количество статей
6653
Загрузка...
Обзоры

Перспективы клинического применения урсодезоксихолевой кислоты

А.О. Буеверов
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки: Алексей Олегович Буеверов, Bcl72@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" Спецвыпуск (5)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • English
Регулярно появляющиеся результаты клинических исследований дают основание рассматривать урсодезоксихолевую кислоту как перспективное и не до конца изученное лекарственное средство. Безусловно, какие-то новые факты подтвердятся и получат дальнейшее развитие, какие-то будут опровергнуты или рассмотрены в ином ракурсе. Но точку в истории изучения урсодезоксихолевой кислоты ставить преждевременно…

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: цирроз, печень, жировая болезнь печени, холангит, холестаз, Урсосан
Регулярно появляющиеся результаты клинических исследований дают основание рассматривать урсодезоксихолевую кислоту как перспективное и не до конца изученное лекарственное средство. Безусловно, какие-то новые факты подтвердятся и получат дальнейшее развитие, какие-то будут опровергнуты или рассмотрены в ином ракурсе. Но точку в истории изучения урсодезоксихолевой кислоты ставить преждевременно…

Рис. 1. Новые направления применения УДХК
Рис. 1. Новые направления применения УДХК
Рис. 2. Традиционные направления использования УДХК, по которым появились новые данные
Рис. 2. Традиционные направления использования УДХК, по которым появились новые данные

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Интересно, что химические формулы УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (С24Н4О4) идентичны, различаются только позицией гидроксильной группы атома С7: у первой бета-положение, у второй альфа-положение. Именно 7-бета-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК – 0,5–3%.

УДХК была обнаружена в желчи гималайского (китайского) медведя в 1902 г., однако применение медвежьей желчи при заболеваниях печени и пищеварительного тракта описано еще в руководствах по древнекитайской медицине. В 1954 г. T. Kanasawa описал процесс синтеза УДХК, а в 1975 г. I. Makino и соавт. опубликовали результаты первого клинического исследования по ее применению для растворения холестериновых камней. В 1980–90-е гг. спектр показаний к назначению УДХК существенно расширился за счет включения заболеваний печени, желудка, пищевода и других органов.

Механизмы действия УДХК (Урсосан) многообразны и продолжают интенсивно изучаться. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом [1]:

1) холеретический эффект:

  • вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
  • стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой альфа-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
  • индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

2) цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны способствует ее стабилизации и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

3) антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках и предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;

4) иммуномодулирующий эффект:

  • уменьшение экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах и HLA класса II на холангиоцитах;
  • снижение продукции Th1- и Th2-цитокинов, таких как интерлейкины 1, 2, 4, 6, фактор некроза опухоли альфа, интерферон-гамма;
  • подавление синтеза иммуноглобулинов;
  • взаимодействие с глюкокортикостероидным (ГКС) рецептором;

5) гипохолестеринемический эффект:

  • уменьшение всасывания холестерина в кишечнике;
  • подавление синтеза холестерина в печени;
  • снижение экскреции холестерина в желчь;

6) литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина.

Перечисленные механизмы действия УДХК определяют разнообразие нозологических форм, при которых это вещество находит применение. Особого внимания заслуживает относительно недавно открытый частичный агонизм УДХК к ГКС-рецептору, что может объяснять ее адъювантный эффект при лечении аутоиммунных заболеваний [2].

Перечень заболеваний, служащих показанием к назначению УДХК (Урсосана), весьма обширен и продолжает обновляться:

  • желчнокаменная болезнь;
  • билиарный сладж;
  • первичный билиарный цирроз (ПБЦ);
  • аутоиммунный гепатит, хронические гепатиты В и C;
  • первичный склерозирующий холангит (ПСХ);
  • IgG4-ассоциированный холангит и панкреатит;
  • алкогольный и неалкогольный стеатогепатит;
  • лекарственные поражения печени;
  • отторжение трансплантата, синдром «трансплантат против хозяина»;
  • внутрипеченочный холестаз беременных;
  • ВИЧ-инфекция и др. [3, 4].

