Оценка эффективности и безопасности биологически активной добавки к пище Гастрокур в комбинации с пантопразолом у больных с Helicobacter pylori

Оценка жалоб пациентов до начала, через две недели и после приема биологически активной добавки к пище Гастрокур в комбинации с пантопразолом

Введение

Helicobacter pylori (H. pylori) – широко распространенная инфекция [1], вызывающая гастрит у всех инфицированных, на фоне которого могут развиваться язвенная болезнь, MALT-лимфома и рак желудка [2, 3]. С H. pylori ассоциирован также ряд заболеваний, таких как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, В₁₂- и железодефицитная анемия [4, 5]. Эрадикация H. pylori является основным терапевтическим подходом в лечении инфицированных лиц и способна предотвратить развитие данных заболеваний [3].

Длительное время для эрадикации H. pylori применяется антибактериальная терапия, прежде всего стандартная тройная с использованием ингибитора протонной помпы, кларитромицина и амоксициллина или метронидазола [6]. Однако эффективность этих схем в последние годы снизилась до неприемлемых показателей ниже 80% [7, 8], что связано с формированием устойчивости H. pylori к основным антибиотикам [9, 10].

Утрата эффективности традиционных схем эрадикации H. pylori повысила актуальность поиска новых и альтернативных схем лечения инфекции, в том числе без применения антибиотиков. Были проведены исследования пробиотиков для монотерапии H. pylori [11–14]. Комбинации некоторых штаммов пробиотиков со стандартными режимами терапии продемонстрировали способность повышать уровень эрадикации H. pylori, в основном за счет уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов антибактериальных препаратов [15–17].

В клинических исследованиях H. pylori было показано, что некоторые компоненты пищевых продуктов могут проявлять ингибирующую активность в отношении роста этой бактерии in vitro и in vivo [18]. Рядом авторов опубликованы данные об эффективности лекарственных средств растительного происхождения для лечения инфекции H. pylori. Было показано, что изотиоцианат сульфорафан (SF), который в изобилии содержится в ростках брокколи, обладает сильным бактерицидным действием против H. pylori. Ежедневное употребление ростков брокколи способствует снижению бактериальной колонизации желудка, ослаблению экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина (ИЛ) 1β в слизистой оболочке, уменьшает воспаление и, вероятно, предотвращает появление атрофии [19]. В большинстве случаев молекулярный механизм действия активных ингредиентов растительных экстрактов в отношении H. pylori неизвестен. В качестве возможных обсуждаются ингибирование фермента уреазы, разрушение клеточной мембраны бактерий и модуляция иммунной системы человека [20].

В недавно опубликованном критическом обзоре B. Salehi и соавт. проанализированы данные об экстрактах растений и изолированных биологически активных соединениях растительного происхождения, используемых в качестве средств против инфекции H. pylori [21]. В ряде исследований продемонстрировано, что метанольные и ацетоновые экстракты некоторых лекарственных растений способны ингибировать активность уреазы. Такие экстракты содержатся в цветках Acacia nilotica, листьях и цветках Calotropis procera, плодах Casuarina equisetifolia [22], цветках Chamomilla recutita [23], экстракте коры Euphorbia umbellata [24], водном экстракте цветков Peumus boldus [25]. Некоторые растительные экстракты обладают антимикробной активностью в отношении H. pylori: Agrimonia eupatoria, Hydrastis canadensis, Filipendula ulmaria и Salvia officinalis [26]. Был продемонстрирован эквивалентный ампициллину антибактериальный потенциал экстракта корня пиона молочноцветкового, который привел к ингибированию колонизации H. pylori [27].

