Пероральные антикоагулянты: высокая эффективность и удобство применения. ХХV Всемирный конгресс SICOT Сателлитный симпозиум компании «Байер». «Новые пероральные антикоагулянты в ортопедии»

Симпозиум открыл профессор Николай Васильевич ЗАГОРОДНИЙ, руководитель клиники эндопротезирования ФГУ «ЦИТО им. Н.Н. Приорова», заведующий кафедрой травматологии и ортопедии Российского университета дружбы народов, главный специалист Департамента здравоохранения г. Москвы по травматологии и ортопедии.

Основной вопрос, поставленный профессором Н.В. Загородним в своем выступлении, – является ли венозная тромбоэмболия (ВТЭ) проблемой только хирургии, или это проблема всего здравоохранения? Возможно ли улучшить лечение пациентов без комплексного подхода?

Профессор Н.В. Загородний привел статистические данные о риске тромбообразования у различных пациентов (табл. 1). Так, наименьший риск (10–20%) имеют пациенты терапевтического стационара. Риск тромбообразования возрастает у пациентов хирургического профиля, становясь максимальным у пациентов с повреждением спинного мозга. Особняком стоят операции эндопротезирования, при которых риск тромбозов равен 40–60% и результаты прекрасно выполненной операции у почти здорового человека могут быть перечеркнуты тяжелым, а порой и смертельным осложнением.

Факторы, приводящие к образованию венозного тромба, впервые были описаны в середине XIX века великим немецким патологом Р. Вирховым. Впоследствии эти факторы были названы триадой Вирхова. К ним относятся замедление кровотока, повреждение эндотелия сосудистой стенки и изменения в системе коагуляции крови в виде активации факторов свертывания. В принципе, даже одного компонента триады Вирхова достаточно для тромбообразования, а в случае больших ортопедических операций в той или иной мере присутствуют все. Так, замедление кровотока у таких больных обусловлено нефункциональным положением конечностей в процессе операции, к этому же приводит использование жгутов в ходе операции. Кроме того, в ходе хирургического вмешательства неизбежно возникают повреждения стенок сосуда. И наконец, хирургическая травма мягких тканей и использование костного цемента приводят к высвобождению тканевых факторов, являющихся мощными про­коагулянтами.

На фоне тромбоза глубоких вен в ряде случаев развивается другое жизнеугрожающее состояние – тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), которая, по данным некоторых эпидемиологических исследований, в 7,5% случаев может привести к смерти. В настоящее время установлено, что только адекватная тромбопрофилактика у всех пациентов, подвергающихся большим ортопедическим операциям, является единственно эффективной мерой предотвращения тромбозов и тромбоэмболий. Признанные методы тромбопрофилактики делятся на две категории: механические и фармакологические.

К первой категории относятся компрессионные чулки, переменная пневматическая компрессия и импульсная венозная помпа. Среди положительных сторон использования механических средств тромбопрофилактики следует назвать отсутствие риска развития кровотечений и возможность одновременного применения лекарственных средств, влияющих на свертываемость крови. К сожалению, собранные на сегодняшний день научные данные не дают возможности утверждать, что механические средства тромбопрофилактики обладают достаточной эффективностью. Так, в последних рекомендациях Американской ассоциации торакальных хирургов (ACCP – American College of Chest Physicians) 2008 г. указывается, что механические средства тромбопрофилактики должны использоваться преимущественно у пациентов с высоким риском кровотечений, причем механическую тромбопрофилактику американские медики рассматривают лишь как дополнительный метод профилактики тромбозов.

Таким образом, основным методом снижения риска развития тромбозов является фармакологический метод, а именно использование антикоагулянтов. Все эти препараты можно разделить на парентеральные, включающие в себя нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины и непрямой ингибитор фактора Xa фондапаринукс, и пероральные средства – антагонисты витамина К, новые препараты – ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Xa.

