Постинфекционный СРК: новый взгляд на старую проблему

Рис. 1. Механизмы формирования ПИ-СРК после эпизода острой кишечной инфекции (адаптировано из [6])

Рис. 2. Схематическое изображение патогенеза ПИ-СРК на фоне COVID-19 (адаптировано из [21])

Cиндром раздраженного кишечника (СРК) является одним из самых распространенных заболеваний, которым, по разным оценкам, страдают от 9 до 23% взрослого населения в мире [1–3]. Известно, что СРК оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и на его долю приходится существенная статья расходов многих систем здравоохранения [4, 5].

Накопленные к настоящему времени данные позволяют сделать вывод о том, что СРК представляет собой гетерогенное заболевание, поэтому крайне важно для повышения эффективности курации в данной когорте пациентов выделять его отдельные фенотипы. Одним из наиболее ярких фенотипов считается постинфекционный вариант СРК (ПИ-СРК), характеризующийся впервые возникшими после острой кишечной инфекции (ОКИ) гастроинтестинальными симптомами, которые, согласно Римским критериям IV пересмотра, соответствуют диагнозу СРК [6].

Возможность стойкого сохранения гастроинтестинальных симптомов после элиминации возбудителя ОКИ впервые была описана G.T. Stewart более семи десятилетий назад у пациентов, перенесших дизентерию [7]. Несколько позже N.A. Chaudhary и S.C. Truelove, проведя ретроспективный анализ 130 медицинских карт, продемонстрировали, что значительно большая часть пациентов с СРК связывает появление первых симптомов своего заболевания с эпизодом острого гастроэнтерита [8]. В последующем ряд исследователей разных странах на различных континентах сообщили о распространенности ПИ-СРК в диапазоне 5–32% [9]. По данным метаанализа F. Klem и соавт. с включением 45 исследований, общая распространенность ПИ-СРК через 12 месяцев после перенесенного инфекционного гастроэнтерита достигает 10,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 7,2–4,1) [10].

Интересным представляется проспективное наблюдение за местными жителями небольшого сельского города Уокертона (штат Онтарио, Канада) с населением около 5000 человек, из которых не менее 2300 заболели острым бактериальным гастроэнтеритом, вызванным кишечной палочкой O157:H7 и Campylobacter jejuni, когда в мае 2000 г. проливные дожди смыли биологические отходы с близлежащих ферм в муниципальную систему водоснабжения. После перенесенной кишечной инфекции многие жители продолжали предъявлять жалобы на абдоминальную боль и изменение привычной деятельности кишечника, поэтому через два года по инициативе Министерства здравоохранения штата Онтарио была создана специальная многопрофильная амбулаторная клиника в местной больнице Уокертона для проведения ежегодных осмотров всех пострадавших. Через два года ПИ-СРК был обнаружен у 36% лиц, перенесших ОКИ [11]. Данное наблюдение до сих пор является самым крупномасштабным эпидемиологическим исследованием распространенности ПИ-СРК в популяции.

Установлено, что определенные демографические, психологические и клинические факторы могут выступать в роли предикторов развития ПИ-СРК. Факторами риска ПИ-СРК среди населения Уокертона оказались молодой возраст, женский пол и степень тяжести кишечной инфекции, включая потерю веса, длительную диарею и примесь крови в кале [11]. Аналогичные данные были получены и в ходе других работ. S.J. Koh и соавт. продемонстрировали повышенный риск развития ПИ-СРК у лиц с продолжительностью диареи более семи суток во время ОКИ (отношение шансов (ОШ) 14,50; 95% ДИ 1,38–152,72) [12]. Интересно, что к факторам риска ПИ-СРК относится и традиционный для СРК в целом повышенный уровень тревоги и депрессии [13–15].

