Повреждения слизистой оболочки желудка у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом. Часть II: значение лекарственных препаратов и Helicobacter pylori*

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Таблица 2. Частота выявления повреждений СОЖ и H. pylori в зависимости от проводимой терапии

Таблица 3. Изменения СОЖ, по данным ЭГДС, в группах пациентов в зависимости от приема ГКС и частоты выявления H. pylori

Таблица 4. Изменения СОЖ, по данным ЭГДС, в зависимости от приема антикоагулянтов и частоты выявления H. pylori

Таблица 5. Изменения СОЖ, по данным ЭГДС, в зависимости от приема НДА и частоты выявления H. pylori

Таблица 6. Изменения СОЖ, по данным ЭГДС, в зависимости от приема НПВП + НДА и частоты выявления H. pylori

Введение

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) выполняет не только пищеварительную, но и защитную функцию [1]. Характер и частота повреждения СОЖ при системной красной волчанке (СКВ) и антифосфолипидном синдроме (АФС) до конца не изучены. Выявляемые повреждения СОЖ у пациентов с СКВ и АФС могут зависеть от активности заболевания, наличия Helicobacter pylori и проводимой терапии [2–8].

Препаратами выбора при СКВ являются глюкокортикостероиды (ГКС). Ряд авторов полагают, что вероятность развития желудочно-кишечных осложнений на фоне применения ГКС невелика и связана с их общей дозой, длительностью применения, а также одновременным использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе низких доз аспирина (НДА) [7, 9, 10]. Вопросы, касающиеся причин и характера изменений СОЖ, остаются дискутабельными [2, 3, 11–13].

Цель данного исследования – определить роль H. pylori, вирусов семейства Herpesviridae (часть I) и лекарственных препаратов (часть II) в развитии повреждений СОЖ при СКВ и АФС.

Материал и методы

В проспективном исследовании участвовало 85 пациентов с СКВ и АФС. У 65 из них диагностирована СКВ (диагностические критерии 1997 г. [14]), у 26 из 65 пациентов с СКВ – достоверный АФС (критерии 2006 г., Сидней [15]). У 20 из 85 обследованных верифицирован первичный АФС (ПАФС) [16]. Критериями включения в исследование стали достоверность диагноза СКВ, АФС и ПАФС и письменное информированное согласие пациентов. Возраст больных на момент обследования варьировался от 15 до 68 лет (средний возраст – 36,7 ± 13,1 года), длительность заболевания – от шести месяцев до 33 лет (средняя продолжительность заболевания – 11,6 ± 5,6 года). Пациенты были разделены на три группы в зависимости от диагноза. Характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

Все пациенты были опрошены по специально составленной карте, учитывавшей наличие гастроэнтерологических жалоб (за весь период болезни и на момент включения в исследование), факторы риска развития изменений СОЖ, лекарственную терапию за весь период болезни и на момент исследования. Активность СКВ оценивали в баллах по шкале SLEDA [17].

На момент включения в исследование 41 (48,2%) (18 пациентов с СКВ, трое с СКВ и АФС, 20 с ПАФС) из 85 пациентов не принимал ГКС. Семеро из них ранее получали ГКС, но по разным причинам за год до включения в исследование прекратили их прием. Длительность терапии ГКС у 44 пациентов составила 5,6 ± 7,2 года.

НДА (50–100 мг/сут) принимали 60 пациентов (все больные АФС (n = 46) и 14 пациентов с СКВ). 20 из 60 пациентов одновременно с НДА периодически получали НПВП. Средняя продолжительность использования НПВП колебалась от шести месяцев до трех лет.