Этот впечатляющий перечень позволил M. Knas и соавт. обозначить УДХК как панацею при болезнях печени, хотя и со знаком вопроса [4]. Понятно, что богиня Панацея, дочь Асклепия, существует только в древнегреческой мифологии и не при всех нозологических формах УДХК продемонстрировала однозначную эффективность.

Рассмотрим основные нозологические формы, для лечения которых УДХК начали применять недавно (рис. 1), а также традиционные направления ее использования, по которым появились новые данные (рис. 2).

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ представляет собой хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста и ассоциированное с образованием антимитохондриальных антител. УДХК при ПБЦ применяется с 1978 г., оставаясь на сегодняшний день единственным препаратом, разрешенным к применению при этом заболевании. Стандартная доза УДХК составляет 13–15 мг/кг веса в день. Ее повышение не приводит к улучшению результатов лечения. У большинства пациентов УДХК замедляет прогрессирование болезни, хотя данные по влиянию на долгосрочную выживаемость неоднозначны [5–7]. Постулируется начало терапии непосредственно после установления диагноза и продолжение ее до тех пор, пока она эффективна. Длительное наблюдение за пациентами позволило установить, что эффективность УДХК вариабельна и во многом зависит от клинического фенотипа ПБЦ.

ПБЦ характеризуется значительной гетерогенностью по клиническому течению и прогнозу, что позволяет выделить несколько его фенотипов [8, 9]:

  • фенотип I (видимо, наиболее распространенный) объединяет группу женщин среднего возраста со скудной симптоматикой или ее полным отсутствием. Эти пациентки хорошо отвечают на терапию УДХК, их жизненный прогноз рассматривается как благоприятный;
  • фенотип II характеризуется слабым ответом на УДХК и неуклонной, хотя и относительно медленной прогрессией заболевания до собственно билиарного цирроза;
  • фенотип III включает небольшую когорту, отличающуюся малоизмененными биохимическими показателями и неяркой клинической картиной, но на седьмом-восьмом десятилетии жизни демонстрирующими прогрессирование портальной гипертензии и печеночной недостаточности;
  • фенотип IV похож на предыдущий, но у пациенток старческого возраста цирротическая стадия ПБЦ диагностируется случайно и характеризуется минимальной симптоматикой;
  • фенотип V редко встречается у молодых женщин, его достаточно сложно дифференцировать с генетически обусловленными синдромами прогрессирующего внутрипеченочного холестаза вследствие быстро прогрессирующей дуктопении и абсолютной резистентности к лечению.

Выделение обозначенных фенотипов не всегда применимо в широкой клинической практике, но важно для оценки прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики, в том числе включения в протоколы исследований новых лекарственных препаратов.

Поскольку многолетнее применение УДХК остается основным методом терапии ПБЦ и от ответа на нее во многом зависит жизненный прогноз пациента, были разработаны алгоритмы оценки эффективности терапии. Так, согласно критериям клиники Мейо в качестве показателя успешного лечения рассматривается уменьшение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) ниже двукратного верхнего лимита нормы (ВЛН). Французские критерии определяют в качестве целевых значений ЩФ < 3 ВЛН, аспартатаминотрансферазы < 2 ВЛН и билирубина < 17,1 мкмоль/л. Испанские критерии базируются на снижении активности ЩФ более чем на 40% от исходной или до нормы. В основе Торонтских критериев 1 и 2 также лежит активность ЩФ, которая в случае успешной двухлетней терапии УДХК опускается ниже 1,67 (1) или 1,76 (2) ВЛН [4, 10].

Метаанализ 15 европейских и североамериканских исследований, объединивший около 5000 больных ПБЦ, подтвердил ключевую роль ЩФ и билирубина в качестве маркеров эффективности терапии.

Так, среди пациентов с поддерживаемым уровнем ЩФ ≤ 2 ВЛН десятилетняя выживаемость составила 84%, тогда как при значениях ЩФ ≥ 2 ВЛН – 62% (p < 0,0001). Уровень сывороточного билирубина, не превышающий ВЛН, ассоциировался с 84%-ной десятилетней выживаемостью. В то же время в случае превышения выживаемость составила лишь 41% (p < 0,0001) [11].