Каждый из упомянутых препаратов имеет как свои достоинства, так и недостатки. Так, все парентеральные препараты неудобны для амбулаторного применения, требуют обучения либо пациента, либо его родственников проведению инъекций. Кроме того, гепарины опасны развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Наиболее известные пероральные антикоагулянты – ингибиторы витамина К отличаются узким терапевтическим окном, слабопредсказуемой фармакокинетикой, препараты данной группы нередко взаимодействуют с другими лекарственными средствами и пищей, что затрудняет применение данных средств в реальной практике.

В клинических исследованиях было показано, что все вышеприведенные антикоагулянты способны в той или иной степени предотвратить образование тромбов. Все эти препараты нашли свое место в различных клинических рекомендациях по тромбопрофилактике, наиболее известными и часто цитируемыми из которых являются уже упомянутые рекомендации АССР (8-я редакция от 2008 г.)³.

В рекомендациях АССР-2008 на основе принципов доказательной медицины указаны рекомендуемые препараты, сроки тромбопрофилактики. Так, после эндопротезирования тазобедренного, коленного суставов и вмешательства по поводу перелома бедра рекомендуется тромбопрофилактика не менее 10 дней (класс 1А), причем после эндопротезирования тазобедренного сустава рекомендуется расширение срока профилактики до 35 дней (класс 1А). После эндопротезирования коленного сустава возможно расширение срока профилактики также до 35 дней (класс 2В).

Такое увеличение сроков тромбопрофилактики обусловлено тем, что риск развития тромбозов после операции сохраняется длительное время, и факторы триады Вирхова продолжают присутствовать и после выписки пациента из стационара.

В России в 2008 г. был разработан Отраслевой стандарт 52600.6-2008, включавший перечень факторов риска, которые должны учитываться при назначении средств для тромбопрофилактики пациентам, перенесшим хирургическое вмешательство, перечень препаратов-антикоагулянтов и рекомендуемые сроки тромбопрофилактики. Данный Стандарт был основан на рекомендациях АССР-2004 и в настоящее время отозван.

Более современными являются рекомендации, выпущенные в 2010 г. Ассоциацией флебологов России и Всероссийским обществом хирургов. Данные рекомендации согласованы с АССР-2008 и предоставляют для врача реальную базу профилактических мер по предотвращению тромботических осложнений.

Таким образом, к настоящему моменту определены механизмы развития тромбозов, факторы риска, разработаны рекомендации по профилактике. Однако, к сожалению, реальная жизнь зачастую расходится с имеющимися рекомендациями, так как существует большое количество сложностей, препятствующих внедрению рекомендаций, включая позицию самих врачей и факторы лечебной среды. Улучшению ситуации, безусловно, способствуют активная пропаганда необходимости тромбопрофилактики и обучение врачей, однако без современного эффективного и безопасного антикоагулянта радикальное изменение положения вещей невозможно.

Описывая свойства так называемого «идеального антикоагулянта», Н.В. Загородний подчеркнул, что это должна быть пероральная форма с фиксированной дозировкой вне зависимости от пола и веса пациента, кроме того, необходимы отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами питания и способность к ингибированию как свободного, так и связанного фактора Ха, а также возможность применения данного препарата как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, в отсутствие мониторирования системы коагуляции.

Всеми перечисленными свойствами обладает инновационный селективный пероральный прямой ингибитор фактора Xa Ксарелто® (ривароксабан). Данный препарат уже внесен в стандарты тромбопрофилактики многих стран – Германии, Великобритании, Швейцарии, Австралии и других. Ксарелто® зарегистрирован в России в 2009 г. и с успехом применяется во многих клиниках. В настоящее время Ксарелто® включается в перечень препаратов, централизованно закупаемых для применения в стационарах и для распространения среди амбулаторных пациентов.

Таким образом, заключил профессор Н.В. Загородний, национальные рекомендации, с одной стороны, и современный эффективный антикоагулянт – с другой, позволят предотвратить грозные послеоперационные осложнения при больших ортопедических операциях.

