Персонифицированный подход к ведению детей с рецидивирующими респираторными инфекциями: клинический опыт детского иммунолога

Введение

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее часто встречающимися инфекционными заболеваниями на территории Российской Федерации и самой частой причиной обращений за медицинской помощью в амбулаторной педиатрии. При этом ежегодное количество ОРИ у каждого ребенка зависит от множества факторов: возраста, климатических, экологических, социально-экономических условий, посещения ребенком организованного детского коллектива, особенностей его питания, наконец, наличия у него различных сопутствующих заболеваний и фоновых состояний [1]. В среднем количество ОРИ составляет от трех до пяти эпизодов в год и достоверно выше в группах детей раннего возраста, дошкольников и младших школьников. В то же время часть детей (по зарубежным данным – 10–15%, по российским – до 40%) болеют респираторными инфекциями значительно чаще и тяжелее, чем их сверстники [2, 3]. Таких детей в России традиционно принято выделять в особую группу диспансерного наблюдения – группу часто и длительно болеющих (ЧБД) и рассматривать их как угрожаемых по формированию хронических бронхолегочных заболеваний.

В международной медицинской практике отсутствует понятие ЧБД, однако проблема рецидивирующих респираторных инфекций (РРИ) у детей актуальна во всем мире, особенно на фоне продолжающейся пандемии новой коронавирусной инфекции [4, 5]. Эти пациенты наблюдаются специалистами различного профиля (педиатры, инфекционисты, оториноларингологи, пульмонологи, аллергологи-иммунологи) и часто получают большое количество необоснованных диагностических манипуляций и лекарственных назначений. При этом до настоящего времени в научной медицинской литературе ведется активная дискуссия не только в отношении определения понятия РРИ и их допустимой частоты у детей разного возраста, но и по поводу показаний и объемов требуемого диагностического и терапевтического вмешательства.

Клиническая характеристика детей с рецидивирующими респираторными инфекциями

Большинство исследователей, изучающих проблему РРИ у детей, склонны считать пограничным значением восемь эпизодов в год для детей младше трех лет и шесть эпизодов в год для детей более старшего возраста при отсутствии у них каких-либо очевидных патологических состояний, лежащих в основе частых ОРИ. В первую очередь речь идет о первичных иммунодефицитах и генетических заболеваниях (муковисцидоз, первичная цилиарная дисфункция, аутовоспалительные синдромы и пр.), для которых помимо высокой частоты характерны тяжелое течение инфекционных заболеваний, высокая вероятность развития осложнений и практически неизбежная потребность в назначении антибактериальной терапии. Сигналами тревоги («красными флагами») в подобных ситуациях являются такие критерии, как ранний дебют (как правило, на первом году жизни), вовлечение в патологический процесс различных систем организма, необычные (часто условно-патогенные) возбудители инфекционных заболеваний, отставание в физическом развитии и тяжелое, иногда генерализованное, течение инфекционного процесса. Такие дети, безусловно, нуждаются в проведении генетического и иммунологического обследования для уточнения диагноза и последующем наблюдении и лечении у специалистов [5, 6].

Кроме того, многочисленные исследования подтверждают, что наличие у ребенка хронических заболеваний ЛОР-органов (хронического тонзиллита, аденоидита, риносинусита), респираторной аллергии (аллергического ринита, бронхиальной астмы), персистирующей инфекции (герпесвирусной инфекции, инфицирования микобактериями туберкулеза), нарушений питания значительно повышает чувствительность ребенка к инфекционным заболеваниям и может стать причиной РРИ [3, 5–7]. Эти дети, как правило, не имеют серьезных дефектов функционирования иммунной системы и требуют проведения обследования, направленного не на изучение иммунного статуса, а на выявление индивидуальных причин высокой заболеваемости в соответствии с клиническими проявлениями (консультация оториноларинголога, аллерготестирование, обследование на наличие персистирующих инфекций и паразитарных инвазий, исследование нутритивного статуса). В этом случае дифференцированный подход к ведению таких пациентов, основанный на индивидуальном лечении ребенка в соответствии с выявленной патологией (базисная противоаллергическая терапия, консервативное лечение у оториноларинголога, лечение специфической инфекции, коррекция нутритивного статуса и т.д.), дает возможность добиться длительного клинического эффекта и избежать излишнего назначения антибактериальных препаратов. По сути это представляет собой персонифицированный алгоритм ведения детей с РРИ, основанный на концепции современной 4П-медицины.

