Оптимизация терапии аллергического ринита: создание профилактического барьера на слизистой оболочке носа

Рис. 1. Патогенез аллергического ринита

Таблица 1. Клинические эффекты фармакологических препаратов при аллергическом рините [3]

Рис. 2. Оценка степени тяжести назальных симптомов по дням у пациентов двух групп (суммарное значение)

Таблица 2. Общее мнение об эффекте лечения в группах, высказанное в ходе последующего наблюдения, абс. (%)

Рис. 3. Изменение пика назального инспираторного потока (ПНИП) в двух группах на фоне проводимой терапии

Введение

Аллергический ринит (АР) – заболевание, характеризующееся наличием иммунологически обусловленного, обычно IgE-зависимого, воспаления слизистой оболочки носа, вызванного причинно-значимым аллергеном, и клинически проявляющееся ежедневно в течение не менее часа двумя и более симптомами: обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханием и нередко аносмией [1]. АР является самым распространенным в мире аллергическим заболеванием – им страдают порядка 615 млн человек. Распространенность АР во взрослой популяции составляет 10–30%, в детской – 42%. Средний возраст дебюта АР – десять лет. Наибольшее число заболевших регистрируется в возрасте 13–19 лет [2].

АР не относится к числу тяжелых заболеваний, однако нередко становится причиной снижения качества жизни больных, ухудшает течение бронхиальной астмы и предшествует ее развитию (у 32–49% больных), влияет на развитие других заболеваний ЛОР-органов [3].

Классификация

По форме АР подразделяют на сезонный и круглогодичный. Сезонный АР возникает при сенсибилизации к пыльцевым и грибковым аллергенам – пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, спорам грибов Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus и др. Круглогодичный развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов (при постоянном их приеме), профессиональным аллергенам.

Классификация международных согласительных документов по АР (EAACI/WAO (European Academy of Allergy and Clinical Immunology/World Allergy Organization), ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 2008 и 2010 гг.), которой в настоящее время отдают предпочтение, разделяет АР:

• по характеру течения: интермиттирующий (симптомы бес-
  покоят менее четырех дней в неделю или менее четырех недель в году); персистирующий (симптомы беспокоят более четырех дней в неделю или более четырех недель в году);
• по тяжести течения: легкая степень (незначительные клинические проявления болезни, не нарушающие дневную активность и сон); средняя (симптомы нарушают сон, мешают работе, учебе, занятиям спортом), существенно ухудшается качество жизни; тяжелая (симптомы настолько выражены, что пациент не может нормально работать, учиться, заниматься спортом или проводить досуг и спать ночью, если не получает лечения);
• по стадии течения: обострение и ремиссия [1].

Патогенез

Механизм развития АР представляет классический пример немедленной IgE-обусловленной аллергической реакции (рис. 1).

Основные участники аллергического воспаления, которое развивается в слизистой носа в результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE-антителами, – тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Аллергенспецифические IgE-антитела, образующиеся в избытке при контакте с аллергеном у предрасположенных к атопии лиц, фиксируются на высокоаффинных рецепторах к ним, расположенных на тучных клетках. Это приводит к сенсибилизации слизистой оболочки носа. Следующий контакт с аллергеном и связывание последнего с фиксированными на тучных клетках IgE-антителами приводят к активации тучных клеток и секреции медиаторов аллергического воспаления: гистамина, триптазы, кининов, цистеиниловых лейкотриенов С4, D4, E4, простагландина D2, фактора активации тромбоцитов. Воздействие медиаторов на эндотелиальные клетки сосудов и нейрорецепторы слизистой оболочки носа способствует возникновению клинических симптомов АР. Это ранняя фаза аллергического ответа. Через шесть – восемь часов появляются признаки поздней фазы аллергической реакции, для которой не требуется дополнительный контакт с аллергеном. Поздняя фаза обусловлена эозинофилами и Т-лимфоцитами. В этот период увеличивается количество эозинофилов в слизистой оболочке носа, их активация и выживаемость. Т-лимфоциты участвуют в конечном этапе патогенеза АР, поскольку для их накопления нужно время. Изменения в клеточном составе в поздней фазе аллергической реакции, обусловленные поступлением и активацией эозинофилов, базофилов, Тh₂-лимфоцитов, поддерживают активность тучных клеток и способствуют развитию хронического воспаления и формированию специфической и неспецифической гиперреактивности слизистой оболочки носа. Специфическая гиперреактивность характеризуется тем, что последующие воздействия аллергена приводят к более выраженным клиническим симптомам ринита. Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа у больных проявляется повышенной чувствительностью к различным неспецифическим раздражителям (поллютанты, резкий запах, изменение температуры и влажности воздуха, эмоциональные факторы и др.) [3].

