Локальный аллергический ринит: миф или реальность?

Рис. 1. Виды хронического ринита

Рис. 2. Алгоритм диагностики локального аллергического ринита (АР)

Таблица. Препараты интраназальных глюкокортикостероидов

Ринит – самое распространенное заболевание человека, хорошо известное буквально каждому, поскольку не реже одного раза в год большая часть населения планеты переносит такое острое заболевание, как инфекционный вирусный ринит продолжительностью 7–10 дней. Хроническим ринитом, в отличие от острого, страдает около 20% популяции [1]. Хронический ринит может быть инфекционным, аллергическим (АР) и неинфекционным/неаллергическим. Кроме того, как показано на рис. 1, эти формы ринита могут сочетаться [2]. Считается, что соотношение аллергического и неаллергического ринита составляет 50 × 50 [3]. Однако выявление локальной формы АР может изменить это соотношение в пользу АР.

АР встречается практически во всех странах мира, им страдают от 15 до 40% населения во всех возрастных группах [4]. АР не относится к числу тяжелых заболеваний, тем не менее он существенно снижает качество жизни больных, провоцирует нарушения сна, ограничивает возможности при обучении и профессиональной деятельности [5]. Важность проблемы АР обусловлена также его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, экссудативный средний отит [4].

Традиционно диагноз АР основывается на данных анамнеза и результатах специфического аллергологического обследования: положительных кожных тестах с аллергенами и/или выявлении специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) в сыворотке крови. Ринит считается неаллергическим, если результаты кожного тестирования или лабораторных тестов на определение IgE отрицательны.

В 1975 г. K.G. Huggins и J. Brostoff впервые выдвинули концепцию локальной продукции IgE-антител в слизистой оболочке носа у больных ринитом при отрицательном результате кожных проб с аллергенами [6]. Дальнейшие исследования подтвердили эту гипотезу: IgE были выявлены в слизистой оболочке носа у больных с неаллергическим и аллергическим ринитом. Одно из названий этого состояния – «энтопия» – указывало на местный назальный IgE-обусловленный ответ на аллерген без признаков системной атопии, то есть системного IgE-ответа [7]. Отметим, что отечественные ученые, занимавшиеся изучением аллергических болезней в лаборатории А.Д. Адо, выделяли такую форму АР еще в 60-х гг. прошлого века и называли его изолированным АР. Более того, они также выделяли изолированную форму бронхиальной астмы, в частности пыльцевой. При этих формах заболевания у пациентов не воспроизводились кожные пробы, но провокационный назальный тест был положительным. Несмотря на то что в то время не представлялось возможным определение специфических IgE в сыворотке крови и назальном содержимом, да и IgE был открыт не так давно – только в 1967 г., предположение о существовании локальной формы АР и бронхиальной астмы отечественные исследователи высказали одними из первых [8].

Определение понятия «локальный аллергический ринит»

Локальный аллергический ринит (ЛАР) – заболевание, характеризующееся локальной (в слизистой оболочке носа) гиперпродукцией IgE против круглогодичных и сезонных аллергенов, Th2-профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на аллергенный стимул, отсутствием специфических IgE в сыворотке крови и отрицательными результатами кожных проб с аллергенами, при этом заболевание проявляется типичными симптомами АР [9].

Существует много видов неаллергических/неинфекционных ринитов:

• гормональный;
• медикаментозный;
• неаллергический эозинофильный;
• ринит, индуцированный пищей;
• ирритантный;
• атрофический;
• эмоциональный;
• идиопатический.

Как видно по перечисленным выше формам, неинфекционные/неаллергические риниты представляют собой гетерогенную группу. Определенный вид такого ринита достаточно сложно верифицировать, так как не существует стандартизованных методов диагностики, и в большинстве случаев истинная причина ринита остается неизвестной. Чаще всего ставится диагноз «идиопатический» или «вазомоторный ринит». Как правило, диагноз неаллергического/неинфекционного ринита выставляется при отрицательных результатах специфического аллергологического обследования, однако за последнее десятилетие несколько исследований продемонстрировали, что у существенной части таких пациентов отмечается положительный результат назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли, пыльцы злаковых трав и оливы [10, 11], и в нескольких исследованиях была выявлена локальная (назальная) продукция специфических IgE [10–13]. Следовательно, речь идет о наличии ЛАР у категории больных, ранее расценивавшихся как пациенты с вазомоторным/идиопатическим ринитом.