49 пациентов получали антикоагулянты (АК), 16 (десять пациентов с ПАФС, трое с СКВ и АФС, трое с СКВ) из 49 – низкомолекулярные гепарины (НМГ). 13 из 16 пациентов до назначения НМГ принимали антагонисты витамина K (варфарин). Средняя продолжительность терапии НМГ не превышала 30 дней. Впоследствии пациенты вновь переходили на терапию варфарином. Три пациента с СКВ получали НМГ для профилактики тромбоза в связи с гиперкоагуляционным состоянием на фоне волчаночного гломерулонефрита. 33 пациента с ПАФС и СКВ + ПАФС на момент включения в исследование принимали варфарин.

12 (30,8%) из 39 пациентов с СКВ без АФС за шесть и более месяцев до включения в исследование не принимали ГКС, НДА, НПВП, АК. Основные клинические проявления СКВ у них были связаны с поражением кожи и слизистых оболочек и сопровождались иммунологическими нарушениями, не требовавшими терапии. Эти пациенты составили группу сравнения.

Критериями исключения из исследования послужили синдром Золлингера – Эллисона, недостаточность кровообращения II–III стадии, легочная недостаточность II–III стадии, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени.

Всем пациентам была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) на аппарате Olympus XP-20 (Япония) с прицельной биопсией слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка.

Позитивность H. pylori в биоптате СОЖ оценивали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Выделение и детекцию ДНК H. pylori из биоптата СОЖ проводили на основании методики и инструкции к ПЦР-тест-системам ДиаГен-Helicobacter® (ЗАО «Лаборатория генно-инженерных систем ЛАГИС», Россия). Для определения ДНК H. pylori использовали праймеры генов UreC и CagA (ДиаГен-Helicobacter®).

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием непараметрических методов статистической программы VassarStats: Website for Statistical Computation, «Статистика» и «Эпиинфо». При сравнении количественных значений использован метод Манна – Уитни. Показатели считались статистически значимыми при p < 0,05. Качественные показатели в двух несвязанных группах сравнивались в таблице сопряженности 2 × 2 с помощью теста χ². При количестве наблюдений менее пяти применяли точный критерий Фишера.

Результаты

Эндоскопические изменения СОЖ в зависимости от выявления H. pylori и терапии ГКС, НДА, НПВП, АК

На момент включения в исследование 73 (85,9%) из 85 пациентов в зависимости от показаний принимали разные лекарственные средства: ГКС, НДА, НПВП, АК. У 69 (94,5%) из 73 пациентов, получавших ГКС, НПВП, НДА и АК, были обнаружены изменения в СОЖ. Только у четырех (5,5%) из 73 пациентов СОЖ была неизмененной.

12 (14,1%) из 85 пациентов за шесть и более месяцев до включения в исследование не принимали ГКС, НПВП, НДА, АК. Изменения СОЖ выявлены у восьми (66,7%) из 12 пациентов, у четырех (33,3%) СОЖ была неизмененной. Пациенты, не принимавшие ГКС, НПВП, НДА, АК в течение шести и более месяцев до включения в исследование, составили группу сравнения (контроля).

Повреждения СОЖ в группе пациентов, принимавших ГКС, НПВП, НДА, АК, регистрировались достоверно чаще (69 (94,5%) из 73), чем в группе сравнения (восемь (66,7%) из 12) (p = 0,012; отношение шансов (ОШ) 0,12; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,02–0,56; относительный риск (ОР) 0,71; 95% ДИ 0,47–1,06) (табл. 2).

Изменения СОЖ достоверно чаще отмечались при сравнении пациентов из группы контроля (восемь из 12) с пациентами, принимавшими конкретный препарат: ГКС (43 из 44) (p₁ = 0,0059), АК (47 из 49) (p₁ = 0,011), НДА (37 из 40) (p₁ = 0,041), НДА + НПВП (19 из 20) (p₁ = 0,05) (табл. 2).