Предпринимаются попытки применения различных комбинаций УДХК с другими препаратами. Наиболее перспективными из них считаются будесонид, мофетила микофенолат и фибраты. Применение УДХК в сочетании с будесонидом 9 мг/сут продемонстрировало обнадеживающие результаты, в том числе в отношении гистологической динамики [12]. Преимуществом будесонида перед системными ГКС является низкая частота побочных эффектов, прежде всего остеопении. Мофетила микофенолат при длительном использовании с УДХК в отдельных исследованиях также оказался эффективным [13]. Комбинация УДХК с безафибратом (400 мг/сут) в нескольких исследованиях позволила констатировать положительную клинико-лабораторную и гистологическую динамику течения болезни [14, 15]. Y. Zhang и соавт. отмечали позитивный эффект фенофибрата, добавляемого к базисной терапии УДХК у пациентов с неполным ответом на монотерапию [16].

Низкий уровень сывороточного 25-гидроксивитамина D ассоциирован с ускоренной прогрессией ПБЦ и худшим ответом на УДХК [17]. В качестве меры, повышающей эффективность лечения, исследователи предлагают восполнение его запасов перед назначением УДХК.

Декомпенсированный ПБЦ, а также развитие резистентных к терапии осложнений служат показанием к выполнению трансплантации печени. Как и другие аутоиммунные заболевания, ПБЦ нередко рецидивирует в донорском органе. A. Bosch и соавт. представили результаты наблюдения 90 трансплантированных больных ПБЦ (86% – женщины) в среднем в течение 12 лет, которым через равные временные интервалы выполняли повторные биопсии печени. Средний срок рецидива ПБЦ в трансплантате составил шесть лет. Мультивариантный анализ показал, что единственным фактором, снижающим риск рецидива, является прием УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут (отношение рисков 0,31; 95%-ный доверительный интервал 0,11–0,85; p = 0,014) [18].

Аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом

Перекрестный синдром «аутоиммунный гепатит + ПБЦ» наблюдается у 7–9% больных ПБЦ. При изначально диагностированном ПБЦ его можно заподозрить при наличии биохимических и гистологических маркеров гепатоцеллюлярного поражения (активность трансаминаз > 5 ВЛН, ступенчатые некрозы), иммунологических маркеров аутоиммунного гепатита (значительное повышение уровня гамма-глобулинов, IgG, сывороточные антитела к структурам ядра, гладкой мускулатуре, микросомам печени и почек, растворимому печеночному антигену), а также в случае резистентности к терапии УДХК. При первоначальном диагнозе аутоиммунного гепатита должны насторожить биохимические признаки холестаза (ЩФ > 3 ВЛН), гистологические признаки деструктивного или склерозирующего холангита, антитела к митохондриям в титре ≥ 1:80 и резистентность к иммуносупрессивной терапии [19].

Метаанализ семи рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) убедительно доказал необходимость как можно более раннего назначения комбинации УДХК и ГКС у больных с перекрестным синдромом «ПБЦ/аутоиммунный гепатит». УДХК назначается в стандартной дозе 13–15 мг/кг/сут вместе с преднизолоном 60 мг/сут или преднизолоном 30 мг/сут и азатиоприном 100 мг/сут. По достижении биохимической ремиссии осуществляется ступенчатая редукция доз иммуносупрессоров с сохранением дозы УДХК [20].

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и приводящее в конечном итоге к развитию вторичного билиарного цирроза.

Для лечения ПСХ нет ни одного терапевтического средства с доказанной эффективностью. Обнадеживающие результаты пилотных исследований средних и высоких доз УДХК были поставлены под сомнение в ходе РКИ с парными биопсиями печени. Бытует мнение, что УДХК в дозе 10–15 мг/кг/сут снижает активность ферментов цитолиза и холестаза, не влияя на выживаемость [21]. Вместе с тем E. Wunsch и соавт. установили, что отмена УДХК приводит к усилению зуда, ухудшению биохимических параметров и ускорению прогрессирования ПСХ [22]. Это сообщение вызвало оживленную дискуссию среди специалистов, в ходе которой обсуждался «ренессанс» УДХК при ПСХ [23].

