Применение липэгфилграстима у больных с лимфопролиферативными заболеваниями в целях первичной профилактики нейтропении

Введение

Эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний зависит от соблюдения доз цитостатиков и тайминга. Уменьшение доз препаратов и удлинение интервалов их введения снижают эффективность лечения. Одним из основных дозолимитирующих факторов при использовании цитостатиков считается нейтропения.

Наиболее частой причиной смерти от осложнений химиотерапии являются инфекции, возникающие на фоне нейтропении.

Развитие фебрильной нейтропении обусловлено ухудшением состояния пациента, снижением качества жизни, повышением риска смертности, что обычно требует госпитализации и существенных экономических затрат на лечение.

В целях предотвращения развития или сокращения длительности глубокой нейтропении после цитостатической химиотерапии назначают миелоцитокины – белки, специфически стимулирующие клетки-предшественники гемопоэза миелоидной направленности и ускоряющие продукцию нормальных нейтрофилов (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста).

Лимфомы – злокачественные новообразования лимфатической системы, которые активно прогрессируют и приводят к летальному исходу, если лечение отсутствует в течение нескольких недель или месяцев.

Выделяют два основных типа лимфом – лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому.

Лимфома Ходжкина – одна из наиболее курабельных злокачественных опухолей. Показатели заболеваемости составляют 2,4 случая на 100 000 населения в год. В структуре общей онкологической заболеваемости на долю лимфомы Ходжкина приходится около 0,67%. Тем не менее она составляет около 30% от общего числа лимфом. Важный момент: в возрасте от 15 до 24 лет каждый шестой онкологический диагноз – лимфома Ходжкина.

В зависимости от клинического течения неходжкинская лимфома бывает двух типов – медленно растущая (индолентная) и агрессивная. Среди причин смерти от онкологических заболеваний неходжкинская лимфома занимает шестое место. По данным статистики, мужчины ею болеют в соотношении 14:100000 человек в год, женщины – 10:100000 [1].

За последние десятилетия достигнуты успехи в лечении пациентов с лимфомами. Основным методом признана полихимиотерапия. Результаты лечения пациентов в России ниже, чем в западных странах. Это обусловлено прежде всего удлинением интервалов терапии и снижением доз цитостатиков. Отсутствие полной ремиссии после первого курса терапии (для агрессивной лимфомы) считается неудачей лечения.

У пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию, существует риск развития нейтропении и последующей инфекции (фебрильной нейтропении). О диагнозе фебрильной нейтропении свидетельствует наличие лихорадки (однократного повышения температуры ≥ 38,3 °C или двукратного повышения ≥ 38,3 °C в течение часа) при нейтропении 3–4-й степени (абсолютное число нейтрофилов < 1,0 или < 0,5 × 10⁹/л соответственно). Развитие фебрильной нейтропении связано с ухудшением состояния пациента, увеличением риска смерти и, как правило, требует госпитализации и лечения антибиотиками, что значительно увеличивает стоимость лечения и снижает качество жизни больных [2–11].

По данным ряда исследований, в 1989–2007 гг. число госпитализаций по поводу нейтропении у онкологических больных в США колебалось от 57 000 до 103 000 в год [12].

Согласно данным за 1995–2000 гг., средняя стоимость госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией составила 12 372 доллара для больных раком молочной железы, 18 437 долларов для пациентов с лимфомами и 38 583 доллара для больных лейкозами [7].

В более позднем исследовании (2005–2008 гг.), в котором оценивали затраты на лечение онкологических больных, стоимость госпитализации составила 18 042 доллара для онкологических пациентов с глубокой нейтропенией, 22 839 долларов для пациентов с фебрильной нейтропенией и 27 587 долларов для пациентов с нейтропенией и клиническими признаками инфекции (пневмония, отит и др.).

Очевидно, что нейтропенические осложнения у больных, получающих химиотерапию, представляют значительную медицинскую и финансовую проблему [11, 13]. В связи с этим существует необходимость тщательной оценки миелотоксического потенциала современных режимов химиотерапии и выявления групп пациентов с высоким риском развития нейтропении, которым требуется профилактическое назначение КСФ [2, 11, 14–19].

