Профессор А.М. МКРТУМЯН: «Доказательства эффективности и безопасности интенсивного контроля гликемии, полученные в исследовании ADVANCE, позволяют рассматривать данную стратегию как основу лечения большинства больных сахарным диабетом 2 типа»

А.М. Мкртумян

– ADVANCE является крупнейшим клиническим исследованием в области диабетологии. Можно ли сказать, что его результаты устарели, учитывая время, прошедшее с момента его проведения, и новые данные, полученные к настоящему времени в других исследованиях?

– Исследование ADVANCE по-прежнему можно считать эпохальным, несмотря на его давность – с момента включения в исследование первых пациентов прошло практически 20 лет. В нем приняли участие 215 медицинских центров из 20 стран Европы, Азии, Австралии и Северной Америки. В общей сложности в исследование было включено 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Период наблюдения в среднем составил пять лет.

Уровень исследования и значимость его результатов наиболее ярко охарактеризовал выдающийся деятель здравоохранения США Дэвид Метьюз: «Исследование ADVANCE стало триумфом организации, непоколебимости клинической науки и прикладной мудрости. Оно заслуживает почетного места в анналах истории изучения сахарного диабета».

Мало того, исследование ADVANCE стало предиктором других исследований. Так, оно натолкнуло международное диабетологическое сообщество на дальнейшее изучение сахароснижающих препаратов, в том числе в отношении тех аспектов, которые рассматривались в исследовании ADVANCE.

Безусловно, и на сегодняшний день результаты исследования ADVANCE сохраняют свою актуальность как для клиницистов, так и для исследователей.

– В чем заключалась особенность данного проекта?

– Возможности разных стратегий в отношении достижения контроля гликемии и профилактики микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа изучались и ранее. В частности, было проведено крупное британское проспективное исследование UKPDS. Это исследование стало своего рода пионером в изучении влияния раннего интенсивного контроля гликемии на риск развития микро- и макрососудистых событий и общую смертность у больных сахарным диабетом 2 типа. Оно помогло понять важность контроля гликемии, к каким уровням глюкозы в крови необходимо стремиться, как это отражается на развитии микро- и макрососудистых событий и показателях смертности. Результаты исследования позволили сделать вывод, что раннее назначение интенсивной сахароснижающей терапии способствует значительному снижению риска развития осложнений или смерти, связанных с сахарным диабетом. В группе интенсивной терапии в отличие от группы стандартного лечения риск общей смерти снизился на 21%, от инфаркта миокарда – на 14%, от инсульта – на 12%. Риск развития микрососудистых осложнений уменьшился на 37%, ампутации конечностей – на 43%.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что в данном исследовании интенсивную терапию назначали сразу при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа».

Исследование ADVANCE должно было ответить на вопрос: можно ли достичь таких же результатов у пациентов с большой длительностью сахарного диабета и уже имеющих какие-либо осложнения? Так, пациенты, включенные в исследование ADVANCE, страдали сахарным диабетом в среднем восемь лет. Еще одна задача проекта – оценить эффективность не только интенсивного гликемического контроля (достижение гликированного гемоглобина (HbAlc), близкого к норме, то есть 6,5% и менее), но и контроля артериального давления.

– Каковы были конечные точки исследования ADVANCE?

– Первичными конечными точками исследования стали развитие микро- (нефропатия, диабетическое поражение глаз) и макрососудистых осложнений (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или смерть по причине сердечно-сосудистого осложнения).

– Ашот Мусаелович, расскажите более подробно о дизайне исследования…

– В исследовании ADVANCE применялся факториальный дизайн, подразумевавший две ветви наблюдения. Рандомизация пациентов проводилась централизованно «два на два». Это способствовало независимой оценке эффективности двух направлений терапии – антигипергликемической и антигипертензивной.

Для контроля гликемии группа интенсивного лечения в качестве основного препарата получала гликлазид модифицированного высвобождения (МВ) Диабетон® МВ. Для достижения целевых показателей артериального давления использовали комбинированный препарат Нолипрел®, содержащий индапамид (диуретик из группы производных сульфонамида) и периндоприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента).

Как было отмечено ранее, дизайн исследования позволил рассмотреть по отдельности вопросы влияния интенсивного контроля гликемии и контроля артериального давления на конечные точки. Наконец, изучить роль совместного контроля гликемии и артериального давления в отношении исходов.

Наряду с эффективностью в исследовании оценивалась безопасность разных стратегий.

– Какие преимущества продемонстрировал интенсивный гликемический контроль?