В группе сравнения частота выявления H. pylori у пациентов с измененной СОЖ составила 62,5% (у пяти из восьми). У пациентов с неизмененной СОЖ позитивность по H. pylori зарегистрирована в 50,0% случаев (в двух из четырех) (p > 0,05). При межгрупповом сравнении количества пациентов с измененной и неизмененной СОЖ по наличию или отсутствию H. pylori у тех, кто принимал определенный препарат, достоверно значимые отличия отсутствовали (p₂, табл. 2). Не выявлены достоверно значимые отличия по наличию или отсутствию H. pylori и при межгрупповом (группа конкретного препарата и группа сравнения) сопоставлении количества пациентов с измененной СОЖ.

У пациентов с повреждением СОЖ, принимавших НДА и АК (НМГ и варфарин), зафиксирована высокая частота обнаружения H. pylori – 89,2 и 87,2% случаев соответственно. На фоне применения ГКС и НПВП + НДА изменения в СОЖ сопровождались выявлением H. pylori в 69,8 и 68,4% случаев соответственно. У пациентов с измененной СОЖ, принимавших НДА (33 пациента с H. pylori+ и четыре с H. pylori-; p = 0,031; ОШ 3,58; 95% ДИ 1,05–12,17) и АК (41 пациент с H. pylori+ и шесть с H. pylori-; p = 0,038; ОШ 2,96; 95% ДИ 1,01–8,68), H. pylori выявляли достоверно чаще, чем у пациентов, получавших ГКС (30 пациентов с H. pylori+ и 13 с H. pylori-). На момент исследования ни одному из этих пациентов антихеликобактерная терапия не проводилась. Прослеживалась тенденция (p = 0,06) к увеличению числа пациентов с изменениями в СОЖ и H. pylori+ в группе НДА (33 из 37) относительно группы НДА + НПВП (13 из 19), пациенты которой были также положительны в отношении H. pylori.

В таблице 3 представлена информация о характере изменений СОЖ, по данным ЭГДС, в группе пациентов с СКВ (n = 65), получавших ГКС, группе пациентов, не принимавших ГКС, и группе сравнения, а также о взаимосвязи изменений с наличием или отсутствием H. pylori. ГКС принимали 44 (73,3%) из 65 пациентов с СКВ и СКВ + АФС.

На фоне приема ГКС только у одного из 44 пациентов СОЖ была неизмененной. Изменения в СОЖ у пациентов, принимавших ГКС (у 43 из 44), встречались достоверно чаще, чем в группе пациентов, не принимавших ГКС (у 16 из 21; p = 0,011; ОШ 13,44; 95% ДИ 1,46–124,03), и группе сравнения (у восьми из 12; p = 0,006; ОШ 21,5; 95% ДИ 2,12–218,27). Отсутствовали достоверные различия в отношении изменений в СОЖ между группой пациентов, не принимавших ГКС, и группой сравнения.

Не получено достоверных отличий по частоте выявления H. pylori в группе сравнения и группе ГКС (табл. 2). Кроме того, не выявлено достоверных отличий у пациентов с соответствующими изменениями в СОЖ в зависимости от статуса (позитивный или негативный) H. pylori между группой ГКС, группой без ГКС (p₂) и группой сравнения (p₄) (табл. 3).

Частота изменения СОЖ ассоци­ировалась с приемом ГКС. На фоне их применения отмечалось достоверное увеличение числа пациентов с антральным гастритом (у 39 из 44) относительно группы сравнения (у пяти из 12) (p₁ = 0,0017) и группы пациентов, не принимавших ГКС (у 14 из 21) (p₂ = 0,039).

Пангастрит выявляли примерно с одинаковой частотой в группе ГКС (9,1% случаев) и группе без ГКС (9,5% случаев). При этом в группе сравнения пангастрит зарегистрирован у 16,7% пациентов.