На основании рекомендаций, составленных с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального общества онкологов-химиотерапевтов России 2014 г., результатов крупных рандомизированных и ретро­спективных исследований определены показания к назначению КСФ с целью первичной и вторичной профилактики [20]. Показаниями для назначения КСФ с целью первичной профилактики являются:

1. Режимы химиотерапии, сопровождающиеся риском развития фебрильной нейтропении > 20%;
2. Ситуации, сопровождающиеся высоким риском развития фебрильной нейтропении:

• у пациентов с низким резервом костного мозга при абсолютном числе нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л, то есть при облучении > 20% костного мозга;
• у пациентов с вирусом иммунодефицита;
• у пациентов в возрасте > 65 лет, которым назначена химиотерапия с целью излечения (CHOP), или у пациентов с агрессивным течением неходжкинской лимфомы, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии;
• для предупреждения редукции дозы цитостатиков, негативно влияющей на выживаемость больного.

К режимам химиотерапии неходжкинской лимфомы с риском фебрильной нейтропении > 20% относятся:

1) CHOP-14:

• циклофосфамид 750 мг/м² (1-й день);
• доксорубицин 50 мг/м² (1-й день);
• винкристин 1,4 мг/м² (максимально 2 мг) (1-й день);
• преднизолон 40 или 100 мг/м² внутрь с 1-го по 5-й день, интервал 14 дней;

2) ICE:

• ифосфамид 1800 мг/м² (1–3-й дни);
• цисплатин 20 мг/ м² (1–3-й дни);
• этопозид 100 мг/м² (1–3-й дни);

3) R-ICE:

• ритуксимаб 375 мг/м² (1-й день);
• ифосфамид 5 г/м² инфузия 24 часа (с 4-го дня);
• месна 5 г/м² инфузия 24 часа (с 4-го дня);
• карбоплатин FUC-5 (не более 800 мг) (4-й день);
• этопозид 100 мг/м² (с 3-го по 5-й день);

4) DHAP:

• дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно (с 1-го по 4-й день);
• цисплатин 100 мг/м² (1-й день);
• цитарабин 2000 мг/м² каждые 12 часов (2-й день).

В этой связи наше внимание привлек новый гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия липэгфилграстим (Лонквекс, владелец регистрационного удостоверения Teva Pharmaceutical Industries (Израиль), производитель IDT Biologika (Германия)). Липэгфилграстим продемонстрировал высокую эффективность в доклинических и клинических исследованиях и был одобрен к применению экспертами Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency – EMEA) [21–24].

Целью исследования стала оценка эффективности лечения пациентов с лимфомами (лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома) при проведении первичной профилактики нейтропении с целью сохранения интервалов введения цитостатиков (своевременный переход к последующим циклам химиотерапии второй линии по схеме ICE).

Материал и методы исследования

В наблюдательном исследовании участвовали пять пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Общее количество курсов – 11 (от одного до пяти курсов у пациента). В исследуемую группу вошли трое мужчин и две женщины. Возраст пациентов – от 27 до 63 лет (средний возраст – 47 лет). Диагноз лимфомы Ходжкина установлен у двух пациенток, неходжкинские лимфомы – у трех пациентов. У всех больных диагноз подтвержден результатами гистологического исследования. Функциональный статус по шкале ECOG 1–2. Исходные показатели нейтрофильных гранулоцитов – от 3,5 до 5,1 × 10⁹/л (среднее значение 4,0 × 10⁹/л).

Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой из группы высокого риска предполагает проведение химиотерапии второй линии, что связано с повышенным риском гематологической токсичности в виде нейтропении.

Критерии включения в исследование:

• возраст пациентов обоего пола от 18 до 65 лет;
• установленный диагноз (лимфома Ходжкина/неходжкинская лимфома);
• функциональный статус по ECOG ≤ 2;
• первичная профилактика фебрильной нейтропении;
• вторая линия химиотерапии;
• схема химиотерапии ICE.

Критерии исключения:

• индивидуальная непереносимость препарата Лонквекс;
• возраст до 18 лет;
• миелолейкоз;
• серповидноклеточная анемия;
• непереносимость фруктозы;
• недостаточность сахаразы/изомальтазы;
• синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность/кормление грудью.