Эпидемиология и патофизиология ЛАР

Истинная распространенность ЛАР в настоящее время неизвестна. Так, в нашей стране вовсе отсутствуют данные о распространенности ЛАР, хотя отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о его наличии. Нет доступных данных о наличии и распространенности ЛАР у детей [9]. Тем не менее проведенные исследования свидетельствуют о том, что у больных с симптомами ринита и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования эта форма АР может быть представлена в 47–62,5% случаев, при этом у большей части этих пациентов ранее был диагностирован идиопатический или неаллергический эозинофильный ринит [10, 11, 14, 15].

Не ясно также, является ли ЛАР уникальным клиническим фенотипом АР или начальной стадией классического фенотипа АР. Высказываются предположения, что ЛАР лишь проявление легкой формы ринита, хорошо отвечающей на фармакотерапию. Не понятно, каков прогноз ЛАР в отношении астматических проявлений. Все эти вопросы требуют уточнения в многоцентровых эпидемиологических исследованиях, которые необходимо провести в различных географических регионах.

К настоящему времени продемонстрирована этиологическая значимость нескольких видов экзоаллергенов в отношении развития ЛАР. Это клещ домашней пыли, пыльца луговых трав и пыльца оливы [6, 10–15]. Способность других аллергенов индуцировать развитие ЛАР пока не изучена. Но нельзя исключить вероятность погрешностей при проведении назального провокационного теста с аллергенами (прежде всего это относится к пороговым дозам), что может приводить к гиподиагностике ЛАР.

Как упоминалось выше, локальная продукция специфических IgE, выявленная у пациентов с симптомами АР и отрицательными кожными пробами с аллергенами и отсутствием специфических IgE-антител в сыворотке, составляет основу патофизиологии ЛАР. Однако в период естественной экспозиции аллергена не у всех пациентов с ЛАР выявляются специфические IgE-антитела в слизистой оболочке носа [10, 11], что можно объяснить недостаточной чувствительностью методов определения специфических IgE-антител в назальном секрете, влиянием эффекта разведения, наличием скрытых аллергенов или иным иммунологическим (не IgE-обусловленным) механизмом.

Развитие высокочувствительных неинвазивных методов выявления специфических IgE в назальной слизистой оболочке позволит усовершенствовать диагностику ЛАР. Несколько лет назад D.G. Powe и соавт. продемонстрировали наличие свободных легких цепей IgE в назальной слизистой оболочке и назальном секрете больных АР и неаллергическим ринитом, предположив, что они могут обусловливать немедленную аллергическую реакцию в носу с вовлечением тучных клеток [16]. Тем не менее, чтобы определить роль этих свободных цепей IgE в патогенезе ЛАР, необходимы дополнительные исследования. Исследование жидкости назального лаважа с помощью метода флоуцитометрии показало, что пациенты с ЛАР и классическим АР имеют одинаковый профиль клеточного воспаления в слизистой оболочке носа, представленный эозинофилами, базофилами, тучными клетками, CD3+ и CD4+ Т-клетками в период естественной экспозиции с аллергенами [10, 11]. Более чем у 70% пациентов с ЛАР было выявлено высокое содержание (> 20%) эозинофилов в слизистой оболочке носа, уровень которых соответствовал неаллергическому эозинофильному риниту.

A. Wedbäck и соавт. показали, что после назального провокационного теста с аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР в слизистой оболочке носа отмечается активация тучных клеток, базофилов и продукция IgE. У пациентов возникал немедленный или двойной ответ после назальной провокации аллергеном, проявляющийся кроме симптомов ринита повышением уровня триптазы, эозинофильного катионного белка и IgE в назальном секрете, при этом высвобождение триптазы коррелировало с зудом в носу и чиханием. У пациентов только с немедленной реакцией отмечен повышенный уровень триптазы через 15 минут после провокации, сохранявшийся на протяжении 1 часа, тогда как у пациентов с двойным ответом был выявлен повышенный уровень триптазы через 15 минут, и он сохранялся на протяжении 6 часов после провокации аллергеном [15]. В последующем аналогичные результаты были получены и у пациентов с круглогодичным ЛАР в ответ на назальную провокацию клещом Dermatophagoides pteronyssinus [13]. В ходе этих двух исследований было сделано важное наблюдение: в течение первого часа после провокационного теста в слизистой оболочке носа начинает прогрессивно повышаться уровень IgE-антител, этот процесс продолжается 24 часа [13, 15]. Данный факт свидетельствует о наличии в слизистой оболочке носа персистирующей локальной продукции специфических IgE, которая существенно возрастает после аллергенного стимула.