Профессор Томаш ТРЧ, вице-президент Европейского отделения Международного общества травматологов и ортопедов, руководитель Ортопедической клиники Карлова университета (Прага, Чешская Республика), подробно осветил результаты широкомасштабного клинического исследования RECORD, в котором изучался новый пероральный антикоагулянт – ингибитор Ха-фактора, предназначенный для профилактики тромбозов после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов.

Подчеркнув актуальность проблемы тромбопрофилактики в ортопедической практике, профессор Т. Трч заметил, что врач, назначающий антикоагулянты, всегда должен соблюдать баланс между эффективностью препарата в предотвращении тромбоза и риском кровотечений. Именно поэтому приоритет должен быть отдан именно тем антикоагулянтам, у которых данный баланс оптимален.

Включение того или иного препарата в национальные рекомендации должно основываться на результатах клинических исследований и собственном опыте врачей, отметил Т. Трч. В 2009 г. были выпущены рекомендации Чешского ортопедического общества (ČSOT), которые основаны на 8-й версии ACCP и широко используются в ортопедической хирургии. В данные рекомендации был включен ривароксабан (Ксарелто®), как препарат с доказанной эффективностью. Таким образом, Ксарелто® уже два года успешно применяется в чешских клиниках.

Далее профессор Трч более подробно остановился на клинических исследованиях ривароксабана серии RECORD. Это были четыре исследования III фазы, в которые суммарно было включено более 12,5 тысяч пациентов (рис. 1).

В качестве препарата сравнения был выбран низкомолекулярный гепарин эноксапарин. В исследования были включены пациенты, подвергшиеся эндопротезированию либо тазобедренного сустава (RECORD 1 и RECORD 2), либо коленного сустава (RECORD 3 и RECORD 4). В исследованиях RECORD 1, 2 и 3 использовался так называемый европейский режим введения эноксапарина – 40 мг подкожно ежедневно, а в исследовании RECORD 4 – американский режим, по 30 мг 2 раза в день подкожно. Продолжительность профилактического лечения обоими препаратами после операции на коленном суставе составляла 10–14 дней, на тазобедренном суставе в исследовании RECORD – 1–5 недель, а в исследовании RECORD 2 сравнивался продленный режим тромбопрофилактики ривароксабаном в течение 5 недель с коротким назначением эноксапарина в течение 2 недель. В дальнейшем во всех исследованиях за пациентами проводилось последующее наблюдение в течение 30–35 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Основным показателем эффективности во всех исследованиях была частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в целом – комплексный показатель, включавший все случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) (выявлявшегося в результате обязательной двусторонней флебографии), нелетальную ТЭЛА и смерть по любой причине.

Другими показателями эффективности были серьезные случаи ТГВ – комплексный показатель, включавший тромбоз проксимальных глубоких вен, нелетальную ТЭЛА и смерть вследствие ВТЭ.

Критерии оценки эффективности включали также частоту ТГВ, симптоматическую ВТЭ и события, произошедшие в течение периода контрольного наблюдения.

Основным показателем оценки безопасности являлось массивное кровотечение. Дополнительные показатели безопасности включали повышение показателей тестов, отражающие функцию печени и нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, возникавшие во время лечения и периода контрольного наблюдения.

На рисунке 2 представлены основные результаты исследований группы RECORD. Видно, что во всех исследованиях ривароксабан превосходит эноксапарин по влиянию на все конечные точки. Так, в исследовании RECORD 1 установлено, что применение ривароксабана способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на 70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина. Для предупреждения тяжелой ВТЭ ривароксабан был эффективнее, чем эноксапарин, на 88% (р < 0,001). Данные исследования RECORD 2 свидетельствовали о превосходящей эффективности при эндопротезировании тазобедренного сустава пролонгированной схемы с использованием ривароксабана 10 мг (35 дней) по сравнению с короткой схемой с подкожным использованием эноксапарина 40 мг (14 дней), которая обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% и тяжелой ВТЭ на 88% (р < 0,001).