Липэгфилграстим назначали в дозе 0,006 г/сут (в виде однократной подкожной инъекции (один шприц) через 24 часа после окончания цикла цитотоксической химиотерапии (согласно инструкции)).

Все исследуемые пациенты получали химиотерапию второй линии по схеме ICE: ифосфамид 1800 мг/м² (1–3-й дни), цисплатин 20 мг/м² (1–3-й дни), этопозид 100 мг/м² (1–3-й дни).

Результаты и их обсуждение

На данный момент проведено 11 курсов полихимиотерапии по схеме ICE с последующей профи­л­актикой нейтропении липэгфил­грастимом. Как уже отмечалось, исходные показатели нейтрофильных гранулоцитов колебались от 3,5 до 5,1 × 10⁹/л (среднее значение 4,0 × 10⁹/л). Целевой уровень был достигнут у всех пациентов. На вторые-третьи сутки после введения липэгфилграстима показатели гранулоцитов составляли 28,4–50,4 × 10⁹/л (в среднем 43,1 × 10⁹/л). У одного пациента липэгфилграстим эффективно применялся для первичной профилактики в течение пяти курсов (45,5% от общего количества проведенных курсов), у двух – в течение двух курсов (36,4%). Двое больных успешно завершили по одному курсу (18,1%) химиотерапии по схеме ICE. У всех пациентов из группы наблюдения к следующему курсу химиотерапии количество нейтрофильных гранулоцитов в полном гематологическом анализе крови превышало 4,0 × 10⁹/л (от 3,9 до 5,8 × 10⁹/л).

В большинстве случаев побочные эффекты носили легкий и кратковременный характер, что не привело впоследствии к отказу от липэгфилграстима и выбыванию пациентов из исследования. У трех пациентов отмечалась боль в костях, у двух – миалгии.

Заключение

Нейтропения, индуцированная химиотерапией, может стать причиной изменения сроков введения цитостатиков, уменьшения доз химиопрепаратов и, как следствие, снижения эффективности противоопухолевого лечения. Адекватное применение Г-КСФ позволяет значительно снизить риск развития фебрильной нейтропении при проведении миелосупрессивной химиотерапии и сохранить запланированную дозовую интенсивность режима.

В ходе проспективного анализа промежуточных результатов применения в клинической практике липэгфилграстима у больных лимфопролиферативными заболеваниями с целью первичной профилактики нейтропении, индуцированной химиотерапией, получены результаты, подтверждающие эффективность и безопасность данной схемы терапии в наблюдаемой популяции.

Целевой уровень был достигнут у всех пациентов. На вторые-третьи сутки после введения липэгфилграстима показатели гранулоцитов составили 28,4–50,4 × 10⁹/л (в среднем 43,1 × 10⁹/л). У всех пациентов из группы наблюдения к следующему курсу химиотерапии количество нейтрофильных гранулоцитов в полном гематологическом анализе крови превышало 4,0 × 10⁹/л (от 3,9 до 5,8 × 10⁹/л).

Промежуточные результаты исследования подтверждают, что применение липэгфилграстима для первичной профилактики нейтропении у пациентов с лимфомами группы высокого риска на фоне химиотерапии второй линии (с риском фебрильной нейтропении > 20%) значительно снижает частоту нейтропении.

Липэгфилграстим показал благоприятный профиль безопасности, соответствующий таковому других препаратов из группы Г-КСФ. Боль в костях и миалгия легко купировались на фоне применения стандартных анальгетиков и не приводили к раннему прекращению лечения.

Отсутствие преждевременных госпитализаций, фактов внутривенного введения антибактериальных, противогрибковых препаратов в связи с ухудшением состояния, риском развития фебрильной нейтропении снижает экономические затраты стационара на данную популяцию пациентов.

Кроме того, возможность однократного введения липэгфилграстима после курса химиотерапии позволяет избежать ошибок в дозировании препарата, избавляет от необходимости ежедневных инъекций, способствует повышению приверженности пациентов режиму лечения.

Планируется продолжить данное исследование. Это позволит получить более полные и подробные результаты применения липэгфилграстима у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в целях первичной профилактики нейтропении.