В качестве перспективной для лечения инфекции H. pylori рассматривается биологически активная добавка (БАД) на основе дигидрокверцетина и индол-3-карбинола Гастрокур (свидетельство о государственной регистрации № RU.77.99.88.003.E.002249.06.19 от 28.06.2019). Дигидро­кверцетин, известный также как таксифолин, относится к антиоксидантам натурального происхождения, или биофлавоноидам. Содержится в большом количестве в коре сибирской лиственницы или даурской лиственницы [28], в семенах Mimusops balata [29]. Богатый таксифолином экстракт из шелухи коры лиственницы был недавно одобрен в качестве нового безопасного пищевого ингредиента в нескольких категориях пищевых продуктов и пищевых добавок [28]. В исследованиях in vitro таксифолин демонстрирует антиоксидантные, противораковые, антимикробные, антиальцгеймеровские, гепатопротекторные и кардиопротекторные свойства [30]. Экспериментальные исследования in vitro показали, что таксифолин ингибирует гидроксильный радикал (OH•) в клетке и защищает ДНК от окислительного повреждения, проявляя антиоксидантную активность [31]. Таксифолин, выделенный из семян Mimusops balata, произрастающего в Бразилии, продемонстрировал гастропротекторное действие in vitro со снижением активности протонных помп на 41% [32]. В исследовании на модели ишемического реперфузионного повреждения желудка у мышей была продемонстрирована антиоксидантная активность таксифолина, обусловленная его способностью предотвращать снижение уровня глутатиона в ткани желудка [33].

Индол-3-карбинол – фитохимическое вещество, содержащееся в овощах семейства крестоцветных, проявляет несколько видов биологической активности на клеточном и молекулярном уровнях. В настоящее время признано, что индол-3-карбинол обладает антипролиферативным потенциалом [34]. Результаты клинических исследований свидетельствуют также о его роли в профилактике хронических заболеваний [35].

На базе Московского клинического научно-практического центра (МКНЦ) им. А.С. Логинова было проведено пилотное клиническое исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности четырехнедельного приема биологически активной добавки к пище Гастрокур в комбинации с пантопразолом у больных с H. pylori.

Основные задачи исследования:

• оценить динамику клинических симптомов заболевания и лабораторных показателей у пациентов с выявленной инфекцией H. pylori;
• изучить частоту эрадикации H. pylori;
• оценить частоту нежелательных явлений при комбинированной терапии БАД Гастрокур и пантопразолом.

Исследование одобрено решением локального комитета по этике при МКНЦ им. А.С. Логинова № 2/2020 от 17.02.2020 и № 4/2021 от 21.04.2021.

Материал и методы

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденной с помощью ¹³C-уреазного дыхательного теста (¹³С-УДТ) инфекцией H. pylori, подписавшие информированное согласие, одобренное локальным этическим комитетом при МКНЦ им. А.С. Логинова.

Критерии невключения:

• больные с эрозивно-язвенными поражениями пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки;
• больные, принимавшие антибиотики, ингибиторы протонной помпы, висмутсодержащие препараты в течение 30 дней до визита;
• наличие новообразований желудочно-кишечного тракта;
• наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;
• наличие тяжелых клинически значимых неврологических, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, иммунных и прочих заболеваний в анамнезе;
• психические заболевания, в том числе ранее перенесенные, которые, по мнению исследователя, делают неприемлемым участие пациента в исследовании;
• беременность и период лактации;
• пациенты, склонные к отказу от исследования и выполнения предписаний врача;
• отказ пациента дать информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования.

Из исследования были исключены больные, отказавшиеся от дальнейшего обследования и терапии при ухудшении объективных показателей состояния больного, а также при появлении заболеваний, требующих приема препаратов, которые могут повлиять на оценку эффективности терапии (антибиотики, висмутсодержащие препараты), и при возникновении серьезных нежелательных явлений.

Дизайн исследования

В исследование были включены 10 пациентов, которые получали комбинированную терапию – БАД Гастрокур в дозе две капсулы три раза в день натощак и пантопразол в дозе 40 мг за 30 минут до завтрака в течение четырех недель.

На основании стандартизированного опросника у всех пациентов в динамике оценивали следующие жалобы: боли в эпигастрии натощак; боли в эпигастрии после приема пищи; тяжесть в эпигастрии после приема пищи, тошноту, рвоту и другие симптомы при наличии. Выраженность симптомов оценивали по четырехбалльной системе: 0 – отсутствие симптомов, 1 – слабо выраженный симптом, проявляющийся время от времени; 2 – умеренно выраженный симптом; 3 балла – выраженный симптом.

Диагностику инфекции H. pylori проводили всем пациентам с помощью ¹³С-УДТ до начала терапии и через месяц после ее окончания. Собранные пробы воздуха анализировали на инфракрасном спектрометре IR-force 200. Значения более 2,0 ‰ (промилле) оценивались как положительный результат теста, указывающий на наличие инфекции H. pylori.