Частота выявления эрозий в СОЖ у тех, кто принимал ГКС (27,3%), была выше, чем у пациентов, не получавших их (19,1%), и в группе сравнения (16,7%). Эрозии СОЖ в группе ГКС и группе без ГКС сопровождались инфицированием H. pylori в 75% случаев. В группе сравнения два пациента с эрозиями СОЖ были позитивны по H. pylori. Эрозии СОЖ выявлены у 12 пациентов, принимавших ГКС, неизмененная СОЖ – у одного больного. Частота выявления эрозий достоверно превысила таковую в группе сравнения (p = 0,017; ОШ 24,0; 95% ДИ 1,69–341,01) и группе без ГКС (p = 0,023; ОШ 15,0; 95% ДИ 1,32–169,88): эрозии зарегистрированы у двух и четырех пациентов, неизмененная СОЖ – у четырех и пяти пациентов соответственно.

Геморрагии СОЖ выявлены у трех (6,8%) пациентов из группы ГКС (все трое с H. pylori+) и одного (8,3%) пациента с H. pylori+ из группы сравнения. В группе пациентов, не принимавших ГКС, геморрагии СОЖ зарегистрированы у двух (9,5%) пациентов (один из них с H. pylori+).

Согласно стандартам профилактики и лечения тромбозов, у пациентов с АФС патогенетически обоснованным является назначение антикоагулянтной терапии. В таблице 4 представлена информация о характере изменений в СОЖ, по данным ЭГДС, в группе АК, группе без АК и группе сравнения, а также их взаимосвязи с наличием или отсутствием H. pylori.

В момент включения в исследование АК принимали 49 (57,6%) из 85 пациентов – 46 пациентов с АФС (20 с ПАФС и 26 с СКВ + АФС) и трое с СКВ. 36 пациентов с СКВ не получали антикоагулянтной терапии.

На фоне приема АК только у двух из 49 пациентов СОЖ была неизмененной. Изменения в СОЖ у пациентов, получавших АК (у 47 из 49), встречались достоверно чаще, чем в группе сравнения – у четырех из 12 (p₁ = 0,011). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления изменений в СОЖ в группе пациентов, не получавших АК, и группе сравнения, а также между группами пациентов, принимавших и не принимавших АК.

В группе АК H. pylori в СОЖ выявлен у 42 (85,7%) из 49 пациентов, что достоверно чаще, чем в группе сравнения – у семи из 12 пациентов (p = 0,047; ОШ 4,29; 95% ДИ 1,06–17,36) и группе без АК – у 20 (55,6%) из 36 (p = 0,002; ОШ 4,8; 95% ДИ 1,70–13,52). Отсутствовали отличия по частоте выявления H. pylori в СОЖ в группе сравнения (у семи из 12) и группе без АК (у 20 из 36).

Не установлено достоверных отличий в зависимости от статуса (позитивный или негативный) H. pylori между группами пациентов, получавших и не получавших АК, и пациентами группы сравнения с соответствующими изменениями СОЖ (р₂ и р₄) (табл. 4).

На фоне приема АК отмечалось достоверное увеличение числа пациентов с антральным гастритом (45 из 49) относительно группы сравнения (пять из 12) (p₁ = 0,0004) и группы пациентов, не принимавших АК (22 из 36) (p₃ = 0,00076).

Частота других изменений СОЖ в группах с антикоагулянтной терапией и без нее, а также в группе сравнения была статистически незначима. В то же время изменения СОЖ во всех группах регистрировались на фоне высокого процента инфицирования H. pylori.

Пангастрит отмечался в группе АК в 4,1% случаев, в то время как в группе без АК и группе сравнения – в 13,9 и 16,7% случаев соответственно.

Эрозии СОЖ в группе АК и группе без АК (22,5 и 27,8% случаев соответственно) фиксировались чаще, чем в группе сравнения (16,7%). В группе АК эрозии СОЖ выявлены у 11 пациентов, неизмененная СОЖ – у двух пациентов, в группе сравнения – у двух и четырех пациентов соответственно (p = 0,046; ОШ 11,0; 95% ДИ 1,14–106,43).

Частота выявления геморрагий в СОЖ у пациентов, принимавших АК (8,2%), была сопоставима с таковой в группе сравнения (8,3%) и группе без АК (8,3%).

