Новые перспективы комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) является хроническим социально значимым заболеванием, распространенность которого вызывает беспокойство, особенно в экономически развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2013 г. в мире насчитывалось 347 млн больных СД. В 2030 г. СД может оказаться на 7-м месте в списке заболеваний, связанных с высоким риском смерти.

В основе развития СД 2 типа лежит инсулинорезистентность и недостаточная выработка инсулина из-за прогрессирующей дисфункции бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы [1].

Клиническая картина СД 2 типа определяется гипергликемией, которая проявляется полидипсией и полиурией, потерей массы тела. Метаболические последствия гипергликемии – гиперлипидемия, дисфункция эндотелия, нарушение свертываемости крови и фибринолиза – со временем приводят к развитию сердечно-сосудистых осложнений, почечной недостаточности, потере зрения, ампутации конечностей и повышают риск смерти [2, 3].

Своевременная диагностика СД и достижение целевых показателей глюкозы крови, липидного обмена, артериального давления позволяют снизить риск развития микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) и нейропатии. Однако убедительных данных о том, что постоянный контроль углеводного обмена у больных СД 2 типа снижает риск макрососудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин, пока нет [4].

В последние годы появились новые группы сахароснижающих препаратов, такие как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – глиптины и аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Это значительно расширило выбор терапии СД 2 типа [5, 6].

Ингибиторы ДПП-4 увеличивают концентрацию эндогенного ГПП-1 путем ингибирования его ферментной деградации [7].

Дипептидилпептидаза-4 является ферментом группы сериновых протеаз, которые участвуют в отщеплении N-концевого дипептида от ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), в которых предпоследней аминокислотой является пролин или аланин. Быстрое отсоединение дипептидного фрагмента приводит к образованию биологически неактивных метаболитов или метаболитов, действующих как агонисты рецептора ГПП-1 [7, 8].

Ингибирование ДПП-4 препятствует инактивации ГПП-1. В результате усиливается и продлевается его биологическое действие в ответ на прием пищи. А значит, эндогенные инкретины (ГПП-1, ГИП) в течение более длительного времени стимулируют секрецию инсулина и тормозят выработку глюкагона, что в конечном итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови и подавлению печеночного глюконеогенеза.

Еще одним преимуществом препаратов этой группы является потенциальная способность влиять на функцию бета-клеток. Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 типа показали улучшение функциональной активности бета-клеток, определенной с использованием индекса HOMA-B (Homeostasis model assessment – pancreatic B-cell function – гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток), а также соотношения проинсулин/инсулин [9–11].

Терапия ингибиторами ДДП-4 позволяет снизить уровень гликогемоглобина (HbA1с) на 0,5–1%. При этом в отличие от агонистов рецептора ГПП-1 прием ингибиторов ДПП-4 не приводит к торможению пассажа пищи через желудочно-кишечный тракт и не снижает массу тела [7].

Профиль безопасности ингибиторов ДПП-4 сравним с профилем безопасности плацебо. Среди побочных явлений чаще наблюдаются назофарингит, инфекции мочевых путей и головная боль. Повышение риска инфекций скорее всего связано с дефицитом ДПП-4, участвующей в иммунной регуляции. Известно, что стимуляция бета-клеток инкретинами носит глюкозозависимый характер и прекращается, если уровень глюкозы в крови < 3,5–3,2 ммоль/л, в связи с чем монотерапия ингибиторами ДПП-4 имеет более высокий профиль безопасности [12]. Риск развития гипогликемии существует при применении данных препаратов в составе комбинированной терапии СД, особенно с препаратами сульфонилмочевины.

В последние годы в диабетологии активно обсуждается вопрос онкологической безопасности применяемых гипогликемических средств. Исследование безопасности ингибиторов ДПП-4 с участием 13 тыс. человек доказало, что по сравнению с плацебо и другими сахароснижающими препаратами риск развития рака любой локализации на фоне применения ингибиторов ДПП-4 не превысил значимого порога – 1,020 (0,742–1,402, р = 0,90) [13].

Ингибиторы ДПП-4 на сегодняшний день зарегистрированы для применения как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины и инсулином продленного действия.