До начала терапии всем пациентам проводили эзофагогастродуоденоскопию для оценки состояния слизистой оболочки, при выявлении эрозивных и язвенных изменений пациенты в исследование не включались. До начала и по окончании терапии проводили забор венозной крови для клинического и биохимического (оценка уровня печеночных показателей: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы; азотистых оснований: мочевина, креатинин) анализов крови.

Пациенты вели дневник, в котором ежедневно отмечали факт приема препарата, оценивали выраженность симптомов и указывали возможные нежелательные явления.

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе прошли скрининг и получили комбинированную терапию БАД Гастрокур + пантопразол 10 пациентов. При конт­рольном исследовании у одного пациента, начавшего терапию первым, была достигнута эрадикация H. pylori. Было высказано предположение о возможной нестабильности активных веществ БАД Гастрокур при хранении при комнатной температуре, что получило подтверждение в лаборатории производителя. В связи с этим было принято решение о проведении второго этапа исследования, при котором температурный режим хранения БАД Гастрокур составил от +4 до +10 °С. Дизайн исследования не менялся. Таким образом, в настоящей работе были проанализированы и представлены результаты второго этапа.

В исследовании приняли участие 10 пациентов (трое мужчин, шесть женщин; средний возраст – 46,7 ± 8,9 лет), у всех до начала лечения был положительный результат ¹³С-УДТ. Оценка эрадикации H. pylori была выполнена через месяц после окончания терапии девяти больным, которые завершили курс лечения.

Статистический анализ данных

Количественные данные представлены с помощью их среднего значения и стандартного отклонения. Качественные данные представлены с помощью доли (%). Количественные показатели оценивались на соответствие нормального распределения с использованием критерия Шапиро – Уилка.

Для определения статистической значимости различий средних величин применяли критерий Стьюдента, для попарного сравнения количественных данных – парный критерий Вилкоксона. Значение p < 0,05 рассматривали как свидетельство значимого различия групп по данному признаку.

Эффективность терапии оценивали по критериям ITT (intention-to-treat – анализ данных всех пациентов, начавших терапию) и PP (per-protocol – анализ данных пациентов, которые полностью закончили терапию).

Результаты исследования

Оценка эрадикации H. pylori по данным ¹³С-уреазного дыхательного теста

Эрадикация H. pylori была достигнута у двух из 10 (20%) пациентов по критерию ITT и у двух из 9 (22,2%) пациентов по критерию PP (p = 0,453).

Оценка жалоб пациентов

До начала терапии шестерых пациентов беспокоили боли в эпигастрии до еды или после приема пищи, у трех была тяжесть в эпигастрии после приема пищи и тошнота, изжога беспокоила одного пациента. К 14-му дню терапии у пяти пациентов были купированы жалобы на боли в эпигастрии натощак, у четырех – жалобы на боли в эпигастрии после еды. Полностью были купированы жалобы на тяжесть в эпигастрии после еды, тошноту, изжогу.

К окончанию терапии у всех пациентов были купированы боли в эпигастрии натощак. У одного пациента сохранялись жалобы на боли в эпигастрии после еды, у одного пациента на фоне терапии появились кратковременные жалобы на тошноту и у одного – тяжесть в эпигастрии после еды (рисунок).

Оценка переносимости терапии

В течение первых двух недель терапии у трех пациентов появилось вздутие живота, у пяти – кашицеобразный стул до трех раз в день. Эти явления были невыраженными, не потребовали прерывания лечения и назначения дополнительной терапии. На третьей неделе терапии указанные явления самостоятельно прошли. Один пациент выбыл из исследования в связи с обострением розового лишая на 21-й день приема препаратов, через два дня после их отмены кожные проявления редуцировались. Следует отметить, что на первом этапе исследования нежелательные явления отмечались у четырех пациентов: троих беспокоил метеоризм, у одного был кашицеобразный стул, и у одного пациента возникла тошнота.

Оценка показателей клинического и биохимического анализов крови

У одного пациента до начала терапии отмечался синдром цитолиза (АСТ – до пяти, АЛТ – до двух верхних границ нормы), в контрольном анализе по окончании терапии показатели в пределах референсных значений. У остальных пациентов на фоне терапии отклонений в клиническом и биохимическом анализах крови не наблюдалось.