На фоне персистирующего воспаления слизистой оболочки носа у пациентов развивается праймирующий эффект: повышается специфическая назальная реактивность при повторных воздействиях аллергена. В результате последующего воздействия таких же или меньших концентраций аллергена повышается выраженность клинических симптомов [4, 5].

Диагностика

Первостепенное значение в диагностике АР имеет сбор аллергологического анамнеза:

• продолжительность симптомов заболевания;
• возможные провоцирующие триггеры;
• ответ на фармакотерапию;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• семейный анамнез атопии;
• экологические факторы, влияющие на течение заболевания;
• наличие профессиональных вредностей;
• влияние перечисленных факторов на качество жизни пациента.

Правильно собранный анамнез помогает определить возможные пусковые механизмы в развитии АР и причинно-значимые аллергены [6, 7].

Кроме того, диагностика АР предполагает проведение:

• физикального обследования. Обращают внимание на затрудненное носовое дыхание, приступообразное чихание, постоянное обильное отделение водянистого секрета из полости носа. В случае присоединения вторичной инфекции выделяемый секрет может носить слизисто-гнойный характер;
• аллергологического исследования, включающего постановку кожных проб с аллергенами, определение специфических IgE-ангител, выполнение назального провокационного теста со специфическими аллергенами. Специальную диагностику проводят врачи-аллергологи и иммунологи в специально оборудованных аллергологических кабинетах. Кожные пробы выполняются в фазу ремиссии аллергического заболевания, после отмены ангигистаминных препаратов и считаются уникальным инструментом выявления причинно-значимых аллергенов при условии правильного выполнения и оценки результатов. При невозможности проведения кожного тестирования, трудностях интерпретации последнего, а также в случаях, когда не удается выявить «виновный» аллерген с помощью кожных проб, определяют специфические IgE в сыворотке крови больных. Результаты кожных и лабораторных тестов обязательно должны сопоставляться с клинической картиной болезни, поскольку наличие сенсибилизации к аллергенам не всегда сопровождается клиническими симптомами болезни. Назальный провокационный тест с аллергенами используется ограниченно – в исследовательских целях, при определении пороговой концентрации для интраназальной специфической иммунотерапии, а также когда имеются затруднения с выполнением кожного тестирования. Подобное тестирование иногда вызвает бронхоспазм, особенно у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой;
• лабораторных исследований. Выполняют цитологическое исследование секрета из полости носа (мазок) на наличие эозинофилов (характерно увеличение относительного количества эозинофилов до 10% и более от общего количества клеток). Общий анализ крови проводят для выявления эозинофилии (чаще обнаруживают в период обострения заболевания);
• обязательного инструментального исследования – передней риноскопии. Позволяет установить количество водянистого секрета, наличие отека носовых раковин, изменение цвета слизистой оболочки (ярко-красный в период обострения сезонного АР, серый или темно-синий при круглогодичном АР, наличие характерной мраморности слизистой оболочки (симптом Воячека));
• дополнительных инструментальных исследований (рентгенологическое исследование и компьютерная томография полости носа и придаточных пазух, риноманометрия, эндоскопическое исследование полости носа, аппликационная проба с 0,1%-ным раствором адреналина гидрохлорида для демонстрации обратимости назальной обструкции) [1];
• оценки наличия сопутствующих заболеваний и симптомов: астмы, синусита, ларингита, фарингита, хронического среднего отита, снижения слуха, головной боли;
• оценки качества жизни: влияние на учебу, работу, сон и социальную активность. Изменение качества жизни больных АР оценивают с помощью специальных вопросников RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – оценка качества жизни при риноконъюнктивитах) и WPAI-S (Alergic-specific work productivity and activity impairment questionnaire – аллергенспецифическое нарушение работоспособности) [8].