Злокачественные опухоли

Накапливаются экспериментальные и клинические данные о протективном действии УДХК при колоректальном раке, в том числе при ПСХ. Экспериментально установлено, что дезоксихолевая кислота участвует в патогенезе рака толстой кишки посредством влияния на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза колоноцитов. УДХК в отличие от дезоксихолевой кислоты подавляет вызванную ею активацию транскрипционного фактора NF-kappa B и активирующего протеина АР-1 [24]. Имеются также указания на снижение частоты развития колоректального рака на фоне применения УДХК у больных с воспалительными заболеваниями кишечника [21, 25].

Получены сведения о противоопухолевом эффекте УДХК и эффективности при раке иной локализации. Так, в РКИ, включавшем 102 пациента с компенсированным циррозом печени в исходе хронического гепатита С, продемонстрировано статистически значимое снижение частоты формирования гепатоцеллюлярной карциномы в течение пяти лет по сравнению с контрольной группой, причем независимо от уровня аланинаминотрансферазы (17,9 против 39,1%; р = 0,025) [26].

IgG4-ассоциированный панкреатит и холангит

IgG4-ассоциированная болезнь – недавно выделенная нозологическая форма с неизвестной этиологией, иммуноопосредованным патогенезом и мультиорганным синхронным или метахронным вовлечением различных органов и тканей в специфический воспалительный процесс, характеризующийся выраженной инфильтрацией IgG4-позитивными плазмацитами и прогрессирующим фиброзом. Наиболее характерными абдоминальными проявлениями IgG4-ассоциированной болезни являются панкреатит и холангит.

IgG4-ассоциированный панкреатит диагностируется в 4,8–5,8% всех случаев хронического панкреатита. Его распространенность составляет примерно 0,7 случая на 100 000 населения, с соотношением мужчин и женщин 2:1 – 5:1. Распространенность IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита неизвестна. Свыше 80% пациентов – мужчины старше 50 лет [3].

Ввиду того что IgG4-ассоциированный панкреатит и холангит часто сочетаются друг с другом, их клинические проявления во многих случаях общие. Доминируют абдоминальная боль (27–50%) и механическая желтуха (30–79%). Реже в дебюте отмечается неспецифическая диспепсия (10%). Клиническую картину также формируют нарушение экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы, похудание, астения и симптомы поражения других органов: слюнных желез, почек, легких, забрюшинного пространства и т.д.

Диагностика IgG4-ассоциированной болезни основана на сочетании лучевых методов, определения сывороточного уровня IgG4, выявления аутоантител, гистологического исследования с иммуногистохимической окраской на IgG4. К дополнительным диагностическим критериям относится ответ на терапию ГКС при условии надежного исключения злокачественной опухоли.

Основная схема лечения предусматривает применение преднизолона в дозе 40 мг/сут в течение четырех недель с последующим снижением на 5 мг в неделю до поддерживающей дозы 5 мг/сут на протяжении менее шести месяцев. Ответ на преднизолон наблюдается в 80% случаев, однако на фоне редукции дозы и после отмены у 40% больных имеет место рецидив. В качестве препаратов резерва рассматривают азатиоприн и ритуксимаб [3].

Японскими исследователями еще в начале 2000-х гг. продемонстрирован эффект от применения УДХК при IgG4-ассоциированной болезни, в частности при аутоиммунном панкреатите, протекавшем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха и сахарного диабета, а также комбинации УДХК и преднизолона при ассоциации аутоиммунного панкреатита и ПБЦ [27, 28]. Клинический результат заключался в снижении уровня маркеров холестаза, уменьшении размеров поджелудочной железы и стабилизации течения диабета. Можно предположить доминирующую роль иммуномодулирующего эффекта УДХК, а именно подавления продукции Th1- и Th2-цитокинов и взаимодействия с ГКС-рецептором. Препарат назначается в стандартной дозе 12–15 мг/кг/сут. Продолжительность и оптимальный режим применения требуют уточнения.

Внутрипеченочный холестаз и другая патология беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) наблюдается в 0,1–2% случаев. Патогенез ВХБ точно не установлен, но предполагают, что избыток эндогенных половых гормонов, свойственный периоду беременности, оказывает стимулирующее влияние на процессы желчеобразования и ингибирующее влияние на желчевыделение.

