Применение вандетаниба при метастатическом медуллярном раке щитовидной железы

Рис. 1. Результаты КТ, подтверждающие эффективность терапии вандетанибом, – динамика по надключичным лимфоузлам (А – июль 2014 г., Б – март 2016 г.)

Рис. 2. Результаты КТ – динамика по медиастинальным лимфоузлам (А – июль 2014 г., Б – март 2016 г.)

Введение

На долю медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) приходится менее 5% всех случаев рака щитовидной железы и 13,4% всех случаев смерти от рака щитовидной железы. МРЩЖ диагностируется на III и IV стадиях заболевания более чем в 50% случаев [1]. Пятилетняя выживаемость пациентов с выявленными метастазами МРЩЖ составляет около 25%, десятилетняя – около 10% [1, 2]. В 20–25% случаев МРЩЖ представлен в рамках наследственных синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа (синдром Сиппла – МЭН IIa, семейный МРЩЖ и МЭН IIb). В остальных случаях МРЩЖ выявляется как спорадическое заболевание.

В основе наследственных синдромов лежит мутация гена RET, кодирующего трансмембранно расположенный рецептор тирозинкиназы. Активация данного рецептора приводит к бесконтрольной пролиферации С-клеток.

Спорадический МРЩЖ может возникнуть в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на 30–60 лет [1]. Агрессивность течения данной формы МРЩЖ варьируется. Соматические мутации гена RET при нем описаны в 25–71% случаев [3]. При единичных отдаленных метастазах в пределах одного органа, медленном прогрессировании процесса эффективным может быть хирургическое лечение либо применение других методов местного воздействия (радиоабляция, фотодинамическая терапия, лучевая терапия, химиоэмболизация). Указанные процедуры не приводят к излечению, но могут отсрочить проведение системной терапии, снизить вероятность болевого синдрома, сдавления окружающих структур.

Среди цитотоксических препаратов наиболее востребованным при МРЩЖ считается доксорубицин. Он применяется самостоятельно или в комбинации с цисплатином. Чувствительность к данному лечению составляет 0–22% [3]. К сожалению, ответ всегда нерадикальный и продолжается несколько месяцев. Иммунотерапия с использованием дендритных клеток может быть эффективной, но пока это объект для изучения. Имеется опыт использования радиотаргетной терапии – описано несколько ответов на лечение [Иттрий-90 DOTA]-TOC у пациентов с МРЩЖ с высоким уровнем кальцитонина, накапливающим изотоп на Октреаскане с Индием-111 [4]. В неоперабельных случаях, при значительном распространении заболевания, а также при доказанном по критерию RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumor) прогрессировании МРЩЖ методом выбора в настоящее время является системная терапия мультикиназными ингибиторами. В большинстве стран одобрены два препарата данной группы – вандетаниб (Капрелса) и кабозантиниб (Кометрик). В России пока одобрен к применению только вандетаниб (ингибитор киназ генов RET, MET, VEGFR2) [3]. В исследованиях данный препарат показал частичный ответ у 45% пациентов. Безрецидивный период составил 19,5 месяца в группе плацебо и 30,5 месяца в группе вандетаниба. Из-за развития побочных эффектов препарат был отменен у 12% пациентов. 35% больных потребовалось снижение дозы.

Достичь полной ремиссии при использовании названных препаратов невозможно. Тем не менее в ряде клинических исследований прием препаратов позволил улучшить качество жизни пациентов за счет снижения диареи и других гормональных проявлений МРЩЖ и стабилизировать процесс [5].

Клинический случай

Пациентка, 60 лет, в 2002 г. перенесла тиреоидэктомию по поводу МРЩЖ Т3N0M0, стадия III. Получала заместительную гормонотерапию L-тироксином 125 мкг/сут постоянно. Регулярно проходила контрольное обследование: ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и брюшной полости, компьютерная томография (КТ) шеи и грудной клетки, анализ крови на гормоны (кальцитонин, тиреотропный гормон (ТТГ), периферические тиреоидные гормоны Т3, Т4), раковый эмбриональный антиген (СЕА). В январе 2008 г. при очередном обследовании выявлено повышение уровня кальцитонина в крови до 1700 пг/мл, увеличение размеров шейного лимфоузла справа, по данным УЗИ и КТ, до 0,9 × 0,5 мм. При тонкоигольной пункции увеличенного лимфоузла обнаружена цитологическая картина медуллярного рака. По поводу метастаза в шейном лимфоузле справа выполнена операция – лимфаденэктомия шеи справа. Послеоперационное гистологическое исследование подтвердило метастатическое поражение лимфоузла МРЩЖ. После операции уровень кальцитонина снизился до 412 пг/мл. Впоследствии осуществлялось динамическое наблюдение с прежним объемом обследования.