Отсутствовали достоверные различия по изменениям в СОЖ между пациентами, не принимавшими АК, и пациентами группы сравнения.

Лечение пациентов с СКВ и АФС нередко требует назначения НДА и НПВП. 60 (70,6%) из 85 обследованных пациентов принимали НДА и НПВП + НДА. НДА получали 46 пациентов с диагнозом АФС и 14 – с СКВ без АФС. 40 из 60 пациентов принимали только НДА без НПВП. 25 из 85 пациентов на момент обследования не получали НДА, НДА + НПВП. У этих пациентов, равно как и у пациентов группы сравнения, оценивали влияние НДА на состояние СОЖ.

В таблице 5 представлена информация о характере изменений в СОЖ, по данным ЭГДС, в группе НДА (n = 40), группе без НДА + НПВП (n = 25) и группе сравнения (n = 12), а также их взаимосвязи с наличием или отсутствием H. pylori.

В группе НДА неизмененная СОЖ имела место у пяти (12,5%) из 40 пациентов, что чаще, чем при использовании ГКС (2,3%), АК (4,1%) и НДА + НПВП (5,0%). H. pylori выявлен у четырех из пяти пациентов, получавших аспирин и имевших неизмененную СОЖ.

Изменения в СОЖ у пациентов, принимавших НДА (у 37 из 40), встречались достоверно чаще, чем у пациентов группы сравнения – у восьми из 12 (p = 0,041; ОШ = 6,17; 95% ДИ 1,15–33,11). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления изменений СОЖ в группе без НДА + НПВП и группе сравнения, а также между группой НДА и группой без НДА + НПВП.

Колонизация H. pylori в СОЖ выявлена у 35 из 40 пациентов, получавших НДА, семи из 12 пациентов группы сравнения (p = 0,038; ОШ 5,0; 95% ДИ 1,14–22,00) и 16 из 25 пациентов группы без НПВП + НДА (p = 0,028; ОШ 3,94; 95% ДИ 1,14–13,65). Отсутствовали отличия по частоте выявления H. pylori в СОЖ у пациентов группы сравнения (семь из 12) и пациентов группы без НПВП + НДА (16 из 25). Не установлено и достоверных отличий по определению H. pylori при различных изменениях в СОЖ между группой НДА, группой без НДА + НПВП и группой сравнения (р₂ и p₄) (табл. 5).

При использовании НДА наблюдалось достоверное увеличение числа пациентов с антральным гастритом (32 из 40) относительно группы сравнения (пять из 12) (p₁ = 0,016). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления антрального гастрита у пациентов, принимавших НДА, и пациентов, не получавших НДА + НПВП (табл. 5). В группе без НДА + НПВП антральный гастрит зарегистрирован у 20 из 25 пациентов, в группе сравнения – у пяти из 12 пациентов (p = 0,026; ОШ 5,6; 95% ДИ 1,24–25,33).

Пангастрит не ассоциировался с приемом НДА. Не зафиксировано ни одного случая пангастрита на фоне применения НДА без НПВП. Частота выявления пангастрита достоверно отличалась от таковой в группе сравнения – два случая из 12 (p₁ = 0,05) и группе без НДА + НПВП – пять случаев из 25 (p₃ = 0,006). Частота других изменений СОЖ в группе НДА и группе без НДА + НПВП, а также в группе сравнения была статистически незначима (табл. 5).

НПВП нерегулярно принимали 20 (33,3%) из 60 пациентов, получавших НДА. Из них десять (25,6%) пациентов были с СКВ без сопутствующего АФС, девять (34,6%) – с СКВ в сочетании с АФС и один (5,0%) – с ПАФС. 19 (95,0%) из 20 пациентов с ПАФС на момент обследования не получали НПВП. У этих пациентов оценивали влияние НПВП на изменения СОЖ.