Вместе с тем в настоящее время не ясно, имеют ли пациенты с ЛАР атопию, то есть генетическую предрасположенность к гиперпродукции специфических IgE. По данным ряда авторов, у некоторых пациентов с неаллергическим ринитом и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования результаты кожных и лабораторных тестов с аллергенами со временем становятся положительными [17]. Вполне вероятно, что по крайней мере у части пациентов с ЛАР со временем развивается классический АР с положительными кожными пробами на аллергены и специфическими IgE в сыворотке. В этом случае ЛАР можно считать начальной стадией АР, что согласуется с концепцией аллергического (атопического) марша. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные исследования, в котором изучалась эволюция ЛАР в процессе аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). В процессе АСИТ аллергенами луговых трав у больных ЛАР наблюдалось изменение результатов кожных проб с аллергеном трав с отрицательных на положительные. Кроме того, несмотря на клиническое улучшение симптомов ринита, у них появились специфические IgE [18].

Клиническая картина и особенности диагностики ЛАР

Пациенты с ЛАР отмечают те же симптомы ринита, что и больные с обычным классическим АР. Ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа типичны для ЛАР. Эти симптомы, развивающиеся, как правило, во взрослом возрасте, могут носить круглогодичный или сезонный характер, следовательно, по отношению к ЛАР применима та же классификация, что и в случае обычного АР. В зависимости от вида аллергена ЛАР может быть круглогодичным или сезонным, а в зависимости от длительности симптомов – интермиттирующим или персистирующим. Как показывают проведенные исследования, большинство пациентов с ЛАР отмечают среднетяжелые симптомы ринита, сопровождающиеся у 25–57% больных симптомами конъюнктивита, а у 33–47% – астматическими симптомами [10, 11].

Диагностика ЛАР сопряжена с определенными трудностями, поскольку существует много видов неаллергических неинфекционных ринитов, под маской которых может протекать эта форма АР. Вместе с тем ЛАР следует заподозрить, если у пациента в анамнезе есть указания на связь с экзоаллергенами, но результаты кожного и лабораторного тестирования отрицательные, что довольно четко можно проследить при сезонной аллергии, но затруднительно при круглогодичных симптомах ринита. Именно поэтому персистирующие круглогодичные симптомы ринита и отрицательные результаты традиционного специфического аллергологического обследования могут служить поводом для проведения в период ремиссии назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли и определения специфических IgE к клещу домашней пыли в назальном содержимом. На рис. 2 представлен алгоритм диагностики ЛАР, предложенный C. Rondón и соавт. [9].

Назальный провокационный тест с аллергеном и определение специфических IgE в носу составляют основу диагноза ЛАР. Исследование жидкости назального лаважа представляет собой неинвазивную методику, позволяющую оценить клеточный состав, маркеры воспаления и некоторые иммунологические показатели. Определение специфических IgE в жидкости назального лаважа, особенно после естественной или искусственной провокации аллергеном, является полезным инструментом диагностики локальной сенсибилизации. Этот диагностический тест in vitro имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность (22–40%), что обусловлено прежде всего эффектом разведения [10, 11]. Назальный провокационный тест с аллергеном характеризуется наибольшей чувствительностью по сравнению с определением специфических IgE, определением триптазы и эозинофильного катионного белка в назальной слизистой оболочке [10–13]. Таким образом, положительный провокационный назальный тест с аллергеном у пациента, имеющего соответствующие данные анамнеза и клинические проявления, позволяет диагностировать ЛАР.

Лечение ЛАР

Терапия ЛАР принципиально не отличается от лечения обычного АР и состоит из элиминационных мероприятий, направленных на сокращение контакта с причинно-значимыми аллергенами, выявленными при проведении провокационного назального теста и/или определении специфических IgE в назальном содержимом, и фармакотерапии. Отличие лечения ЛАР от классического АР заключается в отсутствии опыта проведения АСИТ при этой форме АР. Как упоминалось выше, на данный момент существуют данные лишь одного пилотного исследования, в ходе которого изучали эффективность АСИТ аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР, обусловленным сенсибилизацией к пыльце луговых трав [18].

Сегодня в фармакотерапии АР используются 6 основных групп лекарственных препаратов:

• пероральные и топические антигистаминные средства;
• топические и системные глюкокортикостероиды;
• стабилизаторы тучных клеток (интраназальные кромоны);
• интраназальные и оральные деконгестанты;
• интраназальные антихолинергические средства;
• антилейкотриеновые препараты.