Лечение и образовательные программы для пациентов

Основная цель лечения АР – полный контроль над симптомами.

Современная доказательная медицина располагает следующими методами для достижения указанной цели:

• элиминация причинно-значимого аллергена;
• фармакотерапия;
• иммунотерапия аллергенами;
• образовательные программы для пациентов.

Элиминацию аллергена и иммунотерапию аллергенами относят к специфическим методам лечения, изменяющим течение болезни [9].

При выборе тактики лечения необходимо учитывать течение и степень тяжести заболевания, а также социальные, поведенческие и психологические аспекты, индивидуальные для каждого пациента.

Элиминация причинно-значимого аллергена. Степень тяжести и течение АР зависят от концентрации аллергенов в окружающей среде. Поскольку элиминация аллергенов снижает выраженность проявлений АР и потребность в медикаментозном лечении, первый шаг в лечении АР – минимизировать контакт с аллергеном. Это особенно важно в тех случаях, когда существуют ограничения для приема фармакологических препаратов (беременность, лактация, ранний возраст, наличие сопутствующей патологии) [10, 11].

Среди общеизвестных элиминационных мероприятий можно назвать использование специальных фильтров, ежедневную влажную уборку, исключение контакта с домашними животными, переезд на время цветения причинно-значимых растений в другую климатическую зону, исключение из рациона перекрестно реагирующих продуктов.

Одним из способов элиминации аллергена является ирригационная терапия – промывание и орошение полости носа буферными и солевыми растворами.

Иммунотерапия аллергенами. Это лечение возрастающими концентрациями и дозами аллергена, как правило вводимого подкожно или сублингвально. Иммунотерапия аллергенами имеет существенные преимущества перед другими методами терапии, поскольку действует не на симптомы заболевания, а на все звенья патогенеза, в результате чего изменяется реакция организма на аллерген. На фоне иммунотерапии аллергенами уменьшается длительность обострения, выраженность симптомов, потребность в препаратах как базисной, так и симптоматической терапии. Данный вид лечения проводится только под наблюдением аллерголога и иммунолога [12].

Фармакотерапия занимает особое место в контроле над симптомами АР. Объем медикаментозной терапии и выбор лекарственного средства зависят от многообразия клинических симптомов заболевания и соматической патологии. В арсенале врачей имеется большое количество эффективных препаратов, однако все они характеризуются теми или иными побочными эффектами. Кроме того, после их отмены симптомы заболевания обычно возобновляются.

С позиции доказательной медицины для лечения АР можно использовать разные группы препаратов:

• антигистаминные (пероральные и топические);
• глюкокортикостероиды (ГКС) (топические и системные);
• стабилизаторы мембран тучных клеток (интраназальные кромоны);
• деконгестанты (интраназальные и пероральные);
• антихолинергические (интраназальные);
• антилейкотриеновые.

Не рекомендуется применять:

• антигистаминные препараты первого поколения для базисного приема в связи с седативным эффектом, негативным влиянием на когнитивные функции, течение астмы и других сопутствующих заболеваний;
• системные ГКС (внутримышечно, пролонгированные) [8].

В таблице 1 представлены клинические эффекты фармакологических препаратов при АР.

В документе ARIA (2001–2010 гг.) Всемирной организации здравоохранения рекомендуется ступенчатая терапия АР в зависимости от формы и степени тяжести заболевания [8]. При легком течении АР назначают монотерапию неседативными блокаторами H1-гистаминовых рецепторов или антигистаминными препаратами местного действия либо препаратами кромогликата и недокромила натрия или антилейкотриеновыми препаратами.