В таблице 6 представлена информация о характере изменений в СОЖ, по данным ЭГДС, в группе НПВП + НДА (n = 20), группе без НДА + НПВП (n = 25) и группе сравнения (n = 12), а также их взаимосвязи с наличием или отсутствием H. pylori.

В группе пациентов, принимавших НПВП + НДА, неизмененная СОЖ выявлена лишь в одном случае из 20. У пациента, получавшего НПВП + НДА и имевшего неизмененную СОЖ, H. pylori не обнаружен.

Изменения в СОЖ у пациентов, принимавших НПВП + НДА (19 из 20), встречались достоверно чаще, чем в группе сравнения – восемь из 12 (p = 0,05; ОШ 9,5; 95% ДИ 0,91–98,81) и группе без НДА + НПВП – 16 (64,0%) из 25 (p = 0,014; ОШ = 10,69; 95% ДИ 1,22–93,64). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления изменений в СОЖ в группе пациентов, не принимавших НПВП + НДА, и группе сравнения.

В группе НПВП + НДА H. pylori в СОЖ выявлен у 13 (65,0%) из 20 пациентов. Частота выявления инфекции достоверно не отличалась от таковой в группе сравнения и группе без НДА + НПВП. Не установлено достоверных отличий по выявлению H. pylori при различных изменениях в СОЖ между группой НПВП + НДА, группой без НПВП + НДА и группой сравнения (р₂ и р₄) (табл. 6).

Антральный гастрит в группе НПВП + НДА отмечался достоверно чаще, чем в группе сравнения, – 16 из 20 и пять из 12 соответственно (p₁ = 0,034; ОШ = 5,6; 95% ДИ 1,15–27,37). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления антрального гастрита в группе НПВП + НДА и группе без НПВП + НДА (табл. 6).

Частота выявления пангастрита, эрозий и геморрагий в СОЖ в группе НПВП + НДА и группе без НПВП + НДА, а также в группе сравнения была статистически незначима (p₁ и p₃) (табл. 6). Отсутствовали достоверные различия по частоте выявления пангастрита, эрозий и геморрагий в СОЖ между пациентами, не принимавшими НПВП + НДА, и пациентами группы сравнения.

Обсуждение

Изменения СОЖ могут быть следствием не только активности основного заболевания, воздействия инфекционных агентов, но и проводимой лекарственной терапии. Наряду с наличием H. pylori одной из возможных причин развития изменений в СОЖ при СКВ и АФС может быть применение лекарственных средств. Пациентам с СКВ и АФС по жизненным показаниям назначают ГКС, АК, НДА, НПВП, антитромбоцитарные препараты. Как правило, при СКВ и АФС эти препараты принимают длительно, иногда пожизненно, что может способствовать повреждению СОЖ. Считается, что терапия ГКС, АК, НДА, НПВП негативно отражается на состоянии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Несмотря на актуальность данного вопроса, исследования о влиянии указанных препаратов на СОЖ у пациентов с СКВ и АФС сводятся к описанию отдельных случаев [12, 18].

ГКС широко используются в клинической практике для лечения системных аутоиммунных заболеваний. Между тем наличие ряда побочных эффектов, зависящих от времени приема и дозы ГКС, ограничивает их клиническую значимость [19–21]. Побочные эффекты приобретают особую актуальность, когда речь идет о хронических заболеваниях, требующих длительной гормональной терапии [22, 23]. Пациенты с СКВ обычно получают высокие дозы ГКС не только перорально, но и в виде пульс-терапии (1000 мг/сут – два-три дня) для подавления активности заболевания. Доза ГКС может более чем в 100 раз превышать их физиологическую концентрацию в крови [23–25]. Фактором риска образования стероид-индуцированных язв желудка является прием высоких доз преднизолона в течение 30 и более дней, а также указание на язвенную болезнь в анамнезе на фоне приема ГКС [18, 23, 26–28].

