Ожирение и инсулинорезистентность: механизмы развития и пути коррекции. Всероссийская онлайн-конференция «Жизнь с сахарным диабетом от 0 до 100»

А.С. Аметов

На сегодняшний день связь между ожирением и инсулинорезистентностью уже не вызывает сомнений. У лиц с наследственным или приобретенным ожирением, как правило, имеет место инсулинорезистентность. Генетически детерминированная инсулинорезистентность способствует развитию ожирения. Указанные состояния ассоциируются с рядом патологических событий, приводящих к возникновению сахарного диабета (СД) 2 типа.

Отличительными чертами ожирения и инсулинорезистентности являются повышение уровня свободных жирных кислот, усиление глюкозотоксичности за счет уменьшения захвата глюкозы клетками-мишенями, что на фоне относительного дефицита секреции инсулина приводит к гипергликемии. Повышенная продукция глюкозы ассоциируется с усилением биосинтеза триглицеридов в печени, что способствует развитию дислипидемии. В дальнейшем это приводит к липотоксичности. Из этого складывается отрицательный метаболический фундамент.

При нарушении функции β-клеток возникает гипергликемия с относительным дефицитом инсулина.

Таким образом, инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток – два одномоментно протекающих процесса, кульминацией которых является СД 2 типа.

Кардиоренальный метаболический синдром, о котором все чаще упоминают в связи с СД 2 типа, включает в себя:

• центральное ожирение с инсулинорезистентностью, гипертензией, дислипидемией, протеинурией и/или сниженной функцией почек;
• дисфункцию жировой ткани с хроническим воспалением, редукцией высокомолекулярного адипонектина, повышением уровня адипокинов;
• нарушение диастолы с будущей потерей систолической функции;
• гиперурикемию с активацией симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, окислительным стрессом и воспалением;
• гиперфильтрацию почек с развитием микроальбуминурии;
• дисфункцию эндотелия с окислительным стрессом, воспалением, уменьшением биодоступности оксида азота (NO), нарушением вазодилатации.

Как известно, инсулин необходим для проникновения глюкозы в клетки. Свое действие он реализует с помощью рецепторов, расположенных на поверхности клеток (печеночных, мышечных, жировых). Рецептор инсулина представляет собой тирозиновую протеинкиназу – мембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц. Субъединица α находится на наружной поверхности клеточной мембраны, субъединица β расположена трансмембранно. Последняя благодаря наличию в своей структуре аминокислот наделена способностью к аутофосфорилированию.

После взаимодействия инсулина с α-субъединицей происходит изменение ее конформации, что обеспечивает присоединение фосфора к тирозину на β-субъединице.

Количество рецепторов к инсулину на разных типах клеток различно. Например, на эритроците присутствует 40 рецепторов к инсулину на одну клетку, на адипоците, гепатоците, миоците – около 200 000 рецепторов. При СД может отмечаться 16-кратное снижение количества рецепторов к инсулину на тех или иных типах клеток. Для одних клеток это может быть критично, для других – нет, потому что в процессе взаимодействия рецептора с инсулином участвует не более 10%, причем речь идет о так называемом случайном статистическом событии.

Активированный инсулиновый рецептор способен к фосфорилированию других белков, в частности внутриклеточных субстратов инсулиновых рецепторов, которые по тому же механизму активируют адаптерный белок, участвующий в переносе сигнала от активированных рецепторов факторов роста. Данный белок относится к семейству субстратов инсулинового рецептора. Сигнальные пути представляют собой последовательность вторичных мессенджеров белковой природы, каждый из них, обладая киназной активностью, способен фосфорилировать последующий.

После переноса сигнала в конечную точку (ядерные регуляторные факторы, цитоплазматические ферменты) происходит реализация быстрых и медленных эффектов инсулина, регулирующих рост и метаболические процессы в клетке.

В формировании инсулинорезистентности выделяют три основных этапа: дорецепторный, рецепторный и пострецепторный. На дорецепторном этапе инсулинорезистентность обусловливает генетические дефекты самого инсулина. На рецепторном этапе – структурные изменения инсулиновых рецепторов, сокращение их количества. Пострецепторное нарушение передачи инсулинового сигнала связано со структурно-функциональными изменениями белков – вторичных мессенджеров, снижением количества глюкозного транспортера 4 и т.д.

В качестве пусковых механизмов инсулинорезистентности могут выступать как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Генетическая предрасположенность соотносится с изменением экспрессии генов, кодирующих метаболические ферменты, которые способствуют развитию инсулинорезистентности в разных органах и тканях. Приобретенная инсулинорезистентность – с факторами окружающей среды: составом и количеством пищи, малоподвижным образом жизни, возрастом, частично со стрессом, гормонами (гормон роста, глюкокортикостероиды), реактивными кислородными радикалами, хроническими инфекциями, некоторыми болезненными состояниями.

На фоне инсулинорезистентности в жировой ткани повышается уровень неэтерифицированных жирных кислот, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли α, снижается уровень адипонектина, в мышцах уменьшается утилизация глюкозы и откладывается гликоген, в печени повышается уровень ВГП, С-реактивного белка. С функцией печени также ассоциируется нарушение липидного профиля, свертывающей системы крови. При инсулинорезистентности в эндотелии происходит подавление NO-зависимой вазорелаксации, повышение уровня молекул адгезии. Кроме того, наблюдается усиление агрегации тромбоцитов. Вышеперечисленные изменения приводят к развитию гипергликемии, компенсаторной гиперинсулинемии, что в совокупности повышает сердечно-сосудистый риск.

Гипергликемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия обусловливают развитие хронического системного воспаления, оксидативного стресса, микрососудистой дисфункции, снижение эластичности миокарда, что приводит к диастолической и систолической дисфункции сердца, сердечной недостаточности и хронической болезни почек^{1, 2}.

Таким образом, инсулинорезистентность лежит в основе развития таких патологических состояний, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, дислипидемия, повышение протромботического статуса и в конечном итоге атеросклероз, а также эндотелиальная дисфункция³.

На сегодняшний день различают острую и хроническую инсулинорезистентность. В активации воспалительных факторов и острого состояния важное место отводится иммунной системе. Однако мозг может блокировать иммунную систему, например изменения иммунной системы, вызванные стрессом⁴.

В качестве современного фармакотерапевтического подхода к управлению СД 2 типа, направленного на снижение инсулинорезистентности, можно рассмотреть назначение препарата Субетта.

Субетта повышает чувствительность тканей к инсулину, активируя метаболизм глюкозы⁵.

Субетта действует на уровне β-субъединицы, запускает сигнальные пути, повышает захват и утилизацию глюкозы на уровне клеток-мишеней.

Субетта рассматривается как один из способов активации рецептора инсулина⁶. Установлено, что Субетта увеличивает количество активированных рецепторов инсулина⁵, усиливает инсулин-индуцированный захват глюкозы через глюкозный транспортер 4⁷. Кроме того, препарат повышает секрецию адипонектина, который обладает целым рядом плейотропных эффектов⁸.

Завершая выступление, профессор А.С. Аметов отметил, что применение препарата Субетта с учетом его положительного влияния на чувствительность клеток к инсулину представляется перспективным подходом к достижению удовлетворительного метаболического контроля.