При среднетяжелой степени, а также при отсутствии эффекта на первой ступени лечения используют топические (назальные) ГКС. При тяжелом течении или неэффективности второй ступени терапии АР применяют комбинацию назальных топических ГКС и неседативных пероральных антигистаминных препаратов. При отсутствии эффекта рекомендуют увеличить дозу назальных ГКС до максимально разрешенной, при необходимости назначают короткий курс деконгестантов (7–10 дней) или системных ГКС (максимально до трех недель), применяют перорально преднизолон 20–40 мг/сут [8].

Как показывают результаты исследования Allergies in America: a Landmark Survey of Nasal Allergy Sufferers, проведенного в 2006 г. с участием 2500 больных АР, указанные выше схемы фармакотерапии АР снижают приверженность терапии у большинства пациентов. Среди причин отказа от приема препаратов – наличие побочных эффектов (25% пациентов), неспособность обеспечить 24-часовую эффективность (32%), отсутствие эффекта (37%). Однако даже высококомплаентные пациенты не получали существенного облегчения симптомов АР на фоне традиционной терапии. Согласно результатам последних исследований, около 20% больных со среднетяжелой и тяжелой степенью АР, несмотря на соблюдение режима фармакотерапии, продолжают страдать от этого заболевания и отказываются от терапии [13]. Это говорит о том, что нужно не просто купировать симптомы и последствия воспаления, а постараться предотвратить поступление аллергена в организм.

Образовательные программы. Важную роль играют образовательные программы для пациентов. Доказано, что обучение пациентов способно изменить течение заболевания благодаря улучшению контроля состояния и качества жизни.

Пациенты должны быть проинформированы о природе, причинах и механизмах АР, симптомах и доступных методах лечения. Пациентам необходимо предоставлять сведения о способах элиминации или ограничения контакта с аллергеном, лекарственной терапии [10, 11].

Профилактический барьер

Сегодня в России возрождается профилактическое направление в медицине. Альтернативные методы терапии и профилактики АР в первую очередь направлены на создание барьера, препятствующего контакту аллергенов со слизистой оболочкой носоглотки и воздействию на нее [14–16]. Такой барьер может быть создан при использовании назального средства Назаваль^®.

Назаваль^® представляет собой мелкодисперсный порошок целлюлозы в спрее-дозаторе. Целлюлоза состоит из длинных полимерных цепей, которые скреплены внутримолекулярными связями. В результате включения в ее состав гидрофильных групп она постепенно разбухает и становится хорошо растворимым в воде полимером. Порошок попадает на слизистую оболочку носовых ходов, соединяется со слизью и образует прозрачный гелеобразный слой, не мешающий дыханию и обонянию. Он выстилает носовую полость и служит барьером, препятствующим проникновению в организм аэроаллергенов, поллютантов и других микрочастиц.

Важным фактором, влияющим на депонирование гидроксипропилметилцеллюлозы (ГМ), являются гидроскопические свойства порошка, позволяющие ему абсорбировать влагу из воздуха. Порошки ГМ полидисперсные: они содержат молекулы, способные к полимеризации и набору веса (имеет значение масса частиц, а не их количество). Этим объясняется их способность облегчать симптомы АР. Был проведен анализ гидроскопичности и массы частиц интраназальной целлюлозы, применяемой для лечения сезонного АР. Работа показала, что после 24 месяцев хранения размер частиц увеличивается на 14%. Частицы ГМ абсорбируют влагу из воздуха, находящегося в носовой полости, и увеличиваются в диаметре, занимая все больше пространства в дыхательных путях. Следовательно, чем больше размер частиц, тем больше степень поглощения и выше эффективность [17].

Назаваль^® не является лекарственным средством, поскольку не усваивается организмом и не обладает прямым фармакологическим действием. Он относится к категории медицинских изделий [18]. Его применяют в 50 странах, в России с 2009 г.