Согласно нашим данным, терапия ГКС, назначаемая пациентам с СКВ, приводит к достоверному увеличению числа случаев эндоскопически выявленных изменений в СОЖ. При этом, чем дольше пациенты не принимают ГКС, тем меньше частота выявления антрального гастрита (88,6 > 66,7 > 41,7%) и эрозий (27,3 > 19,1 > 16,7%) в СОЖ на фоне СКВ (табл. 3). Напротив, частота обнаружения пангастрита и геморрагий не зависит от сроков отмены ГКС. Мы не анализировали изменения СОЖ у обследованных пациентов в зависимости от дозы ГКС, но все они принимали эти препараты более года (5,6–7,2 года).

Такие проявления СКВ, как поражение опорно-двигательного аппарата и серозиты, нередко требуют назначения НПВП. Обычно применяются напроксен, салицилаты, сулиндак и ибупрофен [29]. Для купирования болевого синдрома, снятия воспаления и в качестве антиагрегантной терапии при АФС используют НДА [30, 31]. При оценке эффективности и безопасности НПВП у пациентов с СКВ большинство исследователей указывают на осторожное применение НПВП и НДА при этом заболевании [6, 10, 29]. НПВП в дозах, эффективно контролирующих воспаление, несут в себе риск серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как кровотечение, язва, перфорация [6]. Подобные осложнения являются основной причиной госпитализации пациентов, принимающих НПВП.

В большинстве случаев при описании повреждений СОЖ у пациентов с СКВ выявленные изменения (гастрит и/или язвенная болезнь) связывают с приемом противовоспалительных препаратов, прежде всего НПВП [6, 10, 29, 32]. Миф о том, что среди НПВП имеются более безопасные, не подтвержден [29]. Безопасных НПВП не существует, все НПВП дозозависимы в отношении повреждающего действия на СОЖ [33, 34]. Кроме того, мнение о том, что при длительном применении НПВП возможна адаптация к ним СОЖ, опровергнуто [33].

Ежедневный прием НДА (75–325 мг) обычно назначается в целях профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. В настоящее время число пациентов, принимающих НДА для профилактики сосудистых осложнений, растет. Частота повреждения СОЖ, по данным японских проспективных и ретроспективных исследований, на фоне длительного приема НДА колеблется от 48 до 62% [35]. К факторам риска повреждения СОЖ при терапии НДА относятся возраст, сопутствующий прием препаратов, таких как АК, НПВП, ГКС, антитромбоцитарные средства.

Мы не проводили многофакторный анализ из-за незначительного числа пациентов в группах. Тем не менее, согласно полученным данным, повреждение СОЖ у пациентов с СКВ и АФС чаще отмечается на фоне сочетанной терапии ГКС, НДА, НПВП, АК. Между тем одновременное применение лекарственных препаратов (ГКС, НДА, НПВП, АК) не исключает повреждающего действия на СОЖ собственно заболевания.

Проведен комплексный анализ влияния H. pylori и препаратов патогенетической терапии на изменения СОЖ у пациентов с СКВ и АФС. На фоне приема ГКС, АК, НДА и НПВП отмечалась высокая частота повреждений СОЖ – 90,6% случаев.

При сравнении групп пациентов с измененной и неизмененной СОЖ установлено, что повреждения СОЖ достоверно чаще имели место при использовании ГКС, АК, НДА, НДА + НПВП. Результаты нашего исследования согласуются с данными M.R. Griffin и W.E. Smalley [33]. Авторы показали, что комбинация НПВП, НДА + НПВП, ГКС, АК в любом сочетании является дополнительным фактором риска повреждения СОЖ. При этом выявленные у обследованных нами пациентов повреждения СОЖ – антральный гастрит, пангастрит, эрозии и геморрагии не ассоциировались с наличием H. pylori. Данные эндоскопии и ПЦР позволяют говорить об отсутствии значимой роли H. pylori в повреждении СОЖ при СКВ и АФС, что согласуется с данными литературы [4, 36, 37]. Можно говорить о колонизации H. pylori в СОЖ пациентов с СКВ и АФС. H. pylori способен вести себя как комменсал или симбионт в зависимости от обстоятельств [38–40]. Высказывалось предположение о благотворном влиянии H. pylori на человека [41]. Эта идея вызвала значительную полемику среди исследователей. Информация о потенциальной пользе H. pylori для здоровья представлена и проанализирована в обзоре T.L. Cover и M.J. Blaser [40]. Имеются сведения о защитной роли H. pylori в отношении развития СКВ [42]. H. Amital и соавт. предположили, что H. pylori играет определенную роль в иммунорегуляторных событиях [38].