Общепризнано, что ПИ-СРК представляет собой особый фенотип заболевания, в реализации которого скорее всего задействованы уникальные патогенетические механизмы [16, 17]. М. Kanazawa и соавт. установили, что у пациентов с ПИ-СРК отмечается более выраженное усиление перистальтики кишечника по сравнению с другими пациентами с СРК [18]. При проведении аноректальной манометрии K.A. Gwee и соавт. выявили стойкую гиперреактивность и гиперчувствительность ректосигмоидного отдела толстой кишки у пациентов с ПИ-СРК [19]. В ряде исследований выявлено, что при ПИ-СРК увеличивается популяция серотонин-содержащих и пептид-YY-содержащих энтероэндокринных клеток, интраэпителиальных лимфоцитов, тучных клеток и макрофагов в слизистой оболочке толстой кишки. При этом степень инфильтрации слизистой оболочки тучными клетками ассоциируется с выраженностью абдоминальной боли и вздутия живота [20, 21], тогда как количество лимфоцитов отрицательно коррелирует с микробным разнообразием, что объясняет тесное взаимодействие между микробиотой и активацией иммунной системы при ПИ-СРК [22].

Немаловажную роль в развитии ПИ-СРК отводят кишечной микробиоте, которая выполняет огромное количество функций в организме человека, в том числе влияет на восприимчивость к кишечным инфекциям [17, 23]. Так, в работе J. Dicksved и соавт. продемонстрировано, что более высокое содержание Bacteroides, Escherichia, Phascolarctobacterium и Streptococcus повышает риск развития Campylobacter-ассоциированных гастроэнтеритов [24]. Показано, что в физиологических условиях после перенесенной ОКИ в течение одного-трех месяцев происходит восстановление качественного и количественного состава микробиоты, чего не происходит у тех, у кого развивается ПИ-СРК. Примечательно, что микробиота кишечника среди пациентов с ПИ-СРК отличается от таковой не только у здоровых лиц, но и других пациентов с СРК [25]. При ПИ-СРК отмечается также повышенная кишечная проницаемость, оцениваемая с помощью двойного или тройного сахарного теста, а также по уровню таких маркеров, как зонулин, специфичный для зрелых энтероцитов тонкой кишки цитозольный белок, связывающий жирные кислоты, и внутриклеточный фермент с высоким уровнем активности в верхнем слое кишечных ворсинок диаминоксидаза [26–28].

Не исключается и вклад генетических факторов в развитие ПИ-СРК. В качестве потенциальных генов-кандидатов рассматриваются гены, кодирующие синтез Toll-подобных рецепторов, провоспалительных цитокинов и белков плотных контактов [6, 17]. Предполагаемые факторы развития ПИ-СРК представлены на рис. 1.

ПИ-СРК чаще описывается как следствие бактериальной инфекции, при этом в большинстве случаев у пациентов с ПИ-СРК диагностируется подтип с преобладанием диареи либо смешанным вариантом нарушения моторики кишечника [29]. Однако сегодня очевидно, что даже в пределах данного фенотипа наблюдается значимый патоморфоз заболевания. Прежде всего это связано с появлением новых инфекций. Особо актуальной в условиях распространения пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) становится вирусная этиология ПИ-СРК.

COVID-19 – острое инфекционное заболевание, вызываемое высокопатогенным (II класс патогенности) одноцепочечным РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2. Пищеварительный тракт, как и органы дыхания, относится к входным воротам инфекции COVID-19, а также является местом репликации и размножения вируса. Вирус SARS-CoV-2 был выявлен в образцах кала у половины пациентов с COVID-19 [30]. Общая распространенность гастроинтестинальных симптомов при COVID-19 достигает 17,6%, самым частым из них является диарея (5–48%) [31]. Диарея может быть связана как с прямым цитопатическим действием вируса в отношении эпителия слизистой оболочки кишечника, так и с повышенной кишечной проницаемостью, гипоксией, нарушением микроциркуляции, побочным действием лекарственных средств (прежде всего антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов), а также возможным вовлечением в патологический процесс поджелудочной железы с нарушением ее функциональной активности [32].