Поскольку Назаваль® состоит только из натуральных компонентов, не обладает системным действием, его могут использовать пациенты любого возраста, беременные и кормящие матери, спортсмены (отсутствие допинга), а также те, чья работа связана с высокой концентрацией внимания. Назаваль® не вызывает сонливости, не влияет на аппетит.

Назаваль® отличается быстрым началом действия – облегчение симптомов наступает через шесть минут, а также уникальной системой дозирования. Система позволяет впрыскивать точно отмеренную дозу мелкодисперсной целлюлозы и равномерно распределять порошок на слизистой оболочке полости носа. Средний размер микрочастиц целлюлозы – 118 мкм (от 5 до 500 мкм), благодаря чему они проникают только в носоглотку, не достигая трахеи, бронхов, бронхиол и альвеол. Рекомендованный режим дозирования: одно впрыскивание в каждый носовой ход три-четыре раза в день. Гель удаляется при высмаркивании, поэтому после очищения носа требуется повторное применение Назаваля. При одновременном применении других лекарственных средств Назаваль® следует использовать не ранее чем через 30 минут после их приема [19].

Более 30 лет назад И.С. Гущиным было выдвинуто и обосновано положение о том, что нарушение проницаемости барьерных тканей для аллергенов играет решающую роль в предрасположенности к аллергии. Он также привел доказательства важной роли барьерных тканей в развитии аллергии. Так, не у всех пациентов с высоким уровнем специфического IgE к аллергену в период естественной экспозиции последнего возникают клинические проявления аллергии. Предполагают, что для этого слизистая оболочка дыхательных путей должна быть проницаемой для аллергенов. При этом учитываются генетические и приобретенные факторы предрасположенности. Нарушение барьерных свойств слизистых оболочек у пациентов с аллергическими заболеваниями имеет большое значение для формирования иммунного ответа на аллерген [17]. Исходя из этого можно сделать вывод, что применение Назаваля патогенетически обоснованно [9].

Несмотря на то что Назаваль® является медицинским изделием, уже проведены клинические исследования эффективности этого препарата и применения микронизированной целлюлозы в комбинированном лечении АР.

В мае 2013 г. проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование применения Назаваля для облегчения симптомов АР [20]. У 108 пациентов с поллинозом, вызываемым пыльцой трав, в течение четырех недель оценивали эффективность и безопасность Назаваля. Возраст больных составил от 18 до 40 лет.

Пациенты с легкими и умеренными симптомами поллиноза были разделены на две группы – группу Назаваля и группу плацебо. Для введения препаратов (три раза в день) в носовой ход использовалось идентичное устройство.

При необходимости можно было получить средства экстренной терапии: пероральное антигистаминное средство, лоратадин (таблетки по 10 мг) и натрия кромогликат (глазные капели). Использовались СМС-сообщения для напоминания пациентам о необходимости применения средства и информирования о степени тяжести симптомов. Степень тяжести симптомов оценивали по шестибалльной шкале: 1 балл – отсутствие проблем, 2 балла – небольшая проблема, 3 балла – умеренная проблема, 4 балла – скорее большая проблема, 5 баллов – большая проблема и 6 – очень большая проблема.

Отмечено значительное снижение степени тяжести чихания, ринореи, заложенности носа и симптомов со стороны глаз и нижних дыхательных путей. Клинически значимых нежелательных явлений выявлено не было. Результаты оценки степени тяжести назальных симптомов представлены на рис. 2.

К средствам экстренной терапии (антигистаминные препараты) прибегли только два пациента (по одному из каждой группы).

Общее мнение о лечении в ходе последующего наблюдения свидетельствовало о существенном преимуществе Назаваля (p < 0,001) (табл. 2).

В двух клинических исследованиях, проведенных в Болгарии, изучали способность микронизированного порошка целлюлозы потенцировать эффект лекарственных средств, наносимых на слизистую оболочку носа. Результаты данных исследований были представлены на конгрессе EAACI в Копенгагене (2014).