Особое место в группе детей с РРИ занимают пациенты с персистирующими инфекциями, в первую очередь герпесвирусными, роль которых в формировании хронических и рецидивирующих воспалительных заболеваний респираторного тракта в настоящее время активно обсуждается. Так, по данным многочисленных исследований, от 40 до 100% детей с РРИ инфицированы вирусами простого герпеса (ВПГ), герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), цитомегаловирусами (ЦМВ) и вирусами Эпштейна – Барр (ВЭБ), причем почти в половине случаев имеют место признаки активной инфекции [7, 8]. Показано, что в группе детей с хроническим аденоидитом и аденотонзиллитом инфицирование герпесвирусами (ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6) выявлялось в 65% случаев, причем у инфицированных пациентов чаще выявляли гипертрофию глоточной миндалины, рекуррентные респираторные инфекции, увеличение шейной группы лимфоузлов, рецидивирующие отиты и неудовлетворенность результатами консервативного лечения [9]. В контексте обсуждаемого вопроса очевидно, что герпесвирусы могут оказывать негативное воздействие на течение респираторных заболеваний у детей различными способами: подавляя реализацию системного иммунного ответа ребенка (показано снижение у инфицированных детей уровней сывороточного IgA, альфа- и гамма-интерферонов), а также нарушая систему мукозального иммунитета и местные защитные функции, включая изменение микробиома слизистых оболочек [10]. Полученные данные подтверждают необходимость обследования детей с РРИ и хроническими заболеваниями ЛОР-органов на предмет выявления инфицирования герпесвирусами и, в случае подтверждения активного течения персистирующих вирусных инфекций, включения в комплекс лечения пациентов курсов эффективной этиотропной терапии.

Иммунологические особенности детей с РРИ и роль иммунотерапии в программах их лечения и реабилитации

Как уже было отмечено ранее, в подавляющем большинстве случаев дети с РРИ не имеют иммунодефицитных состояний, по-видимому, речь в этом случае идет о временном дисбалансе регуляторных факторов иммунитета и транзиторной функциональной нестабильности иммунной системы, определяющей повышенную восприимчивость к инфекциям. В то же время доказано, что частые ОРИ, особенно тяжело протекающие, следующие одна за другой, оказывают на организм ребенка дополнительное негативное воздействие, способствуя снижению его функциональной иммунологической резистентности [3, 6, 10]. Такие признаки иммунного дисбаланса выявляются при проведении иммунологического обследования детей с РРИ в виде снижения количества  и функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов, NK-клеток, изменения синтеза цитокинов с преобладанием продукции провоспалительных медиаторов, нарушения показателей антимикробной резистентности, транзиторного дефицита сывороточных IgG и IgA. Кроме того, при частых ОРИ формируются нарушения в системе местного иммунитета, в частности снижение содержания секреторного IgA и способности к выработке интерферона, что приводит к снижению эффективности мукозального иммунитета, персистенции микроорганизмов в дыхательных путях и способствует развитию хронического воспаления [10–12].

В связи с этим применение противовирусных препаратов с иммунотропной активностью в группе детей с РРИ, особенно протекающими на фоне персистирующих герпесвирусных инфекций, является целесообразным и дает возможность снизить частоту и тяжесть респираторных заболеваний, уменьшить вероятность развития возможных осложнений и возникновения потребности в антибактериальной терапии [11]. Однако применение любого лекарственного средства в педиатрической практике предполагает ориентацию на его высокую эффективность, подтвержденную с позиций современной доказательной медицины, и безопасность, выявленную в ходе клинических исследований.  Наиболее обоснованным выбором в данном случае может являться использование препарата Гроприносин® (инозин пранобекс компании «Гедеон Рихтер»), обладающего прямой противовирусной активностью и иммуномодулирующими свойствами [13].

Противовирусное действие инозина пранобекса обусловлено нарушением синтеза вирусной РНК, что определяет широкий спектр действия препарата: грипп, парагрипп, риновирусная, аденовирусная инфекции и другие ОРВИ, герпесвирусные инфекции, корь, папилломавирусная инфекция, контагиозный моллюск и т.д. [14]. Кроме того, дополнительный противовирусный эффект препарата Гроприносин® связан с его активностью в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. Иммуномодулирующий эффект инозина пранобекса подтвержден в ходе многочисленных исследований и заключается в активации механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета: повышение функциональной активности Т-лимфоцитов и NK-клеток, усиление их дифференцировки и пролиферации, продукции эндогенного интерферона и антителообразования. Показаны также изменение секреции про- и противовоспалительных цитокинов лимфоцитами под действием инозина пранобекса, активация системы комплемента, усиление хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов и их фагоцитирующей активности [15, 16]. Важно, что препарат позволяет корригировать функциональную активность именно тех звеньев иммунного ответа, которые имеют отклонения у детей с РРИ, особенно с персистирующими вирусными инфекциями. В исследованиях была доказана высокая безопасность инозина пранобекса: отсутствие антигенности, иммуномодулирующее действие с обеспечением адекватного физиологического иммунного ответа без гиперстимуляции даже при повторных и длительных курсах [10].

