Место препаратов сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одной из ведущих медицинских, социальных и экономических проблем, что обусловлено неуклонно возрастающей заболеваемостью, высокой частотой и тяжестью осложнений.

В настоящее время доказано, что развитие осложнений СД 2 типа в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена. В свою очередь это приводит к увеличению временной нетрудоспособности, инвалидизации и смертности больных.

СД 2 типа характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (инсулинорезистентностью) и неадекватной секрецией инсулина. Препаратом первого ряда в большинстве принятых алгоритмов лечения СД 2 типа по праву является метформин. Однако монотерапия метформином воздействует в основном на одно звено патогенеза СД 2 типа – инсулинорезистентность, на некоторое время сохраняя функцию бета-клеток. Прогрессирующий характер течения диабета зачастую не позволяет на протяжении длительного периода времени поддерживать оптимальный контроль гликемии при использовании монотерапии, следовательно, возникает потребность в комбинированной терапии, чем объясняется интерес к ее различным схемам.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) занимают важное место в комплексном лечении СД 2 типа. Известно, что они стимулируют секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток. При этом ПСМ оказывают сахароснижающий эффект только при сохранной секреторной функции бета-клеток. При взаимодействии ПСМ с рецепторами бета-клеток происходит закрытие КАТФ-каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала, деполяризации клеточной мембраны, открытию Са++-каналов и проникновению ионов Са++ в клетку. В результате повышения концентрации внутриклеточного Са++ происходит сокращение миофибрилл и стимуляция секреции инсулина путем экзоцитоза.

В КАТФ-каналах имеются структуры, идентифицированные как мишени действия ПСМ. Это регуляторная субъединица – рецептор сульфонилмочевины SUR (sulphonylurea receptor) и порообразующая субъединица Kir6.2. Эти субъединицы стереохимически объединены в соотношении 4:4 и образуют октамерный комплекс из четырех порообразующих субъединиц и четырех регуляторных субъединиц. Фрагмент SUR представляет собой транспортную аденозинтрифосфатазу (АТФ). При его активации сигнал передается на Kir6.2, который препятствует прохождению К+ по КАТФ-каналу. КАТФ-каналы разных тканей обычно содержат одинаковую для всех субъединицу Kir6.2 и разные типы субъединицы SUR. SUR 1 образует регулирующую субъединицу в бета-клетках и некоторых видах нейронов, SUR 2А – в сердечной и скелетной мускулатуре, SUR 2В – в гладкой мускулатуре. Константа сродства ПСМ к рецептору сульфонилмочевины на бета-клетках различна. Самым слабым сродством обладает ПСМ первого поколения – толбутамид, самым высоким – глибенкламид. Именно этим объясняются различия в сахароснижающей активности препаратов. Благодаря высокому сродству к рецептору бета-клетки, глибенкламид вызывает выраженную стимуляцию секреции инсулина. Кроме сульфонилмочевины, SUR 1 связывает производные бензойной кислоты, содержащие в своей структуре бензамидную группировку. Глибенкламид в своей структуре содержит и сульфониламидную, и бензамидную группировку, соответственно он соединяется с двумя связывающими местами на SUR, мощно стимулируя секрецию инсулина.

Обратной стороной максимальной сахароснижающей эффективности глибенкламида является высокий по сравнению с другими ПСМ риск гипогликемий [1]. Для глимепирида характерно взаимодей­ствие с особой субъединицей SUR X и высокое соотношение констант диссоциации и ассоциации с SUR. Разные типы КАТФ-каналов проявляют разную специфичность в отношении разных ПСМ. Глибенкламид и глимепирид блокируют каналы бета-клеток и каналы кардиомиоцитов, но глимепирид обладает примерно 20%-ной активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда [2], гликлазид селективно взаимодействует только с рецепторами бета-клеток.

К критериям выбора сахароснижающих препаратов относятся сахароснижающая эффективность, профиль безопасности, переносимость, дополнительные экстрагликемические эффекты, удобство использования, стоимость. 

Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа является одной из наиболее широко обсуждаемых проблем. Первые сведения о негативном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистую систему появились в начале 1970-х гг. В ходе программы UGDP (University Group Diabetes Program – Программа исследования сахарного диабета группой университетов), включившей 1527 больных СД 2 типа, было обнаружено, что смертность от инфаркта миокарда или от цереброваскулярных осложнений в группе больных, получавших лечение толбутамидом, была достоверно выше, чем в других группах, получавших фенформин или инсулин (ленте) и плацебо [3]. Последующие крупные исследования, в том числе UKPDS (UK Prospective Diabetes Study – Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании) [4] и ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial – Исследование развития исходов сахарного диабета) [5], не подтвердили данные о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получавших терапию ПСМ.