– Как было отмечено ранее, интенсивное лечение предполагало применение гликлазида МВ (Диабетона МВ) в дозе 30–120 мг/сут, а также при необходимости других препаратов (исключая иные производные сульфонилмочевины) для достижения целевого уровня HbAlc.

Результаты исследования ADVANCE свидетельствовали о превосходстве интенсивной терапии с применением препарата Диабетон® МВ над стандартным лечением в отношении контроля гликемии. Так, на фоне интенсивной терапии удалось достичь уровня HbA1c 6,5% и менее, стандартного лечения – в пределах 7,3%.

Интенсивная стратегия лечения улучшала показатели микрососудистых исходов, в частности в отношении нефропатий. Частота случаев последней снизилась почти на 20%.

В отношении макрососудистых исходов (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть) группы практически не различались. Разница результатов не достигла статистической значимости, однако была в пользу интенсивного контроля.

– Были ли открытия в отношении контроля артериального давления у пациентов с сахарным диабетом?

– Прежде всего результаты исследования доказали важность контроля артериального давления наряду с контролем гликемии. Кроме того, было продемонстрировано преимущество интенсивной антигипертензивной терапии на основе фиксированной комбинации индапамида и периндоприла (Нолипрела).

– Какие уроки можно извлечь из исследования ADVANCE?

– В исследование включали больных сахарным диабетом 2 типа в возрасте 55 лет и старше с дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, такими как возраст старше 65 лет, микро- и макрососудистые осложнения в анамнезе, длительность диабета десять лет и более. Анализ исходных характеристик участников исследования показал, что большинство из них имели высокий сердечно-сосудистый риск, микро- или макрососудистые осложнения, микроальбуминурию.

В исследовании ADVANCE интенсивную сахароснижающую терапию назначали в зависимости от наличия факторов риска развития осложнений и, конечно, индивидуального ответа на лечение.

Грамотно сформулированный протокол исследования, четкие критерии включения и персонифицированный подход к лечению позволили безопасно контролировать уровень глюкозы в крови с плавным достижением среднего уровня HbAlc 6,5% и статистически значимо снизить общий риск осложнений. Это один из уроков исследования.

Еще раз подчеркну, что в группе интенсивной сахароснижающей терапии с использованием Диабетона МВ происходило постепенное снижение уровня HbAlc до целевых значений, после чего этот показатель поддерживался в течение всего периода наблюдения. Как известно, быстрое снижение уровня HbAlc ассоциируется с высокой частотой гипогликемических состояний и риском смерти.

Большинство пациентов не могут достичь целевых показателей HbAlc на фоне монотерапии. Поэтому приходится корректировать дозы, добавлять другие препараты. В этом отношении исследование ADVANCE также представляет особую ценность. Его результаты позволили установить, какая доза является эффективной, при какой дозе надо вводить комбинированную терапию. Это тоже урок…

Согласно протоколу, в группе интенсивной терапии обязательной составляющей был Диабетон® МВ. Лечение начинали с 30 мг/сут. Титрацию дозы осуществляли в зависимости от уровня HbA1c. В рамках исследования подавляющее большинство (70%) пациентов было переведено на максимальную суточную дозу 120 мг, однако количество эпизодов гипогликемий не повысилось, масса тела не увеличилась. В отсутствие эффекта добавляли еще один препарат.

– Повлияли ли результаты исследования на стратегию ведения больных сахарным диабетом?

– Доказательства эффективности и безопасности интенсивной терапии в целях предупреждения развития осложнений сахарного диабета 2 типа, полученные в ходе исследования, позволили рассматривать данную стратегию как основу для большинства больных сахарным диабетом 2 типа.

Благодаря исследованию ADVANCE особое внимание при лечении пациентов с сахарным диабетом стали уделять нефропротекции, что отражено в рекомендациях как международных, так и национальных диабетических ассоциаций.

– В исследовании ADVANCE интенсивная стратегия лечения предполагала применение гликлазида. На какие патогенетические звенья воздействует данный препарат?

– Гликлазид является представителем производных сульфонилмочевины. В клинической практике этот класс препаратов используется с 1950-х гг.

Востребованность производных сульфонилмочевины обусловлена выраженным сахароснижающим действием.

В отличие от производных сульфонилмочевины первого поколения препараты второго поколения, к которым относится гликлазид, характеризуются еще более выраженным сахароснижающим действием и реже вызывают побочные эффекты.

Необходимо подчеркнуть, что действие производных сульфонилмочевины направлено на стимуляцию секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса путем взаимодействия со специфическими рецепторами (SUR), которые присутствуют в разных клетках организма. В настоящее время выделяют два типа рецепторов: SUR-1 и SUR-2. SUR-1 представлен в β-клетках поджелудочной железы, SUR-2A – в кардиомиоцитах, SUR-2B – в гладкомышечных клетках.