Топические глюкокортикостероиды применяются в лечении АР с 1973 г., с тех пор как появился первый препарат этой группы – беклометазона дипропионат. В настоящее время это самая эффективная группа фармацевтических препаратов для лечения АР. На отечественном фармацевтическом рынке представлено несколько препаратов топических глюкокортикостероидов для интраназального применения в виде спреев, дозированных аэрозолей, капель (таблица).

Высокая эффективность интраназальных глюкокортикостероидов при АР обусловлена их выраженным противовоспалительным действием и эффективным влиянием на все этапы патогенеза болезни. Они уменьшают количество тучных клеток и секрецию ими медиаторов аллергии, сокращают количество эозинофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангерганса в слизистой оболочке носа, ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов, подавляют экспрессию молекул адгезии. Все эти эффекты приводят к редукции тканевого отека и нормализации носового дыхания, уменьшению секреции слизистых желез, чувствительности рецепторов слизистой оболочки носа и прекращению ринореи и чихания, подавлению специфической и неспецифической назальной гиперреактивности.

Современные формы топических глюкокортикостероидов хорошо переносятся больными и могут использоваться в качестве базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм АР без риска угнетения мукоцилиарного транспорта и развития атрофии слизистой оболочки носа. Иногда они вызывают местные побочные эффекты: сухость в носу, образование корочек, непродолжительные носовые кровотечения, но эти осложнения не опасны и чаще всего бывают связаны с неправильной техникой использования препарата, когда струя из пульверизатора направляется в сторону перегородки носа, а не на латеральную стенку полости носа. Чтобы избежать этой ошибки, пациентам следует рекомендовать применять для распыления препарата противоположную руку, то есть для инсуфляции лекарства в правую ноздрю пользоваться левой рукой, а в левую ноздрю инсуфлировать препарат правой рукой. Современные назальные глюкокортикостероиды имеют незначительный системный эффект, обусловленный их низкой системной биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и практически полной трансформацией в неактивные метаболиты при первом пассаже через печень.

Наиболее современные молекулы интраназальных глюкокортикостероидов (мометазона фуроат и флутиказона фуроат) имеют системную биодоступность менее 0,1%, поэтому эти препараты могут длительно (в течение нескольких лет) использоваться в качестве базисной терапии персистирующего АР при очень незначительном риске развития системных побочных эффектов, в том числе угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Следует особо подчеркнуть безопасность этих молекул при применении у детей. В многочисленных клинических исследованиях не отмечено влияния данных препаратов на рост детей, поэтому именно они разрешены к применению с двухлетнего возраста.

Топические глюкокортикостероиды характеризуются довольно медленным началом действия (через 12 часов), а пика эффективности достигают в течение нескольких (5–7) дней. При выраженном отеке слизистой оболочки носа инсуфлируемый препарат не может достичь всех отделов полости носа и, соответственно, произвести свой эффект. В этой связи в первые дни лечения топическими глюкокортикостероидами иногда допускается кратковременное назначение сосудосуживающих препаратов, применение которых должно предшествовать инсуфляции глюкокортикостероидов, назначаемых 1–2 раза в сутки.

Многочисленные контролируемые клинические исследования мометазона фуроата (препарат Назонекс®) показали его высокую эффективность и превосходство перед системными и топическими антигистаминными препаратами и кромонами в лечении АР. Мометазона фуроат (Назонекс®) уменьшает заложенность носа, а также снижает выраженность других сопровождающих АР симптомов, в том числе со стороны глаз. Отметим, что мометазона фуроат (Назонекс®) – единственный интраназальный глюкокортикостероид, который, согласно инструкции по медицинскому применению препарата, имеет столь широкие показания к применению:

• для лечения сезонных и круглогодичных АР, а значит, и ЛАР;
• для профилактики сезонных АР (рекомендуется начинать применять за 2–4 недели до начала сезона пыления);
• для лечения острого синусита или обострения хронического синусита у взрослых (в том числе пожилого возраста) и подростков с 12 лет (в качестве вспомогательного терапевтического средства при лечении антибиотиками или самостоятельного средства у пациентов без признаков тяжелой бактериальной инфекции);
• для лечения полипоза носа у взрослых (с 18 лет).

Таким образом, в лечении всех форм АР, включая локальный аллергический ринит, самой высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, позволяющим проводить длительную базисную терапию среднетяжелых и тяжелых форм АР, характеризуются современные интраназальные глюкокортикостероиды, в частности мометазона фуроат (Назонекс®).