В марте 2013 г. уровень кальцитонина увеличился до 1250 пг/мл. Диагностированы рецидив в ложе удаленной опухоли щитовидной железы и повторный метастаз в шейный лимфоузел справа.

7 апреля 2013 г. выполнена операция – удаление рецидива опухоли, лимфаденэктомия шеи справа. Иммуногистохимический анализ послеоперационного материала показал метастазы медуллярного рака в шейном лимфоузле и мягких тканях шеи. После операции уровень кальцитонина составил 775 пг/мл, CEA – 154.

В июле 2014 г. зафиксировано прогрессирование заболевания. Появились жалобы на болезненность в правой надключичной области. При обследовании уровень кальцитонина – 1055 пг/мл. Результаты КТ шеи, грудной клетки и брюшной полости показали метастаз в надключичном лимфоузле справа, подключичном лимфоузле справа, медиастинальных лимфоузлах, 11-м и 12-м грудных позвонках. Общее состояние пациентки удовлетворительное.

С 12 августа 2014 г. была начата таргетная терапия препаратом вандетаниб (Капрелса) в дозе 300 мг/сут. В качестве сопутствующей терапии назначен Панангин – одна таблетка три раза в день. На третий день приема вандетаниба отмечались боли за грудиной в течение пяти минут, прошли самостоятельно. На 12-й день приема на подбородке появились единичные высыпания, не требовавшие лечения.

Каждые две недели таргетной терапии проводились контроль клинического и биохимического анализов крови, электролитов крови (кальций, магний, калий), забор крови на гормоны (ТТГ, Т3, Т4), электрокардиограмма (ЭКГ). Каждые два месяца приема вандетаниба выполнялось контрольное обследование: УЗИ шеи, КТ шеи, грудной клетки и брюшной полости, анализ крови на гормоны (кальцитонин, ТТГ, Т3, Т4), СЕА. Дополнительной терапии не требовалось.

На 34-й день лечения из-за повышения артериального давления (АД) до 220 мм рт. ст. препарат временно отменили и назначили эналаприл 5 мг два раза в сутки.

На 37-й день терапии, согласно результатам ЭКГ, зафиксирована отрицательная динамика в виде усиления потенциалов левого желудочка, нарушения процессов реполяризации переднебоковой стенки левого желудочка. Перерыв в приеме вандетаниба составил 12 дней. Общее самочувствие улучшилось, ЭКГ – с положительной динамикой, АД стабильное. Продолжен прием вандетаниба 150 мг/сут на фоне эналаприла и Панангина.

Через два месяца терапии на контрольном обследовании при оценке опухоли по критериям RECIST констатирована стабилизация процесса.

В течение 7,5 месяца пациентка принимала вандетаниб 150 мг. Общее самочувствие удовлетворительное, ЭКГ – QT 0,38 мм/с, АД стабильное, нежелательных явлений на фоне применения сниженной дозы препарата не зарегистрировано.

В апреле 2015 г. уровень кальцитонина увеличился до 3732 пг/мл, хотя, согласно данным КТ шеи, грудной клетки и брюшной полости, стабилизация процесса сохранялась. Дозу вандетаниба увеличили до 200 мг/сут. Через две недели на фоне приема препарата в указанной дозе отмечалось снижение уровня кальцитонина до 1291 пг/мл. Общее самочувствие – без ухудшения, повышение АД до 140 мм рт. ст. Пациентка принимала эналаприл 10 мг два раза в сутки.

После 19-месячной терапии вандетанибом в марте 2016 г. зафиксирована положительная динамика – уменьшение размеров шейных лимфоузлов, снижение уровня кальцитонина до 1176 пг/мл, стабилизация очагов в костях. Согласно данным КТ, при оценке опухоли по критериям RECIST зарегистрирована частичная регрессия опухоли (рис. 1 и 2).

В апреле 2016 г. появились жалобы на жидкий стул до семи раз в день, повышение АД до 200 мм рт. ст. ЭКГ показала увеличение интервала QT до 0,43 мм/с. Вандетаниб временно отменили, перерыв в лечении составил 14 дней. После стабилизации состояния прием вандетаниба с коррекцией дозы 150 мг/сут был продолжен.

В декабре 2016 г. отмечалось незначительное увеличение уровня кальцитонина до 1910 пг/мл. КТ – без динамики по сравнению с исследованием в марте  2016 г.: частичная регрессия опухоли сохранялась. Дозу вандетаниба увеличили до 200 мг/сут. Через две недели уровень кальцитонина снизился до 1100 пг/мл.

