Препараты сульфонилмочевины в терапии сахарного диабета 2 типа: свойства, эффективность, безопасность глимепирида

Таблица 1. Эффективность, преимущества и недостатки ПСМ

Таблица 2. Коррекция дозы ПСМ для лечения диабета при сопутствующей ХБП

Сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из самых распространенных хронических заболеваний, приводящее к снижению продолжительности и качества жизни. Неуклонный рост заболеваемости СД 2 типа связан с увеличением средней продолжительности жизни и числа больных ожирением.

Как правило, изначально нарушения углеводного обмена протекают бессимптомно, и при выявлении СД 2 типа многие пациенты уже имеют микро- и макрососуди­стые осложнения. Частота сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа в 2–4 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Лечение, основанное на использовании препаратов, характеризующихся высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным количе­ством побочных реакций, удобством в применении, считается оптимальным и позволяет улучшить контроль над диабетом и сократить расходы на лечение его осложнений [1].

Причины нарушения углеводного обмена

В основе нарушений углеводного обмена при СД 2 типа лежит инсулинорезистентность (неадекватный биологический ответ клеток на достаточное физиологическое содержание инсулина в крови) и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы. Различают базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина постоянна, имеет место в отсутствие каких-либо экзогенных стимулов. Ее роль заключается в снижении базальной продукции глюкозы печенью, уровня глюкозы натощак и свободных жирных кислот. В бета-клетке выявлены два вида инсулиновых гранул. У каждого из них свое назначение. Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного введения глюкозы, достигается за счет быстрого увеличения уровня ионов кальция в бета-клетке и создает ранний пик секреции за счет немедленного инсулинового ответа. Несмотря на то что количество выделяемого при этом инсулина всего около 10% от количества инсулина, секретируемого за сутки, значение раннего пика секреции в регуляции велико. Ранний пик секреции инсулина:

• вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии;
• подавляет липолиз и секрецию глюкагона;
• повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы;
• удерживает прандиальную гликемию в пределах нормы.

Вторая, более продолжительная фаза секреции инсулина обеспечивается стабильным пулом гранул [2].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном или пероральном введении глюкозы. У пациентов наблюдаются снижение реакции бета-клеток в ответ на другие секретагоги, подавление пульсаторного характера секреции инсулина, уменьшение секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина.

Ведущую роль в развитии функциональных и структурных изменений бета-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, глюкозотоксичность, нарушение эффектов ин­кретинов и др. Гиперинсулинемия и постоянная гипергликемия сначала снижают чувствительность, а затем блокируют инсулиновые рецепторы. При этом в соответствии с уровнем гиперинсулинемии не только уменьшается количество инсулиновых рецепторов, но и подавляются пострецепторные механизмы, опосредующие их действие. На фоне гиперинсулинемии поступающие с пищей жиры депонируются жировой тканью, подавляется распад жира, что способствует прогрессированию ожирения. В результате усиливается инсулинорезистентность [3].

Международные и отечественные рекомендации по ведению пациентов с СД 2 типа

Патогенетические подходы к терапии отражены в алгоритме ведения пациентов с СД 2 типа, разработанном при совместном участии Американской диабетической ассоциации (American Dietetic Association – АDА) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Еuropean Association for the Study of Diabetes – ЕАSD) в 2006 г. и обновленном в 2009 г. с целью стандартизации оказания медицинской помощи больным на разных стадиях заболевания. Некоторые позиции этого базового документа активно дискутировались [4]. В октябре 2009 г. был опубликован совместный алгоритм Американ­ской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – ААСЕ) и Американского колледжа эндокринологии (American College of Endocrinology – АСЕ), учитывающий основные недостатки алгоритма ADA/EASD. Принципиальными отличиями алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009 от алгоритма ADA/EASD-2009 являются:

• стратификация лечения в зависимости от исходного уровня HbА1с;
• использование всех зарегистрированных классов сахароснижающих препаратов;
• приоритет эффективности и безопасности лечения над стоимостью и длительностью использования в клинической практике.

Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2011 г. разработал Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа, приняв за основу алгоритм ААСЕ/АСЕ-2009. Международные клинические рекомендации полностью вошли в шестое издание алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в России в рамках федеральной программы «Сахарный диабет». В 2012 г. были изданы обновленные рекомендации ADA/EASD, также учитывающие современные взгляды на лечение больных СД 2 типа. Кроме того, национальные и международные программы по терапии СД 2 типа ежегодно обновляются и дополняются с учетом последних данных.

