Монотерапия прогрессирующего метастатического рака молочной железы пегилированным липосомальным доксорубицином

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из самых распространенных опухолей [1]. В России в 2015 г. поставлено на учет с впервые диагностированным РМЖ 62 230 пациенток, распространенность достигла 426,4 случая на 100 тыс. населения [2]. Приблизительные показатели заболеваемости и смертности – 84,79 и 29,34 на 100 тыс. женского населения соответственно [3].

В Иркутской области ежегодно диагноз РМЖ устанавливают приблизительно у 1000 женщин, из них около 10% имеют отдаленные метастазы на момент первичной диагностики [3, 4].

В большинстве случаев РМЖ не относится к наследственным заболеваниям. Частота наследственной предрасположенности РМЖ – около 25% всех случаев заболевания.

Примерно 5–10% рака молочной железы и яичников обусловлены мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN [5]. У большинства женщин с мутацией в гене BRCA1 встречается трижды негативный РМЖ, не экспрессирующий рецепторы эстрогенов, прогестерона и эпидермального фактора роста HER2 [6]. Для этих опухолей характерны агрессивный быстрый рост и низкий уровень дифференцировки опухолевых клеток. Большинство летальных исходов вследствие трижды негативного РМЖ приходится на первые десять лет после постановки диагноза [7].

С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение продолжительности жизни при сохранении ее удовлетворительного качества.

При рецептор-негативном раке предпочтительна химиотерапия, однако единого стандартного подхода не существует [8]. Полихимиотерапия характеризуется увеличением количества объективных ответов и времени до прогрессирования. В то же время монохимиотерапия сопряжена с меньшей токсичностью [9–11]. Учитывая, что результаты общей выживаемости сопоставимы при использовании моно- и полихимиотерапии, у больных без активного прогрессирования заболевания предпочтение следует отдавать монохимиотерапии [12–14]. При трижды негативном раке наибольшую эффективность демонстрируют таксаны и антрациклины. Наличие мутации BRCA сопряжено с неэффективностью использования таксанов, но отмечается повышенная чувствительность к платиновым агентам и PARP-ингибиторам [15].

При проведении химиотерапии со временем развивается резистентность. При прогрессировании после двух-трех последовательных линий химиотерапии, предусматривающих применение таксанов и антрациклинов, дальнейшее использование цитостатиков представляется нецелесообразным.

В отсутствие стандартного подхода оптимальная тактика ведения подбирается индивидуально, с учетом общего состояния, проявлений токсичности и предпочтений пациента.

Пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) используется как стандартное лечение диссеминированного рака яичников. В сравнительном исследовании ингибитора PARP – олапариба и ПЛД при рецидивном BRCA1/2-ассоциированном раке яичников ПЛД продемонстрировал эффективность, не уступающую таковой олапариба [16]. У пациентов с мутацией генов BRCA эффективность ПЛД значительно выше по сравнению с историческим контролем у «неотобранных» пациентов [17]. Не исключено, что повышенной чувствительностью к ПЛД обладает и BRCA-ассоциированный РМЖ.

Рассмотрим на конкретном примере достижение продолжительной стабилизации после применения ПЛД у пациентки с BRCA1-ассоциированным трижды негативным РМЖ, получившей ранее несколько линий лекарственной противоопухолевой терапии.

Клинический случай

Пациентка А., 1978 года рождения, обратилась в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска с жалобами на уплотнение в левой молочной железе и выделения из соска, появившиеся на фоне беременности. При иммуноморфологическом исследовании биоптата из опухоли молочной железы выявлен инфильтративный протоковый рак G3 с отрицательной экспрессией рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2 и индексом пролиферации Ki-67 свыше 14%.

На сроке беременности 26 недель 3 апреля 2012 г. пациентке выполнена радикальная мастэктомия слева. При исследовании операционного материала выявлены две опухоли (максимальный размер – до 2,5 и 0,7 см), микроскопически представляющие собой низкодифференцированную аденокарциному с опухолевыми эмболами в сосудах стромы и метастазами в трех из девяти подмышечных лимфатических узлов. Иммуноморфологический статус также соответствовал трижды негативному характеру опухоли.

Установлен диагноз: рак левой молочной железы рT2рN1M0, стадия IIВ.

С 26 апреля 2012 г. начата адъювантная химиотерапия, проведено три курса по схеме АС (циклофосфамид и адриамицин). После родоразрешения методом кесарева сечения в июне 2012 г. адъювантная химиотерапия продолжена паклитакселом. Выполнено четыре курса.

С 27 сентября до 2 ноября 2012 г. проведен курс дистанционной гамма-терапии с послеоперационной целью на зоны регионарного метастазирования.

В декабре 2012 г. выполнено генетическое исследование опухолевой ткани. Выявлено носительство мутации в гене BRCA1.

После контрольного обследования, не выявившего признаков рецидива опухоли, 17 июня 2013 г. проведены подкожная мастэктомия справа с одномометной реконструктивной алломаммопластикой, отсроченная реконструктивная алломаммопластика слева.

