозы и на 4,5 ммоль/л относительно исходного уровня 14,8 ммоль/л при двухэтапном повышении дозы (p < 0,0001).

Ликсисенатид при субоптимальном контроле гликемии на различных режимах моно- и комбинированной пероральной антидиабетической фармакотерапии

В исследовании GetGoal-Mono ликсисенатид по сравнению с плацебо способствовал значимому снижению постпрандиальной гликемии после завтрака (p < 0,001) и на 75% уменьшал постпрандиальные колебания уровня глюкозы (рис. 3) [19].

Аналогичные результаты получены в отношении ликсисенатида у пациентов, ранее субоптимально контролируемых метформином (GetGoal-M) и препаратами сульфонилмочевины (GetGoal-S).

В 24-недельном исследовании GetGoal-M у пациентов с субоптимальным контролем гликемии на монотерапии метформином ликсисенатид как при утреннем, так и при вечернем применении снижал уровень HbA1с по сравнению с плацебо [13]. В частности, при утреннем приеме ликсисенатида постпрандиальная гликемия снизилась на 5,9 ммоль/л относительно исходного уровня, плацебо – на 1,4 ммоль/л.

В 24-недельном исследовании у пациентов, получавших лечение комбинацией «сульфонилмочевина ± метформин» (GetGoal-S), ликсисенатид значимо уменьшал уровень HbA1с по сравнению с плацебо (p < 0,0001) и выраженно постпрандиальную гликемию – -6,2 против -0,2 ммоль/л соответственно [14].

Ликсисенатид в комбинации с базальным инсулином

Широкое внедрение ранней инсулинотерапии больным СД типа 2 способствовало увеличению числа пациентов, применяющих преимущественно базальный инсулин в комбинации с ПССП.

В трех исследованиях фазы III (n = 1253) изучалось влияние ликсисенатида на значения постпрандиальной гликемии у лиц с субоптимальным контролем гликемии комбинацией базального инсулина с ПССП [15, 16, 18] (табл. 2).

В исследовании GetGoal-L-Asia участвовало 311 пациентов монголоидной расы с недостаточным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина и сульфонилмочевины [16]. Больные были рандомизированы на две группы. В течение 24 недель первая группа (n = 154) получала ликсисенатид в дозе 20 мкг один раз в день, вторая (n = 157) – плацебо. В группе ликсисенатида постпрандиальная гликемия снизилась до 9,9 ммоль/л (при исходном значении 17,8 ммоль/л), при этом в группе плацебо зарегистрированы незначительные изменения или их отсутствие. Выраженное снижение постпрандиальной гликемии сопровождалось снижением уровня HbA1с на 0,77%. В группе плацебо указанный показатель повысился на 0,11% (p < 0,0001).

В исследовании GetGoal-L под действием ликсисенатида постпрандиальная гликемия снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 16,4 ммоль/л, в группе плацебо – лишь на 1,7 ммоль/л относительно исходного уровня 15,9 ммоль/л. В обеих группах наблюдалось уменьшение уровня HbA1с – -0,7% и -0,4% соответственно [15].

Дизайн исследования GetGoal-Duo 1 отличался от дизайна исследований GetGoal-L и GetGoal-L-Asia [18]. Пациенты с субоптимальным контролем гликемии (исходный уровень HbА1с в среднем составил 8,6%), несмотря на применение различных пероральных препаратов, главным образом метформина, а также препаратов сульфонилмочевины или тиазолидиндионов, в течение 12 недель получали инсулин гларгин, который титровался до целевого показателя гликемии плазмы натощак < 5,6 ммоль/л. Через 12 недель терапии инсулином гларгин и метформином с тиазолидиндионами или без них среднее значение HbА1с снизилось до 7,6%. К получаемой терапии были добавлены ликсисенатид или плацебо. После завершения двойного слепого периода лечения длительностью 24 недели у пациентов, рандомизированных в группу ликсисенатида, уровень HbА1с снизился на 1,7% (рис. 4). В отношении постпрандиальной гликемии в группе ликси­сенатида отмечено снижение на 3,1 ммоль/л, в группе плацебо – на 0,1 ммоль/л.

Кроме того, в комбинации с базальным инсулином и метформином или сульфонилмочевиной ликсисенатид в дозе 20 мкг один раз в сутки оказывал благоприятный эффект на массу тела. В исследовании GetGoal-L на фоне его приема отмечено снижение массы тела в среднем на 1,8 кг, что было значимо по сравнению со снижением массы тела на фоне приема плацебо – -0,5 кг (р < 0,0001).

В исследовании GetGoal-L-Asia в результате применения ликсисенатида масса тела в среднем уменьшилась на 0,38 кг, что не было статистически значимым по сравнению с плацебо – +0,06 кг (р < 0,09) [16].

В исследовании GetGoal-Duo 1, наоборот, у пациентов, получавших ликсисенатид, зафиксировано повышение массы тела в среднем на 0,28 кг, что было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (+1,16 кг) (р = 0,0012).

Таким образом, ликсисенатид в комбинации с базальным инсулином клинически значимо и стойко снижает уровень HbA1c, выгодно изменяет массу тела.

Необходимо отметить, что новое положение Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета одобряет добавление АР ГПП-1 к терапии базальным инсулином.

Побочные эффекты ликсисенатида

Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с приемом ликсисенатида, являются тошнота и рвота, как правило низкой или средней интенсивности. На рисунке 5 представлена частота возникновения тошноты у пациентов, принимавших ликсисенатид, согласно данным европейского отчета по оценке препарата за 2013 г. 

Начало и пик этих явлений приходились на первые три недели терапии, далее их интенсивность сокращалась. Практически 80% пациентов, имевших эпизоды тошноты или рвоты, не прерывали терапию.

Частота возникновения клинически выраженной гипогликемии была незначительной. В случае монотерапии клинически выраженная гипогликемия (определена как группа связанных с гипогликемией симптомов, сопровождающихся снижением концентрации глюкозы в крови < 3,3 ммоль/л) зафиксирована у 1,7% участников группы ликсисенатида и у 1,6% участников группы плацебо. При использовании в комбинации с метформином (GetGoal-M) такие случаи отмечались у трех из 161 (1,9%), четырех из 161 (2,5%) участников групп одноэтапной и двух­этапной титрации ликсисенатида и одного из 160 (0,6%) участников группы плацебо.

При добавлении к терапии ликсисенатидом препаратов сульфонилмочевины частота гипогликемии увеличивалась за счет глюкозонезависимой стимуляции секреции инсулина последними. Так, в исследовании GetGoal-S частота эпизодов клинически выраженной гипогликемии в группе ликсисенатида была выше, чем в группе плацебо, – 15,3 против 12,3%.

Приведенные данные подтверждают ограниченный риск развития гипогликемии при приеме ликсисенатида [19].