Ранняя инсулинотерапия у больных сахарным диабетом

Одним из этапов лечения сахарного диабета (СД) является переход на инсулинотерапию. Назначение инсулина для пациентов часто означает изменение привычного образа жизни [1, 2], вызывает много вопросов и опасений. Как показало исследование L.M. Hunt и соавт., только 25% опрошенных положительно отнеслись к назначению инсулина, отметив возможность более быстрого достижения целей лечения, замедление прогрессирования осложнений и улучшение самочувствия. Остальные участники опроса высказали опасения из-за назначения инсулина. Однако большинство из них говорили о готовности преодолеть страх и начать терапию при условии проведения адекватного обучения [3]. Опасения существуют не только среди пациентов, но и среди врачей. Этим объясняется тенденция к позднему назначению инсулина у больных СД 2 типа. Так, в международном исследовании DAWN (Diabetes Attitudes Wishes and Needs – Диабет: отношение, желания, нужды) показано, что 59% опрошенных врачей первичного звена, наблюдающих пациентов с СД, и 42% диабетологов откладывают решение о назначении инсулинотерапии [4, 5].

История вопроса

Инсулин является лекарственным средством, спасающим жизнь миллионам пациентов, страдающих диабетом. Открытие инсулина в 1921 г. признано одним из величайших событий в истории медицины, а Ф. Бантинг в 1923 г. удостоен Нобелевской премии. Первые инсулины модифицировали путем очистки и добавления субстанций, стабилизирующих их действие (протамина, цинка) [6]. Это позволило лечить больных одной инъекцией длительного действия.

Переломным моментом в инсулинотерапии стала расшифровка гена инсулина и, как следствие, разработка биотехнологического метода производства человеческого инсулина. Применение генной инженерии дало возможность получать очищенный гормон в любых количествах [7]. Благодаря развитию биотехнологии с помощью рекомбинантной ДНК были созданы аналоги инсулина ультракороткого и продленного действия, которые позволяют достичь лучшей компенсации углеводного обмена при меньшем риске развития гипогликемии и увеличения массы тела [8, 9].

Важной задачей современной диабетологии является создание препарата, свойства которого будут максимально имитировать действие эндогенного инсулина.

Основная цель терапии СД

Основной целью терапии СД является строгий метаболический контроль. В исследовании DCCT (Diabetes Control and Complication Trial – Исследование контроля диабета и проявлений осложнений) было доказано, что поддержание углеводного обмена на уровне, близком к нормогликемии, снижает риск развития нефропатии на 54%, нейропатии на 60%, а ретинопатии на 76%, тормозит прогрессирование осложнений [11].

Данные исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study – Британское проспективное исследование диабета) [10], проведенного с участием больных СД 2 типа, показали, что за 30 лет наблюдения в группе пациентов, использующих инсулин и/или производные сульфонилмочевины, статистически значимо снижается риск наступления исследуемых конечных точек (в том числе случаев смерти на 13%).

На сегодняшний день подход к компенсации СД изменился. Согласно Консенсусу Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), принятому в 2011 г. на основании результатов ряда клинических исследований (ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial [12–14]), особое значение имеют определение целевых значений углеводного обмена каждого больного СД и достижение их в ходе терапии.

Ранняя инсулинотерапия: за и против

Когда комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) неэффективны или уровень HbA1c > 9,0%, показано назначение инсулинотерапии. Ежегодно инсулинотерапия назначается 5–10% больных СД 2 типа [15, 16], что позволяет быстро и эффективно снизить гликемию и компенсировать углеводный обмен. Это важно, поскольку, как было показано в исследовании UKPDS, метаболическая память влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а раннее достижение целей сахароснижающей терапии позволяет минимизировать риск их развития: действие инсулина направлено на захват глюкозы кардиомиоцитами и на улучшение микроциркуляции (вазодилатации). Препарат препятствует образованию тромбов, воспалению и способствует замедлению липолиза, что приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот [17]. Доказано, что это может иметь значение при лечении больных с повышенным сердечно-сосудистым риском. Так, семилетнее наблюдение с участием более 3000 пациентов с ишемической болезнью сердца, верифицированной ангиографически, показало, что повышенный уровень свободных жирных кислот в крови натощак является независимым фактором риска внезапной смерти [18]. В более ранних исследованиях также было отмечено, что уровень свободных жирных кислот коррелирует с более высокой смертностью у больных, перенесших инфаркт миокарда (диагноз «сахарный диабет 2 типа» установлен не был) [19].

Раннее назначение инсулина может повысить выживаемость бета-клеток. Большинство сахароснижающих препаратов стимулирует бета-клетки к выработке инсулина, тем самым увеличивая риск апоптоза, особенно при существующей глюкозотоксичности [20].

В то же время противники ранней инсулинотерапии у больных СД 2 типа подчеркивают, что у большинства пациентов повышается риск развития гипогликемии, увеличения массы тела и, как следствие, снижается качество жизни. Установлено также, что гиперинсулинемия способствует прогрессированию атеросклероза и повышает риск развития онкологических заболеваний.