Обсуждение

Представленные данные пилотного исследования свидетельствуют, что четырехнедельный курс комбинированной терапии, включавшей биологически активную добавку к пище Гастрокур и пантопразол, привел к эрадикации H. pylori в 20% (ITT) и 22,2% (PP) случаев. Безусловно, такой уровень эрадикации выглядел бы недостаточным при обсуждении схем, включающих антибиотики, но в нашей работе применяли препарат растительного происхождения. По сути, речь идет о возможности достижения эрадикации значимой и распространенной инфекции без применения антибиотиков у части больных. Если эффект такого лечения не достигнут, ничто не мешает проведению плановой эрадикационной терапии эффективными в данном регионе схемами. Подчеркнем, что эти данные были получены на небольшой выборке больных, тем не менее они вселяют оптимизм и являются основой для дальнейших исследований.

На фоне лечения наблюдалась положительная клиническая динамика в виде снижения выраженности и устойчивого устранения симптомов диспепсии. Лечение хорошо переносилось больными. При детальном опросе пациентов было выяснено, что два из них исходно страдали запором, поэтому появление кашицеобразного стула в первые две недели терапии они расценили позитивно, дискомфорт не испытали. После прекращения лечения запор у данных пациентов возобновился. Данное изменение характера стула обусловлено усилением моторики желудочно-кишечного тракта на фоне приема дигидрокверцетина, который демонстрирует прокинетическое и слабительное действие [36].

У одного пациента до начала терапии отмечалось повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке. Невыраженный синдром цитолиза не явился противопоказанием к терапии, в контрольном анализе по окончании лечения уровень этих ферментов нормализовался. Ввиду единичного наблюдения мы не можем судить о характере влияния БАД Гастрокур на функцию печени. Тем не менее имеется ряд исследований, подтверждающих гепатопротективное свойство таксифолина, связанное с его антиоксидантным действием [37–39]. В исследовании на мышах таксифолин значительно снижал уровни АЛТ и АСТ в сыворотке, а также уменьшал инфильтрацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в поврежденных тканях печени. Кроме того, таксифолин подавлял провоспалительные цитокины (ФНО-α, интерферон гамма, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-10), факторы апоптоза (Fas и FasL), хемокин остеопонтин, факторы транскрипции, которые регулируют дифференцировку Th-клеток, перфорин, гранзим B [38].

У остальных пациентов до и после окончания курса терапии отклонений в клиническом и биохимическом анализах крови не наблюдалось, что указывает на безопасность применения данной биологически активной добавки.

На фоне терапии не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, за исключением обострения розового лишая у одного пациента, самостоятельно прошедшего после отмены приема исследуемых препаратов и не потребовавшего специального лечения.

Следует отметить, что при хранении БАД Гастрокур необходимо соблюдение температурного режима от 4 до 10 °С.

Исследования демонстрируют гастропротективное свойство дигидрокверцетина за счет его антиоксидантного действия [32, 33], однако влияние его на бактерию H. pylori недостаточно изучено. В одном исследовании на модели хронической язвы желудка у крыс было продемонстрировано гастропротективное свойство таксифолина (дигидрокверцетина), пероральный прием которого уменьшал размер язвы желудка на 63% по сравнению с контрольной группой, получавшей омепразол (на 57%), при этом был зафиксирован дозозависимый эффект таксифолина. Отмечено ингибирующее влияние таксифолина на H. pylori in vitro [40], вероятно обусловленное повреждением клеточной оболочки грамотрицательных бактерий [41, 42]. Авторы рассматривают эти результаты в качестве свидетельства противоязвенного эффекта таксифолина, обусловленного стимулированием защитных факторов желудка (усиление продукции слизи, снижение активности миелопероксидазы и повышение содержания восстановленного глутатиона в области язвы), а также его ингибирующим воздействием на H⁺/K⁺-АТФазу и H. pylori [40].

Полученные в рамках представленного пилотного исследования данные об эрадикационной эффективности БАД Гастрокур нуждаются в дальнейшем изучении как в рамках клинических, так и наблюдательных исследований. Фитопрепараты могут быть полезны при ведении инфицированных H. pylori в тех случаях, когда антибактериальная терапия неэффективна, противопоказана или может быть отложена.