ВХБ развивается, как правило, в третьем, реже во втором триместре беременности. Характерно нарастание клинической симптоматики к родам и исчезновение проявлений болезни сразу после родов или через несколько недель после них. Основное клиническое проявление ВХБ – различной степени кожный зуд, возникающий иногда за несколько недель до появления желтухи, отмечающейся у 20–25% пациенток.

Наблюдение за естественным течением ВХБ позволило установить его ассоциацию с повышенной частотой преждевременных родов, гипотрофии плода и перинатальной смертности [29]. Следовательно, ВХБ представляет собой не эпифеномен, а патологическое состояние, требующее лечения.

На основании метаанализа 11 РКИ и шести нерандомизированных исследований, включавшего в общей сложности 836 пациенток, установлено, что прием УДХК в дозе 750–1000 мг/сут способствует уменьшению зуда и улучшению биохимических показателей в 73–100% случаев. Это в свою очередь ассоциировано с улучшением прогноза для плода [30].

УДХК также продемонстрировала эффективность и безопасность в качестве средства профилактики и лечения билиарного сладжа и желчнокаменной болезни у беременных [31].

Помимо корригирующего влияния на процесс солюбилизации холестерина в желчи получены экспериментальные доказательства противовоспалительного действия УДХК [32].

Саркоидоз

Саркоидоз – системное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. Если ранее считалось, что саркоидное поражение печени наблюдается у меньшинства больных (10–20%), то более поздние работы указывают на обнаружение саркоидных гранулем в 50–90% случаев [33, 34]. Выявление специфических гранулем в печени само по себе не является показанием к лечению, решение о необходимости которого основывается на клинических проявлениях. Поражение печени чаще протекает бессимптомно, однако у ряда пациентов развиваются хронический холестаз, портальная гипертензия и цирроз.

В качестве препаратов первой линии рассматриваются ГКС. Кроме того, при саркоидозе с переменным успехом применялись азатиоприн, метотрексат, гидроксихлорохин, инфликсимаб. Лечение способствует редукции клинической симптоматики, улучшению биохимических показателей и уменьшению гепатомегалии, но, видимо, не влияет на прогрессирование болезни. При развитии печеночной недостаточности выполняется трансплантация печени. В то же время анализ накопленных данных литературы свидетельствует о том, что назначение УДХК в стандартных дозах может препятствовать прогрессированию поражения печени при саркоидозе. Как и в случае с другими препаратами, показанием к назначению УДХК служит клиническая манифестация заболевания [34].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) крайне высока и в общеевропейской популяции достигает 33% [35]. Помимо риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с НАЖБП высока вероятность манифестации сердечно-сосудистой патологии [36].

При нарастающей медико-социальной значимости возможности терапии НАЖБП не расширяются. Из лекарственных средств наибольшей доказательной базой характеризуются пиоглитазон и витамин Е. Однако эти препараты имеют ряд побочных эффектов, существенно ограничивающих их применение.

В двойном слепом РКИ V. Ratziu и соавт. наблюдали достоверную позитивную динамику биохимических показателей у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне применения УДХК в дозе 28–30 мг/кг/сут [37]. Годом позже были опубликованы результаты РКИ с парными биопсиями печени, показавшие влияние УДХК в дозе 23–28 мг/кг/сут на активность лобулярного воспаления (p = 0,011) без значимого влияния на стеатоз и фиброз [38]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав результаты 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК при НАЖБП улучшала функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Все пять исследований, в которых оценивали эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей. При этом в двух из них зафиксировано уменьшение стеатоза и воспаления [39].

Поликистоз печени

Поликистоз печени – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией холангиоцитов. Показано, что процесс формирования кист характеризуется снижением внутриклеточного уровня кальция [40]. Как правило, развитие кист печени не сопровождается клинической симптоматикой, они обнаруживаются случайно при обследовании. Однако у ряда больных могут развиваться осложнения, такие как механическая желтуха, кровотечение, разрыв кисты. При угрозе развития осложнений выполняется эндо­скопическое или хирургическое вмешательство [41]. Предотвратить или замедлить образование новых кист не представляется возможным. Вместе с тем в по­следнее время появились сообщения о результатах экспериментальных исследований на крысах с индуцированным поликистозом печени. Применение УДХК в течение пяти месяцев повышало содержание внутриклеточного кальция, снижало внутрипеченочную концентрацию желчных кислот, тормозило избыточную пролиферацию холангиоцитов и препятствовало образованию кист [40, 42].