В октябре 2013 г. диагностировано метастазирование в легкие, кости, над- и подключичные лимфатические узлы. Прогрессирование опухоли подтверждено клинико-инструментальными данными и результатами повторных морфологических исследований. При цитологическом исследовании плевральной жидкости обнаружены клетки аденокарциномы. Результаты эксцизионной биопсии надключичного лимфоузла справа и иммуноморфологического исследования показали рост низкодифференцированной карциномы, наличие рецептор-негативной метастатической опухоли молочной железы: РП 0 б., РЭ 0 б., HER2 0, Кi-67 до 90%. С того момента пациентка последовательно получала различные режимы химиотерапии:

• с ноября 2013 г. по март 2014 г. – комбинация препаратов цисплатина и гемцитабина, шесть циклов;
• с апреля 2014 г. из-за нарастающих эпизодов тромбоцитопений и нейтропений перевод на терапию цисплатином и бевацизумабом, которая продолжалась до прогрессирования заболевания – февраля 2015 г.;
• с марта по май 2015 г. – комбинация паклитаксела и бевацизумаба, на фоне которой диагностировано прогрессирование заболевания;
• с июня 2015 г. – смена терапии на эрибулин, который был отменен в августе 2015 г. в связи с прогрессированием опухоли;
• с сентября 2015 г. – монотерапия ПЛД в дозе 50 мг/м² с интервалом три недели.

Клинически зафиксировано улучшение состояния. При контрольном обследовании 22 января 2016 г., по данным мультиспиральной компьютерной томографии, выявлено уменьшение части метастатических очагов в легких (в соответствии с критериями RECIST, эффект расценен как стабилизация).

В целом отмечалась удовлетворительная переносимость терапии. Из побочных эффектов имели место эпизоды тромбоцитопении до 2-й степени СТС АЕ, нейтропении до 3-й степени, а также ладонно-подошвенный синдром 1-й степени, периодически требовавшие отсрочки начала очередного курса. Лечение ПЛД было продолжено до 11 мая 2016 г., когда было диагностировано прогрессирование опухоли. Всего выполнено восемь введений ПЛД.

С мая 2016 г. последовательно предпринимались попытки проведения химиотерапии капецитабином, карбоплатином, митомицином С. Существенного клинического эффекта не отмечалось. В декабре 2016 г. пациентка скончалась вследствие прогрессирования опухолевого процесса.

Обсуждение

В рассмотренном случае диагностирован трижды негативный РМЖ на фоне беременности. Несмотря на проведенную в апреле – декабре 2012 г. комплексную терапию, включавшую мастэктомию, адъювантную химиотерапию, послеоперационнную лучевую терапию, к октябрю 2013 г. диагностировано бурное прогрессирование заболевания с поражением лимфоузлов, мягких тканей, легких и костей. Факторами, способствовавшими неблагоприятному течению болезни, могли быть молодой возраст пациентки, дебют болезни на фоне беременности и трижды негативный иммуноморфологический статус болезни. Кроме того, проведенное генетическое исследование выявило мутацию гена BRCA1, что могло стать причиной неэффективности адъювантной химиотерапии. Наличие мутаций генов BRCA способно менять прогноз и выбор терапии при различных опухолях. Так, описан случай полной регрессии распространенного рака поджелудочной железы у пациента с носительством мутации BRCA2 при добавлении к схеме терапии цисплатина, несмотря на отсутствие эффекта от терапии гемцитабином [18].

К BRCА1/2-ассоциированным опухолям может относиться рак яичников, молочной железы, желудка, простаты, поджелудочной железы, что скорее всего обусловлено повышенной чувствительностью к некоторым препаратам, в частности производным платины, PARP-ингибиторам, эрибулину, ПЛД [15]. Этим объясняются полученные в нашем случае лучшие результаты во время использования цисплатина и в последующем ПЛД у интенсивно «предлеченной» пациентки.

В настоящее время несколько новых препаратов класса ингибиторов PARP продемонстрировали многообещающие результаты в клинических исследованиях при РМЖ, раке яичников и ряде других опухолей, ассоциированных с мутацией в генах BRCА1/2 [19].

Следует отметить, что олапариб и ПЛД оказались сопоставимы по результативности в лечении рецидивного BRCA1/2-ассоциированного рака яичников [16].

ПЛД при диссеминированном РМЖ не уступает антрациклинам по эффективности, имеет лучший профиль безопасности. Его можно комбинировать с другими препаратами и использовать как терапию спасения у интенсивно «предлеченных» больных. При этом эффективность не зависит от чувствительности к обычным антрациклинам [20]. Наша пациентка получала ПЛД на протяжении семи с половиной месяцев с ожидаемым и контролируемым профилем токсичности, несмотря на объем предшествующей химиотерапии. Признаков кардиотоксичности не выявлено.

Заключение

Рассмотренный случай демонстрирует потенциально высокую эффективность ПЛД при BRCA1-ассоциированном РМЖ.

Повышенная чувствительность BRCA1/2-ассоциированных опухолей к определенным препаратам требует дальнейшего изучения и определения данных мутаций в рутинной клинической практике при выборе тактики лечения.