Эффективность и безопасность применения линаглиптина в монотерапии изучались в ходе плацебоконтролируемого двойного слепого исследования продолжительностью 24 недели. Основная группа (n = 336) получала препарат в дозе 5 мг, контрольная (n = 167) – плацебо. В среднем у больных СД в результате приема линаглиптина уровень HbA1c снизился на 0,69% в сравнении с плацебо, у больных с исходной концентрацией HbA1c ≥ 9% – на 1,01% (p < 0,0001). В основной группе по сравнению с группой плацебо показатели уровня глюкозы натощак уменьшились на 1,3 ммоль/л (p < 0,0001), постпрандиальный уровень глюкозы крови также снизился на 3,2 ммоль/л (p < 0,0001). Была отмечена статистически значимая разница значений соотношения проинсулин/инсулин (p = 0,025) и индекса HOMA-B (p = 0,049) [10].

Количество эпизодов гипогликемии в группах не различалось, и ни одному пациенту не потребовалась медицинская помощь.

Учитывая безопасный профиль действия линаглиптина в монотерапии, представляется интересным исследование различных схем комбинированной терапии с его использованием. Так, T. Haak и соавт. провели двойное слепое исследование эффективности комбинированной терапии (линаглиптин в сочетании с метформином) у больных СД 2 типа, ранее не получавших лечение. Сравнение результатов монотерапии метформином (1000 мг) и результатов сочетанной терапии метформином (1000 мг) и линаглиптином (5 мг) показало большую эффективность последней в отношении снижения уровня HbA1c (0,8 против 1,7%, р < 0,0001). Через 24 недели комбинированной терапии было отмечено существенное снижение уровня глюкозы крови натощак по сравнению с исходным уровнем [14]. Наблюдение в течение следующего года продемонстрировало стабильность достигнутого уровня HbA1c [15].

Фармакокинетике и фармакодинамике потенциального взаимодействия метформина и линаглиптина была посвящена работа E.U. Graefe-Mody и соавт. В рандомизированном открытом перекрестном одноцентровом исследовании было показано, что совместный прием метформина в дозе 850 мг 3 раза в день и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день не влиял на фармакологический профиль препаратов. Авторы сделали вывод, что комбинация метформина и линаглиптина безопасна для пациентов с СД 2 типа и не требует коррекции доз препаратов [16].

В 18-недельном рандомизированном исследовании, в котором участвовали 245 больных СД, получавших терапию препаратами сульфонилмочевины, изучалось влияние линаглиптина на углеводный обмен [17]. Включение в состав терапии пациентов основной группы (n = 161) линаглиптина привело к снижению уровня HbA1c на 0,47% по сравнению с группой плацебо (n = 84) (p < 0,0001).

При длительном течении СД 2 типа часто развивается вторичная резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП). Она является следствием уменьшения количества бета-клеток и/или нарастающей инсулинорезистентности. Через 10–15 лет от начала заболевания у половины пациентов предшествующее лечение ПССП становится неэффективным и появляются показания к инсулинотерапии.

Инсулинотерапия ежегодно назначается 5–10% больных СД 2 типа [18, 19]. Следует ли продолжать терапию ПССП при инициировании инсулинотерапии? Терапия метформином должна быть продолжена, если нет следующих противопоказаний: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73м2, анемия, гипоксические состояния и др. Доказательства в отношении других препаратов менее очевидны. Комбинированная терапия инсулином и ингибиторами ДПП-4 в этой ситуации имеет преимущества. Среди классических ограничений инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа гипогликемия остается основным препятствием для достижения компенсации углеводного обмена. Ингибиторы ДПП-4 в сочетании с инсулином способны улучшить гликемический контроль благодаря повышению чувствительности клеток островков Лангерганса к глюкозе, при этом риск развития гипогликемии снижается.

Комбинированная терапия линаглиптином и инсулином была изучена в трех основных клинических исследованиях в различных популяциях. Было показано, что линаглиптин является эффективным и безопасным препаратом при применении в комбинации с инсулином у больных СД 2 типа [20].