Заключение

В медицине нередки ситуации, когда, казалось бы, всесторонне изученное лекарственное средство проявляет неизвестные до сих пор свойства, выходя за рамки привычных показаний к применению. В качестве примера можно привести ацетилсалициловую кислоту, метформин, силденафил. Результаты недавно завершившихся, а также продолжающихся исследований позволяют по-новому взглянуть на УДХК. История ее изучения продолжается.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: цирроз, печень, жировая болезнь печени, холангит, холестаз, Урсосан
1. Roma M.G., Toledo F.D., Boaglio A.C. et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications // Clin. Sci. (Lond.). 2011. Vol. 121. № 12. P. 523–544.
2. Solá S., Amaral J.D., Castro R.E. et al. Nuclear translocation of UDCA by the glucocorticoid receptor is required to reduce TGF-beta1-induced apoptosis in rat hepatocytes // Hepatology. 2005. Vol. 42. № 4. P. 925–934.
3. Буеверов А.О., Кучерявый Ю.А. IgG4-ассоциированная болезнь. М.: Форте Принт, 2014.
4. Knas M., Dutkiewicz E., Szajda S.D. et al. Ursodeoxycholic acid – panacea for liver diseases? // E&C Hepato­logy. 2006. Vol. 2. Р. 12–19.
5. Bowlus C.L., Gershwin M.E. The diagnosis of primary biliary cirrhosis // Autoimmun. Rev. 2014. Vol. 13. № 4–5. P. 441–444.
6. Rudic J.S., Poropat G., Krstic M.N. et al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 12. CD000551.
7. Shi J., Wu C., Lin Y. et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. № 7. P. 1529–1538.
8. Hirschfield G.M., Gershwin M.E. Primary biliary cirrhosis: one disease with many faces // Isr. Med. Assoc. J. 2011. Vol. 13. № 1. P. 55–59.
9. Kumagi T., Guindi M., Fischer S.E. et al. Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 105. № 10. P. 2186–2194.
10. Parés A., Caballería L., Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. № 3. P. 715–720.
11. Lammers W.J., van Buuren H.R., Hirschfield G.M. et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study // Gastroentero­logy. 2014. Vol. 147. № 6. P. 1338–1349.
12. Angulo P., Jorgensen R.A., Keach J.C. et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid // Hepatology. 2000. Vol. 31. № 2. P. 318–323.
13. Jones E.A. Rationale for trials of long-term mycophenolate mofetil therapy for primary biliary cirrhosis // Hepato­logy. 2002. Vol. 35. № 2. P. 258–262.
14. Itakura J., Izumi N., Nishimura Y. et al. Prospective randomized crossover trial of combination therapy with bezafibrate and UDCA for primary biliary cirrhosis // Hepatol. Res. 2004. Vol. 29. № 4. P. 216–222.
15. Takeuchi Y., Ikeda F., Fujioka S. et al. Additive improvement induced by bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis showing refractory response to ursodeoxycholic acid // J. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 26. № 9. P. 1395–1401.
16. Zhang Y., Li S., He L. et al. Combination therapy of fenofibrate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to UDCA monotherapy: a meta-analysis // Drug. Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. P. 2757–2766.
17. Guo G.Y., Shi Y.Q., Wang L. et al. Serum vitamin D level is associated with disease severity and response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2015. Vol. 42. № 2. P. 221–230.
18. Bosch A., Dumortier J., Maucort-Boulch D. et al. Preventive administration of UDCA after liver transplantation for primary biliary cirrhosis is associated with a lower risk of disease recurrence // J. Hepatol. 2015 [Epub ahead of print].
19. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста, 2-е изд. М.: М-Вести, 2011.
20. Zhang Y., Lu J., Dai W. et al. Combination therapy of ursodeoxycholic acid and corticosteroids for primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis: a meta-analysis // Gastroenterol. Res. Pract. 2013.
21. Williamson K.D., Chapman R.W. Primary sclerosing cholangitis: a clinical update // Br. Med. Bull. 2015. Vol. 114. № 1. P. 53–64.
22. Wunsch E., Trottier J., Milkiewicz M. et al. Prospective evaluation of ursodeoxycholic acid withdrawal in patients with primary sclerosing cholangitis // Hepatology. 2014. Vol. 60. № 3. P. 931–940.