Селективность действия производных сульфонилмочевины определяется аффинностью с данными рецепторами.

Взаимодействие некоторых производных сульфонилмочевины с рецепторами SUR-2 приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов, усиливается приток кальция. Нарушение метаболизма калия в кардиомиоцитах приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистых событий.

Препараты с селективностью в отношении SUR-1 ассоциируются с меньшим сердечно-сосудистым риском.

Гликлазид преимущественно взаимодействует с SUR-1, что объясняет его прямой превентивный эффект на сердечно-сосудистую систему.

В развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа одним из ведущих механизмов признан оксидативный стресс. Гликлазид МВ предотвращает и уменьшает выраженность оксидативного стресса благодаря уникальной химической структуре. Речь, в частности, идет о азобициклооктановом кольце.

Оказывая метаболическое и антиоксидантное воздействие, гликлазид влияет на патогенетические механизмы микро- и макрососудистых осложнений. Данные свойства препарата особенно важны при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

– В чем особенность гликлазида модифицированного высвобождения?

– Диабетон® МВ – это лекарственная форма гликлазида, содержащая специальный гидрофильный матрикс, регулирующий высвобождение действующего вещества. Контролируемое и постепенное (в течение 24 часов) высвобождение гликлазида достигается с помощью гипромеллозы, входящей в состав гидрофильного матрикса таблетки. В желудке высокомолекулярные полимерные волокна гипромеллозы трансформируются в гель, из которого высвобождается активное вещество. Оригинальная форма обеспечивает эффективный контроль гликемии с низким риском развития гипогликемии. Диабетон® МВ принимают один раз в день во время завтрака вне зависимости от суммарной дозы (30–120 мг, или половина – две таблетки) в один прием.

Безопасность гликлазида МВ в отношении риска развития гипогликемии подтверждена в исследовании RAMADAN. Во время празднования Рамадана у больных сахарным диабетом 2 типа повышается частота эпизодов тяжелых гипогликемий. В исследовании показано, что на фоне лечения гликлазидом МВ у соблюдавших пост отмечалась минимальная частота гипогликемий. Безопасность Диабетона МВ была сравнима с безопасностью ингибиторов дипептидилпептидазы 4.

– Как вы оцениваете место и роль Диабетона МВ в современной стратегии лечения сахарного диабета 2 типа?

– Диабетон® МВ является одним из препаратов выбора в разных группах пациентов. Прежде всего это лица с хронической болезнью почек, микро- и макроальбуминурией. Известно, что альбуминурия и скорость клубочковой фильтрации служат независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В рамках исследования ADVANCE было проведено несколько независимых наблюдений в отношении биомаркеров, связанных с заболеванием почек. Установлено, что интенсивный контроль гликемии с применением Диабетона МВ и артериального давления с помощью препарата Нолипрел® замедлял прогрессирование альбуминурии. Именно поэтому наряду с инновационными антидиабетическими препаратами, такими как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2, гликлазид МВ занимает достойное место в лечении пациентов с высоким риском почечных событий и хронической болезнью почек разных стадий.

Большинство пациентов с сахарным диабетом 2 типа страдают артериальной гипертензией, избыточной массой тела, ожирением. Результаты исследований, прежде всего исследования ADVANCE, продемонстрировали, что препарат Диабетон® МВ обеспечивает безопасный контроль гликемии в отношении указанных параметров, что также обусловливает его широкое применение в клинической практике.

Важно подчеркнуть, что в настоящее время Диабетон® МВ считается самым безопасным производным сульфонилмочевины.

– Ашот Мусаелович, какие результаты исследования ADVANCE следует учитывать при назначении терапии больным сахарным диабетом?

– Среди наиболее важных для клинической практики выводов исследования ADVANCE следует выделить следующие:

• стратегия лечения должна обеспечивать не только эффективный, но и безопасный контроль гликемии, подразумевающий плавное снижение уровня HbA1c для предупреждения развития гипогликемических состояний;
• для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и исходов необходим многофакторный подход к ведению больных, включающий контроль гликемии и артериального давления;
• перед назначением схемы сахароснижающей терапии у пациентов необходимо исследовать функциональное состояние почек, поскольку использование некоторых антидиабетических препаратов лимитировано скоростью клубочковой фильтрации.

Подводя итог, следует отметить, что Диабетон® МВ является одним из препаратов выбора для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, так как обеспечивает благоприятный профиль безопасности в сочетании с интенсивным контролем гликемии. Он удобен в применении и доступен по стоимости. Все это может способствовать повышению приверженности терапии.