Кроме того, COVID-19 затрагивает большую часть факторов (рис. 2), влияющих на развитие функциональных расстройств пищеварительного тракта, в том числе СРК [33]. Пандемия новой коронавирусной инфекции с непредсказуемым клиническим течением и отсутствием эффективных схем терапии внесла свои коррективы в жизнь каждого человека планеты, вне зависимости от возраста, пола, социального статуса или региона проживания. Изменение привычного образа жизни во время COVID-19 связано с психологическим стрессом не только из-за страха заразиться самой болезнью, но и из-за ограничительных мер, принимаемых для уменьшения скорости распространения инфекции. Длительная изоляция, удаленная работа, потеря социальных связей и финансовые проблемы привели к повышению уровня тревоги и депрессии среди всего населения в целом [34]. А как известно, данные эмоции оказывают значимое влияние на выбор диетических предпочтений и ассоциированы с расстройствами пищевого поведения [35]. В частности, сообщается, что во время пандемии среди людей увеличились частота перекусов, особенно калорийными закусками, сладостями, фастфудом или газированными напитками, а также эпизоды переедания во время позднего приема пищи [36]. Кроме того, во время изоляции значительно уменьшилась физическая активность, что также сопряжено с нарушением нормального функционирования пищеварительного тракта [37].

Особая роль как потенциального фактора развития ПИ-СРК при COVID-19 отводится модуляции кишечной микробиоты. Установлено, что у больных COVID-19 наблюдаются значимые изменения микробиоценоза толстой кишки как во время госпитализации, так и на протяжении всего периода лечения в стационаре. Кроме того, изменения состава микробиоты кишечника с увеличением численности условно-патогенных бактерий (Actinomyces viscosus, Bacteroides nordii, Clostridium hathewayi) на фоне резкого сокращения доли полезных бутират- и пропионат-продуцирующих представителей (Lachnospiraceae, Ruminococcus obeum, Faecalibacterium prausnitzii) сохраняются даже после полного выздоровления пациентов [38]. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 статистически значимо снижено количество Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides ovatus, способных снижать экспрессию ангиотензинпревращающего фермента второго типа (АПФ2) по ходу пищеварительного тракта, который связывается с S-протеином вируса и способствует его проникновению внутрь клетки. В образцах кала с признаками высокой инфицированности SARS-CoV-2 содержалось высокое количество Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis, Morganella morganii. Напротив, образцы кала с низкой инфицированностью SARS-CoV-2 или вовсе без нее имели более высокое содержание бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, – Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii и Lachnospiraceae bacterium [39].

С учетом наличия доказанной роли дисбиотических изменений в развитии ПИ-СРК закономерным кажется вывод о том, что коррекция состава микробиоты может рассматриваться в качестве одного из потенциальных методов профилактики развития заболевания у лиц, перенесших кишечную инфекцию бактериальной или вирусной этиологии. В настоящее время для стимуляции роста и метаболической активности кишечной микробиоты помимо коррекции диеты широко используются различные пребиотические продукты, пробиотики или их комбинация (синбиотики) [40, 41].

Заключение

СРК является весьма актуальной и достаточно сложной проблемой в гастроэнтерологии. С современных позиций СРК считается многофакторным заболеванием, в качестве патогенетических звеньев которого рассматриваются нарушение взаимодействия по оси «мозг – кишечник», изменения проницаемости интестинального барьера, модуляция состава микробиоты, а также воспаление низкой степени активности в слизистой оболочке кишечника. Определенную роль в развитии СРК играют перенесенные кишечные инфекции. ПИ-СРК развивается примерно у 10% пациентов с инфекционным гастроэнтеритом. Факторы риска включают в себя молодой возраст, женский пол, наличие тревожно-депрессивных расстройств и тяжесть течения самой кишечной инфекции. Очевидно, что постинфекционный вариант заболевания представляет собой отдельный фенотип, выделение которого необходимо для индивидуализации подходов к курации и повышения качества жизни достаточно гетерогенной группы пациентов с СРК. В настоящее время особую проблему представляет ПИ-СРК после перенесенной новой коронавирусной инфекции. К сожалению, эффективных алгоритмов терапии ПИ-СРК, основанных на принципах доказательной медицины, не существует. Поэтому крайне важно уже на ранних стадиях кишечных инфекций бактериальной или вирусной этиологии выделение факторов риска развития ПИ-СРК и их своевременная коррекция. В качестве одного из потенциальных методов профилактики заболевания представляется назначение пре-, про-, син- и метабиотиков.

Информация о финансовой поддержке
Грант Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых (МК-1679.2020.7) (соглашение № 075-15-2020-138 от 17 марта 2020 г.) «Разработка превентивной индивидуализированной стратегии ведения больных с синдромом раздраженного кишечника».

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.