Несмотря на то что убедительных данных, доказывающих такое действие экзогенного инсулина в дозах, применяемых для компенсации углеводного обмена, пока нет, их часто используют в качестве аргумента в дискуссиях о ранней инсулинизации [21].

Современные аналоги инсулина

Учитывая профиль действия инсулина, его аналоги можно разделить на инсулины ультракороткого (аспарт, лизпро, глулизин) и пролонгированного (детемир, гларгин) действия. Они могут входить в состав препаратов инсулина комбинированного действия (смешанных инсулинов). Такие препараты представляют собой комбинацию инсулина ультракороткого действия и инсулина средней продолжительности действия, например инсулина лизпро и нейтрального протамина инсулина лизпро, инсулина аспарт и инсулина аспарт протамина.

Аналоги инсулина ультракороткого действия быстрее всасываются из подкожной жировой клетчатки, достигают максимальной концентрации в крови и имеют более короткую продолжительность действия по сравнению с генно-инженерными человеческими инсулинами. Применяются перед едой или сразу после еды, что является преимуществом терапии СД у детей и пациентов, которые ведут активный образ жизни или у которых гибкий режим питания.

Режимы инсулинотерапии

В клинической практике существуют разные режимы инсулинотерапии: инсулин пролонгированного действия перед сном в сочетании с диетой или дневным приемом таблетированных препаратов; двукратное введение инсулина короткого и пролонгированного действия перед завтраком и ужином; комбинированная терапия таблетированными препаратами и инсулином; интенсивная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме.

Для развития инсулинотерапии большое значение имело получение доказательств связи между степенью компенсации углеводного обмена и развитием и прогрессированием хронических осложнений СД. Оказалось, что оптимальным режимом в инсулинотерапии является базис-болюсный режим. Это было подтверждено результатами исследования DCCT [10].

Гларгин

Важной составляющей интенсифицированной инсулинотерапии помимо коррекции постпрандиальной гликемии является создание фоновой (базальной) концентрации инсулина. В классической схеме инсулинотерапии это достигается применением генно-инженерных человеческих инсулинов (например, НПХ). На сегодняшний день создать стабильную концентрацию инсулина в крови в течение 24 часов можно с помощью аналогов инсулина пролонгированного действия. Примером такого инсулина является гларгин НОЕ901. Первый аналог этого типа инсулина в 2000 г. был разрешен к применению FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), а потом и EMA (European Medicines Agency – Европейское агентство лекарственных средств).

Гларгин является биосинтетическим аналогом инсулина с более продолжительным действием по сравнению с инсулином НПХ. После подкожного введения гларгин образует более прочные и компактные гексамеры по сравнению с человеческим инсулином, что способствует равномерному и медленному усвоению препарата. Структура молекулы инсулина гларгин отличается от структуры молекулы инсулина человека: в нее добавлены две положительно заряженные молекулы аргинина в С-концевом остатке цепи В. В результате замены глицина аспаргиновой кислотой в позиции 21 цепи А и добавления двух молекул аргинина в позиции B31 и B32 произошло смещение изоэлектрической точки молекулы с pH 5,4 до 6,7. Фармакокинетические свойства позволяют применять препарат 1 раз в сутки, что повышает приверженность пациентов лечению и позволяет контролировать гликемию как у взрослых, так и у детей старше двух лет.

Клинические исследования показывают меньшее количество эпизодов гипогликемии и лучшую коменсацию углеводного обмена при применении гларгина по сравнению с применением инсулина НПХ [22].

Ранее проведенные рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивалась эффективность и безопасность разных методов введения инсулина, доказали, что развитие гипогликемии или увеличение массы тела при приеме инсулина зависит от алгоритма терапии. Так, в исследовании APOLLO с участием пациентов с длительностью СД 2 типа более 9 лет, у которых лечение ПССП оказалось неэффективным, было показано, что при добавлении к основной схеме лечения одной инъекции гларгина достигается такая же степень компенсации углеводного обмена, как и у больных, получавших три инъекции инсулина лизпро. В то же время риск гипогликемии в группе больных, получающих гларгин, был ниже – 5,2 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,9–8,9) против 24,0 (95% ДИ 21–28) случаев/пациентов/год (p < 0,0001) [23].

M. Lepore и соавт. в ходе перекрестного исследования сравнивали действие инсулина гларгин с действием инсулина НПХ и Ультраленте у 20 больных СД 1 типа. В течение 24 часов проводился эугликемический клэмп с введением инсулина в дозе 0,3 Ед/кг массы тела. Активность инсулина определяла скорость инфузии глюкозы (мг/кг/мин) – количество глюкозы, которая вводилась внутривенно и была необходима для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови. Данный показатель при применении инсулина гларгин был ниже по сравнению с таковым у инсулина НПХ и Ультраленте (p < 0,05) и сравним с показателем лизпро при регулярном подкожном введении с помощью помпы (continuous subcutaneous insulin infusion – CSII). Тем самым было показано, что гларгин действует равномерно в течение суток, имеет беспиковый профиль действия и низкий риск развития гипогликемии [24].