23. Tabibian J.H., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: if withdrawal is bad, then administration is good (right?) // Hepatology. 2014. Vol. 60. № 3. P. 785–788.
24. Shah S.A., Looby E., Volkov Y. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits translocation of protein kinase C in human colonic cancer cell lines // Eur. J. Cancer. 2005. Vol. 41. № 14. P. 2160–2169.
25. Wang R., Leong R.W. Primary sclerosing cholangitis as an independent risk factor for colorectal cancer in the context of inflammatory bowel disease: a review of the literature // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. № 27. P. 8783–8789.
26. Tarao K., Fujiyama S., Ohkawa S. et al. Ursodiol use is possibly associated with lower incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus-associated liver cirrhosis // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2005. Vol. 14. № 1. P. 164–169.
27. Li J., Zhao C., Wang X. et al. Education and imaging. Hepatobiliary and pancreatic: autoimmune cholangitis, pancreatitis and sialadenitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27. № 5. P. 988.
28. Tsubakio K., Kiriyama K., Matsushima N. et al. Autoimmune pancreatitis successfully treated with ursodeoxycho­lic acid // Intern. Med. 2002. Vol. 41. № 12. P. 1142–1146.
29. Bacq Y. Liver diseases unique to pregnancy: a 2010 update // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2011. Vol. 35. № 3. P. 182–193.
30. Grand’Maison S., Durand M., Mahone M. The effects of ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on maternal and fetal outcomes: a meta-analysis including non-randomized studies // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2014. Vol. 36. № 7. P. 632–641.
31. De Bari O., Wang T.Y., Liu M. et al. Cholesterol cholelithiasis in pregnant women: pathogenesis, prevention and treatment // Ann. Hepatol. 2014. Vol. 13. № 6. P. 728–745.
32. Guarino M.P., Cocca S., Altomare A. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19. № 31. P. 5029–5034.
33. Ayyala U.S., Padilla M.L. Diagnosis and treatment of hepatic sarcoidosis // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2006. Vol. 9. № 6. P. 475–483.
34. Bakker G.J., Haan Y.C., Maillette de Buy Wenniger L.J., Beuers U. Sarcoidosis of the liver: to treat or not to treat? // Neth. J. Med. 2012. Vol. 70. № 8. P. 349–356.
35. Gastaldelli A., Kozakova M., Højlund K. et al. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population // Hepatology. 2009. Vol. 49. № 5. P. 1537–1544.
36. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. Suppl. 1. P. S47–64.
37. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 2011. Vol. 54. № 5. P. 1011–1019.
38. Leuschner U.F., Lindenthal B., Herrmann G. et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Hepatology. 2010. Vol. 52. № 2. P. 472–479.
39. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013. Vol. 13. № 140.
40. Perugorria M.J., Masyuk T.V., Marin J.J. et al. Polycystic liver diseases: advanced insights into the molecular mechanisms // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 11. № 12. P. 750–761.
41. Кочиева М.П., Багмет Н.Н., Абдуллаев А.Г., Скипенко О.Г. Хирургический взгляд на лечение билиарных кист печени и поликистоза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Т. 20. № 1. С. 30–37.
42. Munoz-Garrido P., Marin J.J., Perugorria M.J. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits hepatic cystogenesis in experimental models of polycystic liver disease // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. № 4. P. 952–961.
Perspectives of Clinical Application of Ursodeoxycholic Acid

A.O. Buyeverov

Sechenov First Moscow State Medical University

Contact person: Aleksey Olegovich Buyeverov, Bcl72@mail.ru

The results of clinical studies appearing on a regular basis give a reason to consider ursodeoxycholic acid as a promising yet not fully examined drug. Undoubtedly, some new data will be confirmed and further developed, some will be refuted or considered from a different perspective. However, it is premature to draw a line under investigating ursodeoxycholic acid…
ИНСТРУМЕНТЫ