Тем не менее имеющиеся сведения о безопасности отдельных представителей этого класса (глибенкламида) достаточно противоречивы. При оценке негативных сердечно-сосудистых эффектов глибенкламида рассматривается его влияние на феномен ишемического прекондиционирования (ИПК) и развитие гипогликемических состояний. Установлено, что связывание глибенкламида с рецепторами миокарда способствует закрытию К+АТФ-зависимых каналов, тем самым блокируя механизм ИПК [6]. Глимепирид, обладающий примерно 20%-ной активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда [2], и гликлазид, селективно взаимодействующий только с рецептором бета-клеток [7], в отличие от глибенкламида не влияют на этот важный протективный механизм. Назначение глибенкламида не показано пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической почечной недостаточностью (препарат противопоказан при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), лицам с явлениями автономной нейропатии (снижением или отсутствием распознавания гипогликемий). Обсуждается влияние глибенкламида на риск развития аритмий. Так, в некоторых работах продемонстрированы проаритмогенные эффекты глибенкламида в экспериментах на животных [8], а также в клинических условиях [9].

В других работах указывают на протективное действие препарата [10, 11]. По данным исследования, включившего 232 пациента с СД 2 типа и инфарктом миокарда и 830 пациентов без СД, наименьшая частота фибрилляции желудочков отмечалась в группе глибенкламида (1,9%) по сравнению с пациентами, получавшими терапию другими сахароснижающими препаратами (7,9%, р < 0,05), и группой контроля без СД 2 типа (9,9%, р < 0,01) [11]. В проведенном A.S. Gangji и соавт. (2007) метаанализе отмечено влияние глибенкламида на сердечно-сосудистые исходы. Авторы утверждают, что по сравнению с другими сахароснижающими препаратами «применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, смерти и повышением массы тела». В метаанализе были использованы данные 21 статьи по 20 исследованиям с периодом наблюдения от 1 месяца до 10 лет, включившим 7047 пациентов [12].

Длительное применение глибенкламида в клинической практике (с 1969 г.) характеризует его как эффективное и проверенное средство. В середине 1970-х гг. были разработаны микронизированные формы глибенкламида, характеризующиеся значительно более высокой биодоступностью (до 100%) и более быстрым достижением пика концентрации по сравнению с немикронизированными формами. Быстрое всасывание микронизированного глибенкламида согласуется во времени с постпрандиальной гликемией, что позволяет добиться более эффективного контроля уровня глюкозы после еды. Риск гипогликемических эпизодов между приемами пищи и ночью значительно снижен. Вместе с тем длительность сахароснижающего эффекта всех форм глибенкламида составляет 24 часа.

Ежегодная премия за достижения в области фармакологии – премия Кройцфельдта – в 2010 г. была вручена микронизированной форме глибенкламида за эффективность, безопасность, долгосрочный благоприятный эффект [13].

Высокий уровень глюкозы в крови оказывает повреждающее действие на бета-клетки, блокируя секрецию инсулина. Эффективный гликемический контроль позволяет быстро снизить глюкозотоксичность, в связи с чем комбинированные препараты с дополняющими друг друга механизмами действия, воздействующими на разные звенья патогенеза СД 2 типа, имеют значительные преимущества перед монотерапией. Кроме того, они упрощают схемы антидиабетической терапии и способствуют большей приверженности пациентов лечению. Эффективными являются комбинации глибенкламида с препаратами метформина. Таких побочных эффектов, как увеличение массы тела и гипогликемия, даже при назначении комбинированной терапии, можно избежать в большинстве случаев путем точного титрования дозы и мотивации пациента на соблюдение рекомендаций по питанию.

В настоящее время во всем мире признана необходимость индивидуального подхода к лечению СД 2 типа. Соответственно выбор целевых уровней гликемического контроля и средств их достижения должен быть индивидуальным и определяться в зависимости от исходного статуса, потребностей и рисков конкретного пациента и с учетом характеристик выбранного препарата, включая эффективность, безопасность, негликемические эффекты и фармакоэкономические преимущества.