Противоопухолевая эффективность панитумумаба – полностью гуманизированного моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста

Таблица 1. Эффективность панитумумаба в зависимости от наличия мутаций гена KRAS у больных распространенным колоректальным раком, резистентным к фторпиримидинам, Оксалиплатину и Иринотекану

В клинической практике используются как пероральные ингибиторы тирозинкиназы EGFR (Гефитиниб и Эрлотиниб), показавшие свою активность при немелкоклеточном раке легкого и поджелудочной железы, так и моноклональные антитела к внеклеточному домену рецептора (Панитумумаб и Цетуксимаб).

Панитумумаб – уникальный в своем роде биотехнологический препарат, который представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста, относится к иммуноглобулинам G₂.

При проведении исследований I фазы (L. Weiner et al, 2008) (2) у 96 больных (41% – колоректальный рак, 22% – рак предстательной железы, 16% – рак почки, 15% – немелкоклеточный рак легкого, по 3% – рак поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, 1% – рак анального канала) оценены 3 дозовых режима панитумумаба: 2,5 мг/кг еженедельно, 6 мг/кг каждые 2 недели, 9 мг/кг каждые 3 недели. Максимально переносимая доза не была достигнута. При оценке эффективности через 8 недель установлено, что у больных колоректальным раком в 13% отмечен частичный эффект и у 23% – стабилизация. Основным побочным эффектом была дозозависимая сыпь. Не было зафиксировано образование антител к препарату и инфузионных реакций.

Также в 2009 году J.J. Stephenson et al. (3) были оценены у 86 больных 2 дозовых режима панитумумаба (6 мг/кг каждые 2 недели и 9 мг/кг каждые 3 недели). Больным, получавшим 6 мг/кг, инфузии панитумумаба вводили 60 мин. или 60 мин. –  первая инфузия, а последующие – 30 мин. Различий по частоте побочных эффектов и концентрации в сыворотке у больных, получавших различные дозы и время введения, установлено не было.

Не выявлено влияния на фармакокинетику панитумумаба пола, возраста, почечной и печеночной функции, интенсивности экспрессии EGFR на клетках опухоли.

При оценке всех результатов был рекомендован режим введения панитумумаба: 6 мг/кг каждые 2 недели в течение 60 мин. При дозе панитумумаба более 1000 мг время введения увеличивается до 90 мин. Премедикация не требуется.

С учетом того, что в исследованиях I фазы была показана активность панитумумаба у больных колоректальным раком, были продолжены  исследования 2 и 3 фазы при этой нозологии.

J. Hecht et al. (4) оценили эффективность панитумумаба в монотерапии у 150 больных распространенным колоректальным раком, при прогрессировании после химиотерапии с использованием фторпиримидинов, Оксалиплатина и Иринотекана. При оценке эффективности отмечено, что у 4% был зафиксирован частичный эффект и у 32% – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 2 месяца, у больных с частичным эффектом или стабилизацией – 6,1 мес. Медиана выживаемости 3,2 мес. и 18,2 мес. соответственно. Побочные эффекты состояли в развитии кожной сыпи, диарее (III степень у 1 больного), 3 больных имели реакцию гиперчувствительности III степени.

В рандомизированное исследование, проведенное E. Van Cutsem et al. (5) (2007), было включено 463 больных с характеристиками, аналогичными предыдущему исследованию. Больные были рандомизированы на терапию панитумумабом 6 мг/кг, каждые 2 недели + BSC (best supportive care, лучшая поддерживающая терапия) или только на BSC. Больные, получавшие BSC, при прогрессировании могли далее получать панитумумаб.

При оценке эффективности было отмечено, что время до прогрессирования увеличивалось в 1,5 раза (с 8,5 недель до 13,8 недель соответственно), частичный эффект – у 10% против 0% соответственно. Контроль болезни (частичный эффект + стабилизация) составил 36%, медиана времени до прогрессирования у этих больных – 3,9 мес.

Медиана общей выживаемости не различалась, что объясняется проведением терапии панитумумабом после прогрессирования на BSC. Основными побочными эффектами являлись кожная сыпь, диарея и гипомагнийемия (без клинических проявлений). Реакций гиперчувствительности III степени отмечено не было.

Полученные результаты послужили основанием для клинических рекомендаций в США и Европе по применению панитумумаба у больных распространенным колоректальным раком при неэффективности стандартной химиотерапии, включавшей фторпиримидины, Оксалиплатин  и Иринотекан.

Далее J. Berlin et al. (6) оценили в рандомизированном исследовании эффективность панитумумаба в комбинации с химиотерапией Иринотекан/5-ФУ/ЛВ в I линии у 45 больных. Пациенты получали панитумумаб 2,5 мг/кг еженедельно + Иринотекан/5-ФУ/ЛВ в режиме IFL (5-ФУ болюс) или Иринотекан/5-ФУ/ЛВ в режиме FOLFIRI (длительные инфузии 5-ФУ).

При оценке эффективности оказалось, что режим применения 5-ФУ имел решающее значение. Несмотря на то, что различий в контроле болезни (полная, частичная ремиссии и стабилизация) не было отмечено (74% и 79%), медиана времени до прогрессирования и общей выживаемости различались значительно: 5,6 мес. против 10,9 мес. и 17 мес. против 22,5 мес. соответственно. Равным образом и побочные эффекты, в основном диарея III-IV степени, значимо чаще сопровождали режим Панитумумаб + IFL – 58% против 25% на фоне панитумумаб + FOLFIRI.