Этапы терапии

Главная цель лечения СД 2 типа – достижение уровня глюкозы крови, максимально приближенного к норме, без высокого риска гипогликемий, сохранение функции бета-клеток и снижение инсулинорезистентности.

Индивидуальный подход к больному и определение индивидуального целевого уровня HbA1c – два основных фактора, влияющих на выбор сахароснижающей терапии.

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД 2 типа: нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентно­сти и избыточной продукции глюкозы печенью.

К настоящему моменту накоплен большой клинический опыт использования таблетированных сахароснижающих препаратов различных групп (бигуанидов, препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), ингибиторов глюкозидаз, глинидов, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Их роль в терапии СД четко определена.

Первый этап лечения СД 2 типа предусматривает изменение образа жизни. И это понятно: снижение массы тела и увеличение физической нагрузки благоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Правда, поддерживать уровень гликемии в норме немедикаментозными методами лечения удается далеко не всем пациентам. Именно поэтому одновременно с модификацией образа жизни целесообразно начинать терапию метформином, ингибиторами ДПП-4 или агонистами рецепторов ГПП-1. Если по истечении шести месяцев нецелевой уровень гликированного гемоглобина сохраняется или снижается менее чем на 0,5%, рекомендуется перейти ко второму этапу.

Второй этап терапии СД 2 типа предусматривает усиление медикаментозной терапии. Причем выбор препарата определяется уровнем HbA1c. Кроме того, учитываются особенности течения СД, сопутствующие заболевания, возраст, стаж диабета, что формирует индивидуальные целевые показатели гликемии. У молодых пациентов с целью предупреждения поздних осложнений рекомендуется добиваться поддержания гликемии натощак и через два часа после еды, а также HbA1c на уровне, близком к норме. У пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией необходимо поддерживать гликемию натощак и в течение дня на более высоком уровне в связи с большей вероятностью развития гипогликемий.

В последних рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF-2013), ADA-2014, РАЭ-2011, базирующихся на крупномасштабных международных клинических исследованиях (ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron Modified Released Controlled Evaluation, ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial), особое внимание уделяется гипогликемическим состояниям и их последствиям. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и летальный исход чаще имеют место при интенсифицированном снижении уровня гликемии, наличии гипогликемических эпизодов (особенно тяжелых гипогликемий) [5]. В группу риска развития тяжелой гипогликемии входят пациенты:

• пожилого возраста;
• с длительным течением СД;
• нарушенным распознаванием гипогликемии;
• сниженной функцией почек и печени;
• получающие бета-блокаторы (особенно неселективные или слабоселективные).

Приоритет в подобной клиниче­ской ситуации следует отдавать средствам с минимальным риском развития гипогликемий [4].

ПСМ при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% не являются препаратами выбора. Монотерапия ПСМ, за исключением глибенкламида, может быть альтернативой метформину или другим препаратам первого ряда (при наличии противопоказаний или непереносимости). При уровне HbA1c 7,6–9,0% уже в дебюте следует назначать комбинированную терапию. При неэффективности двухкомпонентной схемы возможно сочетание трех сахароснижающих препаратов или начало инсулинотерапии.

ПСМ, как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматиче­ских мембран. Как только ПСМ связывается с рецептором, АТФ-зависимый канал бета-клетки закрывается, поступление калия из внеклеточного пространства внутрь бета-клетки блокируется. Это вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В ответ потенциал-зависимые кальциевые каналы клеточной мембраны открываются, кальций поступает в бета-клетку, его концентрация в ней повышается, что стимулирует секрецию инсулина [6].

Глимепирид – препарат выбора

За последние десятилетия было создано три поколения ПСМ. Препараты первого поколения толбутамид и хлорпропамид имели существенный недостаток: их взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сопутствующих заболеваний, иногда приводило к развитию тяжелых эпизодов гипогликемии. При разработке препаратов второго поколения (гликлазида, глипизида, глибенкламида) данная проблема была частично решена. В отличие от предшественников препараты второго поколения не вызывают гипогликемию при сочетанном применении. Вместе с тем их использование сопровождается по крайней мере тремя неблагоприятными эффектами (табл. 1) [4]:

• эпизодами гипогликемии, в частности при нерегулярном приеме пищи, физической нагрузке и сочетанном применении с некоторыми лекарственными средствами;
• увеличением массы тела;
• возможным отрицательным воздействием на сердечно-сосудистую систему.