В первом двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном клиническом исследовании сравнивали клиническую эффективность стандартных и назальных деконгестантов на основе мукоадгезивных средств.

Целью исследования стало сравнение эффекта биоадгезивного препарата, содержавшего 0,1%-ный раствор ксилометазолина (исследуемый раствор), с коммерческим неадгезивным препаратом, также содержавшим 0,1%-ный раствор ксилометазолина (референтный раствор), у добровольцев с назальной обструкцией, связанной с круглогодичным АР.

Анализ результатов показал, что мукоадгезивный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, содержавший деконгестант, оказывал более выраженное и продолжительное действие у пациентов с круглогодичным АР по сравнению с коммерческим раствором деконгестанта, а также вызывал меньше побочных эффектов.

Авторы отметили, что разработка фиксированных комбинаций «лекарственное средство + мукоадгезивный носитель» требует исчерпывающих исследований и значительных инвестиций. В связи с этим был предложен альтернативный подход: наносить неадгезивные препараты на слизистую оболочку носовой полости и фиксировать их с помощью порошкообразной гипромеллозы. При контакте со слизистой оболочкой порошкообразная гипромеллоза превращается в адгезивный гель, который замедляет назальный клиренс и увеличивает эффективность действующего вещества [21].

Целью второго исследования было задокументировать осуществимость данного подхода, используя объективные измерения [22]. Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование включало 40 участников (средний возраст 35 лет) с персистирующим АР и выраженной заложенностью носа. Пациентов рандомизировали на две группы.

Первая группа получала оксиметазолин (по одному впрыскиванию в каждый носовой ход) с последующим впрыскиванием микронизированного порошка целлюлозы (принцип применения тот же). Во второй группе вместо микронизированного порошка целлюлозы использовали плацебо (порошок лактозы).

В течение первой недели лечение проводилось регулярно (два раза в день) в обеих группах. На второй неделе (период наблюдения) препараты использовались нерегулярно. Работа предполагала три визита (1-й день, 8-й и 15-й), во время которых измеряли уровень пикового назального инспираторного потока (ПНИП) в течение шести часов после применения препаратов, скорость мукоцилиарного клиренса, оценивали субъективные симптомы с помощью визуальной аналоговой шкалы и на основании оценки симптомов пациентами, указанной в их дневниках (от 0 до 3 баллов). Симптомы оценивали следующим образом: 0 – отсутствие симптоматики, 1 – легкая симптоматика, 2 – умеренная, 3 – тяжелая.

Уровень ПНИП на фоне лечения возрастал в обеих группах (рис. 3). При этом более высокий эффект отмечался в первой группе во время третьего визита (увеличение показателя достигло статистической значимости).

Во время второго визита в первой группе была выявлена тенденция к замедлению назального мукоцилиарного клиренса. Данные измерений (использовалась визуальная аналоговая шкала) свидетельствовали о существенной разнице в степени заложенности носа у пациентов двух групп.

Следовательно, микронизированный порошок целлюлозы усиливает противоотечный эффект назального оксиметазолина у пациентов с АР. Одна неделя регулярного лечения повышает назальную проходимость, при этом достигнутый эффект сохраняется еще в течение недели после окончания лечения.

Заключение

Современные альтернативные методы терапии и профилактики АР в первую очередь направлены на создание барьера, препятствующего контакту аллергенов со слизистой оболочкой носоглотки и воздействию на нее. Такой барьер может быть создан при использовании назального средства Назаваль^®. На сегодняшний день существует большая доказательная база эффективности Назаваля в профилактике АР, а также в составе комплексной лекарственной терапии. Применение Назаваля способствует более быстрому купированию клинических проявлений заболевания, благодаря чему улучшается качество жизни больных. Применение Назаваля позволяет снизить лекарственную нагрузку у пациентов с АР и повысить их приверженность лечению.

Преимуществом средства Назаваль^® являются высокая безопасность и возможность применения у детей, женщин в период беременности и лактации, спортсменов (отсутствие допинга), а также у лиц, деятельность которых требует высокой концентрации внимания.