Неожиданные результаты были получены J.R. Hecht et al. (7) при исследовании активности панитумумаба в I линии лечения распространенного колоректального рака у 812 больных. Пациенты получали химиотерапию с включением Оксалиплатина или Иринотекана в сочетании с Бевацизумабом с или без панитумумаба 6 мг/кг каждые 2 недели.

При оценке не было получено статистически значимых различий по времени до прогрессирования (10,0 мес. против 11,4 мес. соответственно). Медиана выживаемости была меньше в группе, получавшей панитумумаб (19,4 мес. против 24,5 мес. соответственно). Также в группе больных получавших панитумумаб (Оксалиплатин-содержащие режимы) значимо усиливалась кожная токсичность (36% против 1%), диарея (24% против 13%). Полученные данные свидетельствуют о неблагоприятном клиническом эффекте сочетания двух биологических препаратов, хотя исследования в этом направлении (сочетание двух–трех таргетных препаратов, действующих на различные молекулярные мишени при разных типах опухолей) продолжаются (8).

Интересной является возможность продолжения терапии панитумумабом после развития реакции гиперчувствительности на цетуксимаб. M. W. Saif et al.опубликовали данные о 3 пациентах с гиперчувствительностью к цетуксимабу на фоне стандартной премедикации ингибиторами H1-рецепторов (9). Все больные получали далее панитумумаб без премедикации и без развития побочных эффектов, связанных с аллергией.

Высокая эффективность панитумумаба у больных диссеминированным колоректальным раком заставляет более тщательно подходить к отбору больных для лечения, оправдывая термин «препарат таргетной терапии».

Самым ранним признаком эффективности препаратов с анти-EGFR активностью были наблюдения, что степень выраженности кожной сыпи прямо коррелирует с эффектом проводимой терапии.

Эти наблюдения оказались справедливыми и по отношению к терапии панитумумабом. J. Berlin et al. обобщили результаты 5 исследований, в которых принимало участие в общей сложности 727 больных распространенным колоректальным раком, резистентным к фторпиримидинам, Иринотекану и Оксалиплатину (10). В оценку включались только больные, получившие лечение в течение месяца (2 инфузии каждые 2 недели или 4 инфузии еженедельно) и более. При оценке взаимосвязи было показано, что результаты лечения (общий эффект, время до прогрессирования и выживаемость)  у больных, имевших проявления кожной токсичности II-IV степени, были более благоприятными, чем у больных с минимальными проявлениями этого вида токсичности.

Тем не менее эти наблюдения не дают веских оснований для отбора больных.

В настоящее время наиболее предсказательным для эффекта считается наличие мутаций гена KRAS, что предопределяет резистентность к антителам к EGFR. R.J. Amado et al. в работе, опубликованной в апреле 2008 г., прямо утверждает о необходимости определения мутации этого гена перед назначением панитумумаба (11). При оценке статуса гена KRAS у больных, получавших панитумумаб или BSC (n = 427), мутация гена была определена у 43% больных. Полная и частичная ремиссии были отмечены у 17% больных без мутации гена против 0% у больных с мутированным геном.

Результаты терапии панитумумабом в зависимости от статуса гена KRAS представлены в таблице 1, и они также показывают высокую предсказательную способность этого маркера.

С целью повысить предсказательную способность KRAS F. Di Nico­lantonio et al. (12) оценили взаимосвязь между статусом BRAF – серин-тиониновая киназа, являющейся основным эффектором KRAS, и самим KRAS. Ретроспективно были оценены 113 образцов опухолей больных распространенным колоректальным раком, получавшим Панитумумаб или Цетуксимаб. Мутации KRAS были обнаружены у 30% больных, и эти пациенты имели резистентность к анти-EGFR терапии. Среди больных с немутированным KRAS мутации BRAF V600E были определены у 13,9% больных. Было отмечено, что больные с немутированным  KRAS и с мутацией BRAF V600E не отвечали на терапию и имели значимо меньшее время до прогрессирования (р = 0,011) и общую выживаемость (р < 0,0001). Таким образом, совместное определение мутаций KRAS и BRAF позволяет значительно повысить эффективность терапии панитумумабом у больных распространенным колоректальным раком.

Показано, что выраженность экспрессии рецепторов EGFR, определенной иммуногистохимически, не коррелировала с эффективностью анти-EGFR антител. A. Sartore-Bianchi et al. (13) при анализе количества копий гена EGFR методом FISH показала зависимость эффекта ингибиторов EGFR от числа копий.

В заключение можно сказать, что терапия панитумумабом у больных распространенным колоректальным раком эффективна при развитии резистентности к химиотерапии. Вероятнее всего, комбинация панитумумаба с химиотерапией (в особенности в Иринотекан-содержащих режимах) повысит эффективность лечения этой группы больных в I и II линиях.

Целесообразность применения панитумумаба при других типах опухолей (плоскоклеточный рак в области головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, опухоли желудочно-кишечного тракта) будет изучена в дальнейших клинических исследованиях.

Хотя до настоящего времени не существует строгих регулятивных указаний, требующих определения статуса гена KRAS перед началом терапии панитумумабом, мы считаем, что прогностическая роль KRAS убедительно доказана и что препарат следует применять только у больных с диким типом гена KRAS.

В связи с тем, что панитумумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, побочные эффекты, связанные с аллергическими реакциями, для него не характерны и встречаются менее чем в 1% случаев, в связи с чем не требуется предварительная премедикация.