В исследовании RECORD 3 эффективность ривароксабана проявилась в снижении относительного риска ВТЭ на 49% (р < 0,001).

Оценка безопасности во всех исследованиях показала, что основной критерий безопасности – массивное кровотечение – встречался редко и достоверных различий по опытной и контрольной группам не было.

Оценка других параметров безопасности показала отсутствие свидетельства повреждения печени.

Результаты объединенного анализа исследований RECORD показали, подвел итог своего выступления профессор Т. Трч, что эффективность ривароксабана 10 мг/сут, назначенного через 6–10 ч после плановой операции эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, превышает эффективность эноксапарина 40 мг/сут, назначенного вечером накануне операции, снижая частоту симптоматической ВТЭ и смертности по любой причине и не приводя к повышению риска массивных кровотечений.

Доклад доктора Патрика МУРЕ, руководителя клиники ортопедии и травматологии (Хёхст, Германия), был посвящен двухлетнему опыту клиники по применению ривароксабана. По словам доктора П. Муре, за последние годы в ортопедии и травматологии был введен ряд инноваций. Получила широкое распространение робот-ассистированная хирургия, уменьшилось время, в течение которого пациент находится на хиругическом столе, появились технологии операции, позволяющие давать полную нагрузку на ногу практически сразу после операции. С другой стороны, увеличился возраст оперируемых больных, многие из них имеют тяжелые сопутствующие заболевания, в частности почечную недостаточность. Все эти пациенты нуждаются в профилактике тромбозов.

В этой связи встает вопрос: какой препарат для тромбопрофилактики предпочтительнее выбрать? Доктор Муре остановился на тех изменениях представлений о тромбопрофилактике, которые имели место в Европе. Прежде всего, П. Муре отметил начало профилактики ВТЭ после проведения операции, поэтому в настоящий момент большее количество препаратов одобрено к применению после операции, а не перед ней. Было показано, что назначение профилактики перед операцией не дает какого-либо преимущества. В настоящее время существует тенденция к продолжению применения антиагрегантных препаратов в периоперационном периоде, так как это снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в периоперационном периоде, минимизирует кровопотерю, за исключением случаев нейрохирургии, операций на простате и тонзиллэктомии, и не требует переливания крови в случае кровотечения.

В связи с вышеизложенным возрастают требования к антикоагулянту, которым всецело отвечает ривароксабан. Данный препарат, по мнению доктора Муре, имеет целый ряд свойств, обеспечивающих преимущество его применения у пациентов старшего возраста: фиксированная дозировка, возможность принимать средство перорально, что повышает приверженность больных лечению. При сходном риске развития кровотечений ривароксабан, кроме того, эффективнее низкомолекулярных гепаринов, традиционно используемых для тромбопрофилактики, что характеризует данный препарат как антикоагулянт с оптимальным балансом между эффективностью и безопасностью.

Затем докладчик рассказал о 2,5-летнем опыте применения ривароксабана у 1250 пациентов, перенесших оперативные вмешательства на суставах в клинике ортопедии и травматологии больницы Франкфурт Хёхст начиная с октября 2008 г. Среди них было 620 случаев эндопротезирования тазобедренного сустава и 550 случаев эндопротезирования коленного сустава, 60 случаев корректирующих операций по эндопротезированию тазобедренного/коленного сустава и 20 случаев перелома шейки бедра.

Особенно важно, что наблюдение не прекращалось после выписки больного домой, благодаря чему у врачей сформировалось представление о долгосрочных перспективах применения ривароксабана. Исследователи отметили крайне низкое число нежелательных явлений и высокую эффективность ривароксабана в отношении снижения частоты развития ВТЭ и очень небольшое число нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 2).