Клиническая эффективность и безопасность инозина пранобекса были продемонстрированы в исследованиях пациентов разного возраста с различными патологическими состояниями. В ходе недавнего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у взрослых пациентов с клиническими проявлениями ОРВИ, включая лабораторно подтвержденные инфекции, вызванные вирусами гриппа А и В, парагриппа первого и третьего типов, аденовирусом и респираторно-синцитиальным вирусом, было выявлено статистически значимое сокращение продолжительности заболевания у пациентов младше 50 лет с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний, в том числе ожирения [17].

Большой положительный опыт накоплен и при использовании препарата Гроприносин® для лечения гриппа и других ОРВИ в педиатрической практике, в том числе у детей с РРИ [18–20]. Показаны облегчение тяжести течения ОРИ в этой группе детей, сокращение их продолжительности, уменьшение частоты эпизодов. Более того, уникальное сочетание прямой противовирусной и иммуномодулирующей активностей препарата обеспечивает его высокую эффективность в лечении острых инфекций, вызванных различными герпесвирусами (инфекционный мононуклеоз, лабиальный герпес, ветряная оспа), и хронических персистирующих вирусных инфекций, включая рецидивирующий лабиальный и генитальный герпес, папилломавирусную инфекцию, контагиозный моллюск [14, 21–23]. Во всех проанализированных исследованиях были также продемонстрированы хорошая переносимость препарата, отсутствие серьезных нежелательных явлений при его применении, в том числе детской формы (сиропа).

С учетом сохранения эпидемической ситуации, связанной с новой коронавирусной инфекцией, большой научный и практический интерес представляет потенциальная эффективность инозина пранобекса в лечении COVID-19. К настоящему времени получен первый опыт его использования для раннего лечения лабораторно подтвержденной SARS-CoV-2-инфекции у пожилых пациентов в нескольких домах престарелых в Чехии [24]. В учреждениях, где применяли инозин пранобекс в течение периода эпидемии, коэффициент летальности оказался достоверно ниже, чем в учреждениях, где этот препарат не использовали (18% и 7,5% соответственно, отношение шансов 2,8). Полученные результаты, безусловно, заслуживают внимания и требуют проведения более масштабных клинических исследований, в том числе в детской популяции [25]. Анализ предшествующих исследований демонстрирует дополнительные преимущества использования инозина пранобекса в группе детей с РРИ с точки зрения потенциальной защиты от новой коронавирусной инфекции.

Клинический случай

Мальчик, 4,5 лет. Мама обратилась в детский консультативно-диагностический центр г. Самары в сентябре 2021 г. на прием к детскому иммунологу с жалобами на частые «простудные» заболевания.

Из анамнеза: ребенок от первой благополучно протекавшей беременности. Наследственный анамнез отягощен (у мамы хронический тонзиллит, в детстве часто болела «простудными» заболеваниями, у папы – поллиноз). Грудное вскармливание до 4 месяцев, график вакцинации неполный, смещен на возраст после 12 месяцев. На первом году два раза перенес ОРВИ, осложненные острым катаральным отитом, один раз получал антибиотик. После первого года жизни болел три-четыре раза в год, легко, без осложнений, преимущественно в виде ринофарингита, после двух лет – с симптомами аденоидита. В два с половиной года (осенью) начал посещать детский сад, после чего стал ежемесячно болеть респираторными инфекциями. Перенес несколько эпизодов ОРВИ, аденоидита, отита, ларинготрахеита, стоматита. Дважды отмечались проявления лабиального герпеса, которые купировались в течение пяти – семи дней на фоне использования топических противовирусных препаратов. В течение последнего года три раза получал курсы системной антибактериальной терапии. Ребенок отнесен в группу часто болеющих детей, наблюдается оториноларингологом с диагнозом «хронический аденоидит», при каждом эпизоде острой респираторной инфекции получает лечение противовирусными и топическими антибактериальными препаратами. Кроме того, по рекомендации педиатра были проведены несколько курсов иммунотерапии индукторами интерферона и бактериальными лизатами. В связи с отсутствием эффекта от лечения родители обратились за консультацией к детскому иммунологу для дополнительного обследования и лечения.