В феврале 2017 г. после 30 месяцев таргетной терапии вандетанибом рентгенологически подтверждена частичная регрессия опухоли, масса тела пациентки стабильная, сохранялись жалобы на периодический жидкий стул и периодическое повышение АД до 140 мм рт. ст. Состояние по шкале ECOG – 1. Пациентка ведет активный образ жизни, продолжает работать. За два с половиной года терапии вандетанибом гематологической токсичности не зафиксировано, с негематологическими нежелательными явлениями удалось быстро справиться. Планируется продолжить терапию вандетанибом до прогрессирования по критериям RECIST с оценкой эффективности каждые два месяца.

Обсуждение

Рассмотренный клинический случай иллюстрирует потенциальный благоприятный эффект в отношении отдаленных результатов лечения при назначении вандетаниба в первой линии терапии метастатического МРЩЖ. Пациентка продолжает получать вандетаниб в течение двух с половиной лет. Отмечается частичная ремиссия. Данное лечение позволяет не только увеличить медиану общей выживаемости, но также значительно продлить время до прогрессирования, сохранить качество жизни и социальный статус больной.

Всем пациентам с установленным диагнозом МРЩЖ независимо от этиологии (спорадический, наследственный) в отсутствие данных об отдаленных метастазах показано хирургическое вмешательство с выполнением как минимум тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией, при подозрении или доказанных метастазах в боковые лимфатические узлы шеи, верхнее средостение – радикальная лимфодиссекция в объеме пораженных уровней лимфоузлов [6]. Кроме хирургического лечения, возможности которого ограничены местной распространенностью и нерадикальностью вмешательства, до недавнего времени не существовало ни одного эффективного метода лечения с учетом слабой чувствительности медуллярной карциномы как представителя нейроэндокринных карцином к химиотерапии и дистанционной лучевой терапии [7]. При наличии отдаленных метастазов МРЩЖ, неоперабельных случаев местнораспространенного опухолевого процесса или высокого риска для жизни от хирургического вмешательства закономерно возникает вопрос о системной противоопухолевой терапии. Большие ожидания клиницисты возлагают на современные таргетные противоопухолевые препараты, позволяющие ингибировать ключевые киназные триггеры опухолевой активации [8]. Первым из них, подтвердившим эффективность и приемлемую безопасность в лечении больных МРЩЖ, согласно результатам клинических исследований фаз I–III, стал препарат вандетаниб (ZD6474) – низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы: VEGFR2, EGRF и активности RET тирозинкиназы, в том числе RET-мутировавших онкопротеинов [9].

В рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании фазы III (ZETA) у взрослых больных МРЩЖ на фоне приема 300 мг вандетаниба отмечалось увеличение периода без прогрессирования опухоли до 30 месяцев по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, – 19 месяцев (относительный риск 0,46; 95%-ный доверительный интервал 0,31–0,69; p < 0,001). При этом 45% пациентов имели объективный ответ опухоли (регрессия) [5].

В работе S.A. Wells и соавт. показано, что подгруппа пациентов со спорадическим МРЩЖ и онкомутацией M918T RET лучше отвечала на лечение вандетанибом, чем те, у кого этой мутации не было [5].

Во время терапии вандетанибом необходимо следить за уровнем ТТГ, который иногда повышается. Увеличение дозы левотироксина с 91 ± 24 до 116 ± 24 мкг/м²/кг, как правило, позволяет нормализовать уровень ТТГ. Повышение уровня тирео­тропина обычно не сопровождается уменьшением фракций периферических тиреоидных гормонов (Т3, Т4) ниже диапазона референсных значений нормы. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, кожная сыпь, тошнота и слабость. Токсичность также проявилась артериальной гипертензией, удлинением интервала QT на ЭКГ и повышением уровня ТТГ. Наиболее частыми побочными эффектами, в основном 1–2-й степени, требовавшими снижения дозы вандетаниба, были диарея (69%) и удлинение интервала QT на ЭКГ (68%). Необходимо отметить, что эти осложнения были выражены во время первого и второго цикла приема препарата, встречались в 3–6 раз реже и были менее выражены в третьем и последующих циклах [8].

Терапия вандетанибом удовлетворительно переносится и приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с другими методами лечения. В рассмотренном клиническом случае удалось сохранить качество жизни и социальный статус пациентки на протяжении всего периода лечения [5].

Заключение

На современном этапе вандетаниб является препаратом выбора при неоперабельном и прогрессирующем МРЩЖ. Лечение может осуществляться препаратом в дозе 300 мг/сут с непрерывным контролем возможных нежелательных побочных эффектов, регулярной оценкой объективного ответа опухоли на основании критериев RECIST и уровня специфических опухолевых маркеров в сыворотке крови (кальцитонин, СЕА) [8].