При анализе группы пациентов, не получавших лечения, и группы больных, принимавших ГКС, АК, НДА, НДА + НПВП, отмечалось достоверно более частое выявление H. pylori в СОЖ пациентов, принимавших НДА и АК. Кроме того, у пациентов с измененной СОЖ, применявших НДА и АК, H. pylori выявляли достоверно чаще, чем у пациентов, получавших ГКС. При этом частота выявления H. pylori при использовании ГКС, НДА + НПВП, АК и НДА была сопоставима с таковой в общей популяции – 69,8, 68,4, 87,2 и 89,2% соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что прием ГКС и НПВП сопровождается более низкой выявляемостью H. pylori в СОЖ пациентов с СКВ и АФС. Учитывая отсутствие антихеликобактерной терапии на момент обследования у этих пациентов, можно сделать вывод, что АК и НДА скорее всего не влияют на частоту обнаружения H. pylori в СОЖ и являются факторами, способствующими сохранению H. pylori в СОЖ у пациентов с СКВ и АФС. При этом одновременное применение НДА и НПВП приводит к снижению частоты выявления H. pylori в СОЖ у пациентов с СКВ и АФС, что не исключает воздействие на него НПВП. Вероятно, ГКС и НПВП одинаково влияют на H. pylori.

При анализе изменений СОЖ в зависимости от приема конкретного препарата установлено, что развитие антрального гастрита у пациентов с СКВ и АФС достоверно ассоциировано с использованием ГКС, АК, НДА и НПВП. Соответственно применение ГКС, АК и НПВП сопровождается достоверным уменьшением числа пациентов с неизмененной СОЖ. И лишь прием НДА не приводит к значимому уменьшению числа пациентов с неизмененной СОЖ. Учитывая, что у пациентов с неизмененной СОЖ и антральным гастритом на фоне применения препаратов H. pylori присутствует примерно в одинаковом соотношении, можно говорить об отсутствии значимой роли H. pylori в повреждении СОЖ при СКВ и АФС. Подтверждение тому – данные литературы. Так, J. Luo и соавт. отмечают, что НПВП/аспирин, а не инфицирование H. pylori увеличивает повреждение СОЖ у пациентов, получающих метилпреднизолон в виде пульс-терапии [42].

Пангастрит развивается у пациентов с СКВ и АФС на фоне применения ГКС, АК, НПВП + НДА и достоверно не ассоциируется с использованием НДА. Эрозии и геморрагии чаще отмечаются у пациентов с АФС и скорее всего имеют сложный генез, связанный одновременно с сосудистой патологией, наличием инфекционных агентов и лекарственной терапией.

Заключение

Согласно результатам исследования, у пациентов с СКВ и АФС лекарственная терапия ГКС, НДА, НПВП и АК ассоциирована с развитием повреждений СОЖ. Антральный гастрит у пациентов, принимавших указанные препараты, выявляли достоверно чаще, чем у пациентов, которые в течение шести и более месяцев до включения в исследование не получали лекарственной терапии (группа сравнения).

Достоверно значимые различия по частоте выявления H. pylori зависят от применяемых препаратов. На фоне применения АК и НДА инфекция H. pylori фиксировалась чаще, чем при использовании ГКС и НПВП.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что изменения СОЖ при СКВ и АФС имеют сложный многофакторный механизм и требуют дальнейшего изучения.