В ходе исследования M.C. Riddle и соавт. было не только проведено сравнение эффективности терапии инсулином гларгин и HПХ, но и выработан алгоритм несложного и безопасного применения инсулина у больных СД 2 типа. Эффективность терапии определялась достижением целевых значений гликированного гемоглобина (HbA1c) и отсутствием эпизодов подтвержденной ночной гипогликемии. Участники исследования – 764 пациента, у которых терапия ПССП была неэффективной (HbA1c 8,6 ± 0,9%), должны были достичь уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) ≤ 5,6 ммоль/л, а уровня HbA1c ≤ 7%. После 24 недель терапии средний уровень ГПН в группе гларгина составил 6,5 ммоль/л, а в группе HПХ – 6,7 ммоль/л; целевых значений HbA1c в группе терапии инсулином гларгин достигли 58% пациентов, а в группе терапии HПХ – 57,3% (различия недостоверны). Анализ данных показал, что цель терапии была достигнута у большинства больных в группе инсулина гларгин – 33,2 против 26,7% (р < 0,05). Достижение целевых значений ГПН без эпизодов гипогликемии также наблюдалось у большего количества больных в группе терапии гларгином – 22,1% пациентов достигли уровня ГПН < 5,6 ммоль/л и 33,2% < 6,7 ммоль/л против – 15,9 и 25,7% пациентов соответственно (р < 0,03) [25].

Неоспоримым преимуществом инсулина гларгин перед инсулином НПХ является лучший суточный профиль действия, позволяющий улучшить уровни ГПН и HbA1c с меньшим риском развития гипогликемии, в том числе в ночное время. Такие результаты были получены в исследовании ATLANTUS [26], в котором приняло участие около 5000 больных СД 2 типа (длительность заболевания более 12 лет). Исследование, проведенное на базе более тысячи исследовательских центров в 59 странах, подтвердило уникальный 24-часовой профиль действия гларгина. Это позволило проводить интенсивную титрацию дозы в ежедневной клинической практике, при этом риск развития тяжелых гипогликемий снижался. Во всех группах было продемонстрировано существенное преимущество терапии гларгином по сравнению с ранее проводимой терапией.

С января 2008 г. по июль 2009 г. в России проводилась наблюдательная программа LAURUS (Lantus Utilisation in Russia) по применению инсулина гларгин у пациентов с СД 2 типа в повседневной клинической практике. Было показано улучшение контроля гликемии при переводе пациентов с инсулина НПХ на инсулин гларгин (снижение показателей HbA1c и ГПК) при меньшем количестве эпизодов гипогликемии и ее меньшей выраженности. Через три месяца плановой терапии в группе инсулина гларгин значительно большее количество больных достигло целевых значений – HbA1c < 7%. Было также отмечено, что показатели утренней гликемии и HbA1c улучшились, при этом доза инсулина гларгин на протяжении всего периода наблюдения значимо не менялась [27]. Это доказало, что улучшение углеводного обмена связано с меньшей вариабельностью гликемии в течение суток в результате приема инсулина гларгин.

В повседневной практике как врачи, так и пациенты недостаточно используют возможность титрации дозы инсулина гларгин, который при своевременном назначении и интенсификации терапии позволяет достичь целевых значений углеводного обмена с минимальным риском развития гипогликемии.

В 2010 и 2011 гг. проведено исследование ATLAS (Asian Treat to Target Lantus Study), в которое было включено 552 пациента с СД 2 типа с некомпенсированным углеводным обменом в результате терапии ПССП. В схему лечения был добавлен инсулин гларгин. Больные были рандомизированы на две группы: 275 пациентов проводили титрацию дозы инсулина самостоятельно каждые 3 дня (первая группа), 277 пациентам изменение дозы инсулина проводил врач (вторая группа). После 12 недель терапии среднее значение HbA1c достоверно снизилось по сравнению с исходными показателями (p < 0,001) в обеих группах: в первой группе на 1,27%, во второй – на 1,16%.

После 24 недель терапии уровень HbA1c продолжил снижаться в обеих группах по сравнению с началом исследования – -1,40 и -1,25% соответственно. Количество эпизодов гипогликемий было незначительным, однако в первой группе они наблюдались чаще: в ночное время (p = 0,002), симптоматических (p = 0,02). В то же время было отмечено, что назначение инсулина гларгин не привело к ухудшению качества жизни пациентов обеих групп [28]. Удовлетворенность лечением к 24-й неделе наблюдения повысилась в обеих группах – 5,34 (95% ДИ 4,48–6,20, p < 0,001) против 5,05 (95% ДИ 4,21–5,90, p < 0,001).

Для адекватного контроля гликемии около 30–40% пациентов с СД 2 типа нуждаются в долгосрочной инсулинотерапии. При этом исследование J.B. Brown и соавт. показало, что, несмотря на декомпенсацию углеводного обмена (средний уровень HbA1с составлял почти 10%), прием ПССП необходимо продлевать в среднем еще на три года [29].

Таким образом, обоснованное раннее назначение инсулинотерапии необходимо для выработки оптимальной и эффективной схемы лечения больных СД. Это позволит достичь индивидуальных целей лечения, снизить частоту осложнений СД и, как следствие, улучшить качество жизни и отдаленный прогноз.