Проведено изучение долгосрочного профиля эффективности и безопасности линаглиптина в комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа, которые не достигли цели лечения при использовании базального инсулина в сочетании с ПССП или без таковых. В исследовании принял участие 1261 пациент. Во время монотерапии базальным инсулином или терапии инсулином в сочетании с метформином и/или пиоглитазоном уровень HbA1c составлял 7,0–10,0%. Больные были разделены на две группы (двойной слепой метод): в одной группе в схему лечения был добавлен линаглиптин (5 мг 1 раз в день), в другой – плацебо. Исследование продолжалось более 52 недель. К 24-й неделе терапии уровень HbA1c относительно исходных значений снизился на 0,6 и 0,1% соответственно (разница между группами составила 0,65% (95%-ный доверительный интервал 0,74–0,55, р < 0,0001)). С 24-й недели в рамках протокола была проведена коррекция дозы инсулина, однако в целом она повысилась незначительно – к 52-й неделе на 2,6 МЕ/сут в группе линаглиптина и на 4,2 МЕ/сут в группе плацебо (р < 0,003). Однако это не привело к дальнейшему снижению уровня HbA1c. Частота развития гипогликемии в группах не различалась: к 24-й неделе в группе линаглиптина зафиксировано 22,0% случаев, в группе плацебо – 23,2%, в конце лечения в группе линаглиптина отмечено 31,4% эпизодов гипогликемии, в группе плацебо – 32,9%. Побочные эффекты были зафиксированы в 78,4 и 81,4% случаев соответственно. Масса тела за время терапии снизилась в группе линаглиптина на 0,30 кг, в группе плацебо – на 0,04 кг [21].

Выведение линаглиптина из организма происходит в основном через желудочно-кишечный тракт [22]. Так, после перорального приема меченого линаглиптина здоровыми добровольцами в течение 4 дней 80% принятой дозы было выведено с калом и 5% с мочой. При проведении гемо- и перитонеального диализа существенной элиминации линаглиптина не выявлено. Был сделан вывод, что препарат не требует коррекции дозы у больных с заболеванием почек [23].

Исследование эффективности и безопасности линаглиптина в сравнении с плацебо проведено у больных СД 2 типа (уровень HbA1c – 8,2% ) с хронической болезнью почек 4–5-й стадии (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2). В период активной фазы исследования (длительность – 12 недель) у 80,5% пациентов основная терапия заключалась в приеме инсулина или в комбинированном приеме инсулина с ПССП (производные сульфонилмочевины, глиниды, пиоглитазон). Дозы препаратов оставались стабильными. В период следующей фазы (наблюдение, длительность – 40 недель) согласно протоколу исследования при недостижении целей лечения существовала возможность коррекции доз основных препаратов. Через 12 недель уровень HbA1c в группе терапии линаглиптином по сравнению с группой плацебо снизился относительно исходного значения на 0,59%, а к концу исследования разница показателей HbA1c увеличилась до 0,72%.

Параметры почечной функции как показатели безопасности лечения в течение исследования в группах терапии линаглиптином и плацебо существенно не менялись (СКФ снизилась на 0,8 мл/мин/1,73м2 в группе линаглиптина и на 2,2 мл/мин/1,73м2 в группе плацебо). Частота эпизодов гипогликемии у больных, получавших терапию линаглиптином, была выше, чем в группе плацебо, в основном за счет бессимптомных гипогликемических состояний. В то же время не было статистически достоверной разницы в частоте тяжелых случаев гипогликемии между двумя группами. Не отмечено значимых различий и в динамике массы тела [24].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что линаглиптин можно использовать у больных СД 2 типа на разных стадиях хронической болезни почек.

Наличие сопутствующих заболеваний у пациентов пожилого возраста с СД 2 типа повышает риск возникновения побочных явлений, вызванных взаимодействием разных лекарственных средств [25]. В связи с тем что эпизоды гипогликемии в этой группе пациентов развиваются достаточно часто, терапия должна быть направлена на снижение существующего риска гипогликемии [26].

Имеющиеся данные о безопасности сочетанной терапии линаглиптином и инсулином позволили провести исследование безопасности данной комбинации препаратов у больных старше 70 лет. В исследование включен 241 больной СД 2 типа с уровнем HbA1c ≥ 7%, получавший лечение метформином и/или препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином. В схему лечения были добавлены линаглиптин в дозе 5 мг или плацебо. При сопоставимой частоте побочных реакций пациентов, получавших линаглиптин, произошло значимое снижение уровня HbA1c в отличие от пациентов, получавших плацебо. Случаи гипогликемии в группе терапии линаглиптином фиксировались чаще – 24,1 против 16,5%. Данная разница не достигала уровня статистической значимости и была связана с терапией препаратами сульфонилмочевины. Анализ результатов (исключая пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины) показал одинаковую частоту гипогликемических эпизодов в обеих группах (группа линаглиптина – 14,9% случаев, группа плацебо – 16,7%) [27].

Таким образом, внедрение в клиническую практику новых групп сахароснижающих препаратов, таких как ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1, существенно расширило возможности индивидуального подбора лекарственных препаратов как в монотерапии, так и в комбинированной терапии СД 2 типа. В итоге это способствует достижению оптимального контроля гликемии при максимальной безопасности лечения.