Создание ПСМ третьего поколения (глимепирида, Амарила) позволило нивелировать такие эффекты [7]. Глимепирид связывается с участком рецептора сульфонилмочевины, молекулярная масса которого 65 кДа, тогда как другие ПСМ взаимодействуют с его субъединицей молекулярной массой 140 кДа. Глимепирид характеризуется меньшей аффинностью к рецептору и быстрой ассоциацией и диссоциацией в активном центре рецептора. Исходя из этого можно сделать вывод, что связывание с белком молекулярной массой 65 кДа обусловливает менее устойчивую блокаду рецепторов по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, модулирует функцию высвобождения инсулина и ассоциируется с низкой вероятностью развития гипогликемии. Глимепирид связывается с рецептором в 2,5–3 раза быстрее, чем другие ПСМ, и отличается более быстрым началом действия. Из связи с рецептором глимепирид высвобождается в 8–9 раз быстрее, что обусловливает более редкие гипогликемические реакции [8]. В отличие от глибенкламида при приеме глимепирида сохраняется физиологическое подавление секреции инсулина при низком уровне глюкозы крови (например, при физической нагрузке). Таким образом, риск гипогликемии минимален [9]. Подобное свойство глимепирида делает его применение предпочтительным у физиче­ски активных больных СД 2 типа. Глимепирид стимулирует не только вторую, но и первую фазу секреции инсулина [10, 11]. Это очень важно, поскольку, как уже отмечалось, нарушение ранней секреции инсулина – один из патогенетических механизмов развития СД 2 типа.

Улучшение второй и первой фаз секреции инсулина имеет значение с клинической точки зрения, в частности для предупреждения прогрессирования заболевания. В экспериментальных исследованиях показано, что глимепирид улучшает поступление глюкозы в клетки мышц, повышает синтез гликогена и снижает продукцию эндогенной глюкозы. Все это обеспечивает значимый гипогликемический эффект препарата.

После приема внутрь глимепирид быстро всасывается, его биодоступность достигает 100% независимо от приема пищи. Более 90% глимепирида циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде, преимущественно с альбумином. Глимепирид подвергается биотрансформации в печени сначала до метаболита, обладающего 33%-ной активностью (от основного вещества). Далее образуется второй метаболит, не обладающий гипогликемической активностью. Около 60% метаболитов выводится почками, оставшиеся 40% – с калом (менее 1% вещества выводится в неизмененном виде с мочой) [12–14].

Как продемонстрировали результаты клинических исследований, у пациентов, получавших глимепирид, значительно реже развивались эпизоды гипогликемии по сравнению с пациентами, принимавшими глибенкламид [15–17].

Хорошая переносимость (отсутствие случаев гипогликемии) доказана в крупномасштабном постмаркетинговом наблюдательном исследовании. Из 22 000 пациентов, принимавших участие в исследовании, лишь у 0,3% развивалась гипогликемия. Среди больных, впервые применявших препарат, гипогликемия наблюдалась у 0,4% [18].

В двойном слепом исследовании GUIDE (GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients, 2004 г.) глимепирид в дозе 1–6 мг и Гликлазид MВ в дозе 30–120 мг сопоставимо снижали уровень гликозилированного гемоглобина и препрандиальную гликемию. Отметим, что суммарная частота подтвержденных гипогликемических состояний (% от всех симптоматиче­ских) в группе глимепирида была выше, чем в группе Гликлазида МВ (68,3 и 48,9% соответственно), при сопоставимых количествах подтвержденных и симптоматических гипогликемий. Однако при перерасчете количества пациентов, испытавших подтвержденные гипогликемии, на одного пациента различий между глимепиридом и Гликлазидом МВ не наблюдалось. Исследование имело ряд методологических недостатков, и его результаты были подвергнуты критике.

Нельзя не вспомнить о флорентийском регистре, который привлек внимание данными о годовой смертности больных СД 2 типа, получавших комбинацию метформина и ПСМ. Самая высокая смертность регистрировалась у тех, кто получал метформин и глибенкламид. Показатель смертности был в 4 раза меньше при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз – при комбинации метформина и глимепирида [19]. Это можно объяснить частотой возникновения гипогликемий при использовании метформина в комбинации с ПСМ. Глибенкламид вызывает более частое развитие гипогликемий по сравнению с гликлазидом или глимепиридом. Этот факт в настоящее время не вызывает сомнений и подтвержден соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2 типа.

Необходимо отметить ряд экстрапанкреатических эффектов глимепирида:

• ингибирование глюконеогенеза в печени за счет повышения концентрации ингибитора глюконеогенеза фруктозы-2,6-бифосфата, что позволяет снизить уровень гликемии натощак и между приемами пищи;
• антиатерогенное действие за счет уменьшения перекисного окисления липидов;
• снижение агрегации тромбоцитов за счет избирательного ингибирования циклооксигеназы, участвующей в образовании тромбоксана А2 [20, 21].

Большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела. На фоне лечения ПСМ не отмечается какого-либо положительного влияния на данный показатель. Преимущество глимепирида состоит в том, что он не вызывает увеличения массы тела на фоне эффективного контроля гликемии, что достоверно показано в ряде исследований [7, 18, 22].

ПСМ взаимодействуют с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, расположенными не только в поджелудочной железе, но и в сосудах. Это может обусловливать отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему. Эффект глимепирида реализуется иным способом.

В исследованиях у животных показано отсутствие его взаимодействия с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в сосудистой стенке, что свидетельствует о меньшем влиянии на функции сердечно-сосудистой системы по сравнению с глибенкламидом и гликлазидом. Вероятно, это связано с особенно­стями связывания глибенкламида с рецепторами. Несмотря на то что глимепирид обладает сродством к АТФ-зависимым каналам кардиомиоцитов, он не подавляет ишемическое прекондиционирование миокарда (то есть механизм адаптации миокарда к эпизодам ишемии после ишемических атак). Одним из вероятных механизмов ишемического прекондиционирования миокарда является открытие АТФ-зависимых митохондриальных каналов. Глимепирид более селективно взаимодействует с АТФ-зависимыми каналами сарколеммы кардиомиоцитов и обладает меньшим сродством к митохондриальным каналам в отличие от других ПСМ [23, 24]. Это означает, что по сравнению с другими ПСМ влияние глимепирида в отношении панкреатических клеток более избирательно. Данные сведения позволяют сделать вывод, что глимепирид может быть более безопасным при использовании у пациентов с СД 2 типа при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Преимущественно печеночный метаболизм глимепирида позволяет использовать его у лиц с нарушениями функции почек. Однако, поскольку он является стимулятором секреции инсулина, клиренс инсулина при снижении функции почек будет замедлен, что повысит риск развития гипогликемии.

B. Rosenkranz и соавт. изучали действие глимепирида у больных с нарушением функции почек. У большинства больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) дозы глимепирида 1–4 мг было достаточно, чтобы достичь целевых значений гликемии. Всего 1 мг в сутки глимепирида требовалось больным с выраженными поражениями почек (СКФ < 22 мл/мин/1,73м²). Предположительно повышение относительного клиренса препарата при хронической болезни почек (ХБП) может быть связано с нарушением связывания его с белками: при поражении почек часть глимепирида находится в несвязанном состоянии [13]. Важно и то, что даже при повторных приемах препарат не кумулируется [25, 26].

В последнее время показания к применению глимепирида у больных СД 2 типа и ХБП расширились. Наряду с ограниченным рядом других препаратов глимепирид разрешен к применению у пациентов с ХБП 4-й стадии [27], а по данным National Kidney Foundation (KDOQI), опубликованным в 2012 г., даже у пациентов с ХБП 5-й (додиализной) стадии [14]. Лечение следует начинать с минимальной дозы 1 мг, при необходимости постепенно изменяя ее под контролем гликемии (табл. 2) [27].

Важным моментом фармакокинетики глимепирида является отсутствие ее различий у лиц пожи­лого возраста по сравнению с более молодыми. В последних рекомендациях IDF-2013, ADA-2014, Канадской диабетической ассоциации – 2013 [28–31] особое внимание уделено сахароснижающей терапии у пациентов пожилого возраста. В недавнем обзоре IDF была приведена оценка сравнительной безопасности четырех препаратов – глибурида, гликлазида, глимепирида, глипизида, используемых в лечении СД 2 типа у пожилых пациентов. Применение глибенкламида/глибурида не рекомендовано у пациентов старше 60 лет. В этой ситуации с учетом прежде всего низкого риска гипогликемии, а также удобства применения глимепирид, как и гликлазид, имеет преимущества перед другими ПСМ.

Свойство глимепирида оказывать быстрый сахароснижающий эффект позволяет индивидуально подобрать и откорректировать дозу в короткий срок и тем самым снизить риск негативного воздействия гипергликемии на органы-мишени.

Как показали результаты исследования GUIDE, некоторым пациентам было достаточно полумаксимальной дозы глимепирида по сравнению с максимальной дозой гликлазида пролонгированного действия, чтобы достичь сопоставимого снижения уровня глюкозы крови. У пациентов, получавших глимепирид за 30 минут до завтрака или непосредственно перед завтраком, существенных различий в фармакодинамике не отмечалось. При этом не наблюдалось разницы при однократном и многократном режиме приема. Все это делает глимепирид препаратом, удобным для применения.