При осмотре: состояние и самочувствие ребенка удовлетворительные, правильного телосложения, вес 18 кг, рост 109 см, температура тела 36,7 °C. Кожа сероватого цвета, сухая, с признаками фолликулярного кератоза, видимые слизистые бледно-розовые, умеренной влажности. Носовое дыхание несколько затруднено, выделения скудные, слизистого характера, в зеве – застойная гиперемия, увеличение и отек небных миндалин, на слизистой оболочке нижней губы – афта с серым налетом диаметром до 0,5 см. Пальпируются подчелюстные, шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы до 1 см в диаметре, подвижные, безболезненные. На коже передней поверхности грудной клетки и внутренней поверхности левого плеча обнаружены две крупные папилломы до 6 мм в диаметре (мама пояснила, что папилломы появились более года назад, медленно увеличиваются в размере, но опасений у родителей не вызывают, в связи с чем ранее не являлись предметом обращения к врачу). Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений – 107 в минуту, дыхание везикулярное, частота – 28 в минуту. Живот несколько вздут, безболезненный, физиологические отправления в норме.

В результате анализа общеклинических исследований (общий анализ крови, мочи, биохимические исследования, УЗИ органов брюшной полости) по амбулаторной карте ребенка был выявлен лимфоцитоз до 68–72% и периодическое снижение уровня гемоглобина до 102–104 г/л.

С учетом жалоб на частые ОРИ, данных анамнеза (преимущественно нетяжелое течение ОРИ, рецидивирующий стоматит, лабиальный герпес, наличие хронического аденоидита, кожных папиллом, отсутствие осложнений и тяжелых генерализованных бактериальных инфекций), лабораторных показателей (анемия, лимфоцитоз) был выставлен диагноз: «Рецидивирующие респираторные инфекции. Хронический аденоидит. Хроническая ассоциированная герпетическая и папилломавирусная инфекция. Железодефицитная анемия. Вторичное иммунодефицитное состояние».

Поскольку необходимость в проведении иммунотерапии у данного пациента не вызывала сомнения, а неэффективность предыдущих курсов лечения, вероятно, была связана с недооценкой роли персистирующей вирусной инфекции, в качестве основного препарата для коррекции был выбран инозин пранобекс (сироп Гроприносин®-Рихтер), назначенный в дозе 6 мл три раза в день после еды в течение 10 дней. Кроме того, дополнительно предложена программа реабилитационных мероприятий (рациональное питание, закаливание, элиминационно-ирригационнная терапия, курс консервативного лечения у оториноларинголога, использование витаминно-минерального комплекса и препаратов железа), а также рекомендована консультация дерматовенеролога для выбора метода удаления папиллом. Родителям было рекомендовано проведение дополнительного обследования: уровень сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), комплекс иммуноферментных и ПЦР-исследований на персистирующие вирусные инфекции (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса шестого типа) с последующей повторной консультацией аллерголога-иммунолога.

Результаты исследования подтвердили наличие у ребенка персистирующей герпесвирусной инфекции (высокие титры IgG к ВПГ и ЦМВ) на фоне незначительно сниженного уровня сывороточного IgA (0,4 г/л), поэтому с учетом противовирусного и иммуномодулирующего эффекта сиропа Гроприносин®-Рихтер было принято решение продолжить его прием до одного месяца в поддерживающей дозе 10 мл/сут.

На контрольном приеме у педиатра через три месяца у ребенка отмечена выраженная положительная динамика: на фоне продолжения посещения детского сада мальчик всего один раз болел ОРВИ в легкой форме, без обострений аденоидита, стоматита и лабиального герпеса, не наблюдалось рецидива папиллом после их удаления методом криодеструкции, лабораторные гематологические показатели приблизились к возрастной норме. Прием сиропа Гроприносин®-Рихтер не вызвал у ребенка развития каких-либо нежелательных явлений, наблюдение за пациентом продолжено.

Заключение

Таким образом, включение противовирусных препаратов с иммунотропной активностью в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий для пациентов с РРИ, безусловно, является целесообразным, поскольку у детей, имеющих возрастные особенности иммунного реагирования, именно иммунотерапия часто определяет исход воспалительного процесса: выздоровление или хронизация, ремиссия или рецидив. Однако общий курс лечения должен включать в себя широкий комплекс мер по выяснению и устранению индивидуальных причин высокой частоты ОРИ и повышению общей резистентности детского организма, а выбор конкретного препарата должен определяться с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

Анализ результатов международных и отечественных исследований, а также богатый личный опыт наблюдения за детьми с РРИ, особенно протекающими на фоне персистирующих вирусных инфекций (герпесвирусы, папилломавирусы, контагиозный моллюск и пр.), подтверждают высокую эффективность использования в программах лечения и реабилитации сиропа Гроприносин®-Рихтер – препарата с широким спектром противовирусного и иммуномодулирующего действия.