Подчеркнув, что популяция пациентов в клинике ортопедии и травматологии больницы Франкфурт Хёхст соответствует популяции в клинических исследованиях, доктор П. Муре сделал следующие заключения по своему практическому опыту применения ривароксабана:

• ривароксабан удобен в использовании в клинической практике (можно обойтись без инъекций);
• прием аспирина в дозе менее 100 мг может производиться без ограничений;
• прием клопидогрела в течение 7 дней с последующим продолжением лечения в случае необходимости безопасен;
• лишь нескольким пациентам прием ривароксабана был противопоказан (проходящим лечение витамином К или процедуры диализа);
• отмечена хорошая переносимость первой дозы препарата после хирургических операций/анестезии;
• ривароксабан не вызывает тошноты/рвоты у пациентов;
• существует реальная возможность проведения профилактики ривароксабаном за пределами больницы.

Завершил работу симпозиума доклад доктора Недера ХЕЛМИ, руководителя отделения ортопедической хирургии Городского госпиталя (Цюрих, Швейцария). Доктор Хелми подчеркнул важность проведения тромбопрофилактики, особенно когда пациенты имеют возможность вернуться к активной жизни после удачно проведенной артропластики крупных суставов. Задача врача в этом случае заключается в предотвращении риска развития тромбозов и тромбоэмболий.

В Швейцарии ривароксабан одобрен для применения при больших ортопедических операциях на нижних конечностях и уже накоплен большой практический опыт. Создана специальная карточка по практическому применению ривароксабана для ортопедических и травматологических стационаров.

Н. Хелми рассказал об опыте применения ривароксабана в городском госпитале г. Цюрих, в частности, о тех трудностях, с которыми пришлось столкнуться врачам, решившим использовать в своей практике новый препарат. К сожалению, отметил доктор Хелми, фармацевты и анестезиологи достаточно консервативны – на то, чтобы убедить их в необходимости применения ривароксабана у больных, нуждающихся в тромбопрофилактике, ушло некоторое время. К тому же лечащим врачам приходилось строго следить за тем, чтобы пациенту не были назначены сразу два антикоагулянта.

Однако неудобства, связанные с процессом внедрения ривароксабана в клиническую практику, были быстро забыты благодаря очевидным преимуществам этого средства – медсестры и пациенты сразу же оценили удобство пероральной формы, а врачи отметили высокую эффективность и безопасность препарата.

Всего ривароксабан был применен у 3412 пациентов после операций на нижних конечностях, включая эндопротезирование коленного сустава (160 пациентов), эндопротезирование тазобедренного сустава (240 пациентов), другие большие ортопедические операции: перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости, пластика ахиллова сухожилия, перелом пилона большеберцовой кости и прочие оперативные вмешательства.

Подводя итоги своего выступления, Н. Хелми отметил, что опыт применения ривароксабана оказался в целом удачным, и в реальной клинической практике удалось достичь тех результатов, которые были описаны в литературе. Но, как в случае с любым новым препаратом, решающее значение имеет осведомленность врачей и медсестер об особенностях применения ривароксабана, то есть персонал клиники обязательно должен быть должным образом проинструктирован.

Заключение

По завершении всех выступлений в зале развернулась оживленная дискуссия, в которой приняли участие многие присутствовавшие на симпозиуме врачи. Был задан ряд вопросов, касающихся необходимости применения механической тромбопрофилактики на фоне терапии Ксарелто®, заинтересовали врачей и сроки назначения этого препарата у пациентов, нуждающихся в экстренном, а не плановом хирургическом вмешательстве, а также вопросы дозирования ривароксабана. Докладчики охотно отвечали на заданные вопросы, призывая коллег отказываться от устаревших методик тромбопрофилактики, не имеющих под собой достаточной доказательной базы, в частности, от использования компрессионного трикотажа или от слишком раннего, до операции, начала тромбопрофилактики. Доктор Хелми еще раз подчеркнул, что в его клинике имеется положительный опыт применения риваро­ксабана как при ортопедических, так и при травматологических операциях. Сегодня, когда на рынке появились удобные и надежные препараты в фиксированной дозировке, многие специалисты пересматривают свои представления о тромбопрофилактике у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава, в сторону использования инновационных, более эффективных и безопасных препаратов, таких, как, например, ривароксабан.