Распространенность, возможные механизмы развития и предикторы эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

Таблица 1. Ингибиторы иммунных контрольных точек, уже зарегистрированные или находящиеся в процессе регистрации в Российской Федерации

Таблица 2. Частота развития эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

Введение

В 2010 г. на конгрессе Американского общества клинической онкологии произошло событие, которое послужило началом бурного развития иммунотерапии злокачественных опухолей. Согласно результатам исследования S. O’Day и соавт., ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ) ипилимумаб на 32–34% увеличивал общую выживаемость по сравнению с вакциной gp100 у пациентов с нерезектабельной метастатической меланомой третьей и четвертой стадий [1]. За предшествующие 30 лет изучения подходов к лечению меланомы подобный успех не был продемонстрирован ни в одном из более чем 70 рандомизированных исследований [2]. Последующие наблюдения подтвердили перспективность ИИКТ – пятилетняя выживаемость при метастатической меланоме увеличилась до 21% [3]. Интерес к ИИКТ не угасает и по настоящее время. Так, 2/3 продолжающихся исследований в онкологии посвящены именно этому направлению терапии [4].

Согласно данным государственного реестра лекарственных средств на декабрь 2022 г., в России зарегистрированы ИИКТ, которые блокируют протеин 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), или взаимодействие между протеином программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и лигандом 1 программируемой клеточной смерти (PD-L1) (табл. 1).

Преимуществом, равно как и недостатком ИИКТ, является их неселективность к типу опухоли и тканям организма [5]. Активация иммунной системы приводит к развитию аутоиммунного воспаления различных органов – иммуноопосредованным нежелательным явлениям (ИОНЯ).

Исторически так сложилось, что большее внимание исследователей обращено на острые ИОНЯ вследствие их ургентности и клинической выраженности. Однако в последнее время все чаще акцент делается на изучении хронических ИОНЯ ввиду их большей распространенности – 35–40% случаев [6–8]. Поражение эндокринной системы принимает хроническую форму в 80–100% случаев. На его долю приходится 20–44% хронических ИОНЯ [6, 8].

Данный обзор посвящен эндокринным ИОНЯ (эИОНЯ) – их распространенности, механизмам развития и возможным предикторам.

Эпидемиология эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

Согласно данным разных исследователей, совокупная частота эИОНЯ варьируется от 10 до 20%, хотя сообщалось и о 40% случаев [9–13].

У 57% пациентов эИОНЯ сопровождаются симптомами, но, как правило, умеренно выраженными [9]. Согласно данным метаанализа, серьезные эИОНЯ – третьей и четвертой степени по Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) пятой версии, то есть жизнеугрожающие или серьезно влияющие на повседневную деятельность, требующие госпитализации, выявляются у 1% больных [14]. В отдельных рандомизированных контролируемых исследованиях частота подобных осложнений достигала 3,9–7,8% (ипилимумаб 3 и 10 мг/кг соответственно) [11, 15].

Профиль эндокринопатий различается между группами ИИКТ (табл. 2) [16]. Чаще всего выявляется поражение щитовидной железы и аденогипофиза, реже – надпочечников и β-клеток поджелудочной железы [17]. Описаны единичные случаи развития болезни Кушинга, первичного гиперпаратиреоза, несахарного диабета и гипоталамической дисфункции [9, 17, 18].

Тиреопатии могут манифестировать в виде гипотиреоза, тиреотоксикоза и транзиторного тиреоидита [19]. Последнее состояние характеризуется дебютом в виде тиреотоксикоза с последующим переходом в гипотиреоз. Поражение щитовидной и поджелудочной желез чаще наблюдается при монотерапии анти-PD-1/PD-L1-препаратами, чем анти-CTLA-4-препаратами (см. табл. 2). Развитие гипофизита характерно для анти-CTLA-4. Как правило, в таких случаях наблюдается недостаточность адренокортикотропного гормона, которой нередко сопутствует дефицит тиреотропного и гонадотропных гормонов [9, 20, 21]. При использовании ингибиторов PD-1/PD-L1 обычно возникает изолированный вторичный гипокортицизм [20]. Количество случаев первичной надпочечниковой недостаточности сопоставимо для обеих групп ИИКТ. Применение комбинации анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4 сопровождается увеличением частоты эИОНЯ, в том числе серьезных (третьей степени и более по CTCAE 5.0) (см. табл. 2) [16].

Действие ингибиторов иммунных контрольных точек и возможные механизмы развития эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

CTLA-4 и PD-1 отвечают за регуляцию иммунной реакции на двух уровнях. Молекула CTLA-4 действует на начальных стадиях иммунного ответа и препятствует активации потенциально аутореактивных Т-лимфоцитов в регионарных для опухоли лимфоузлах [22]. PD-1 экспрессируются на поверхности уже активированных Т-лимфоцитов [22]. Связывание их с лигандами PD-L1 и PD-L2, находящимися, например, на поверхности опухолевых клеток, вызывает истощение Т-лимфоцитов и их апоптоз, что останавливает иммунную реакцию [23]. Таким образом, ингибирование CTLA-4 приводит к экспансии определенных Т-клеточных популяций и формированию противоопухолевого ответа, а нарушение взаимодействия между PD-1 и PD-L1/L2 реактивирует CD8-Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухоль [24].

Поскольку контрольные точки иммунного ответа отвечают за сохранение иммунной толерантности к тканям собственного организма, их блокада может сопровождаться развитием ИОНЯ вследствие аутоиммунных реакций. Маловероятно, что существует универсальное объяснение возникновения ИОНЯ. Скорее всего, в их патогенезе играют роль связанные и не связанные с опухолью факторы [7].

Профиль эИОНЯ различен у разных групп ИИКТ. Это может быть связано с механизмами действия препаратов. Так, в ходе гистологического исследования была обнаружена экспрессия CTLA-4 клетками аденогипофиза, что может объяснять высокую частоту гипофизитов при ингибировании данной иммунной конечной точки [25].

Предполагается, что развитие гипофизита после введения анти-CTLA-4 обусловлено формированием иммунных комплексов и запуском реакции гиперчувствительности II с активацией комплемента, повреждением клеток, миграцией макрофагов в область воспаления, фагоцитозом и развитием лимфоцитарной инфильтрации гипофиза (четвертый тип гиперчувствительности) [25]. Аналогичным образом может объясняться частота возникновения тиреоидной дисфункции после введения анти-PD-1/PD-L1. В тканях здоровых щитовидных желез без признаков лимфоцитарной инфильтрации, полученных от пациентов с нормальным уровнем антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), была обнаружена экспрессия PD-L1 и PD-L2 (последнего в относительно высокой степени) [26]. Эти данные согласуются с данными метаанализа, согласно которым гипотиреоз чаще встречался при применении ингибиторов PD-1, чем при использовании ингибиторов PD-L1 [27]. Анти-PD-1-препараты связываются как с PD-L1, так и с PD-L2, причем с последним в большей степени, что предполагает развитие более выраженного иммунного ответа [22]. В другом метаанализе тиреотоксикоз в пять раз чаще возникал при использовании анти-PD-1-препаратов, чем при применении анти-PD-L1-препаратов [28]. Однако частота возникновения гипотиреоза не различалась между группами [28]. У лиц с сахарным диабетом 1 типа отмечалась высокая экспрессия PD-L1, в то время как у здоровых, носителей антител к β-клеткам и пациентов с сахарным диабетом 2 типа данная молекула в клетках островков не была обнаружена [29]. Полученные результаты соотносятся с тем, что иммуноопосредованный сахарный диабет чаще возникает вследствие терапии анти-PD-1/PD-L1 и крайне редко при монотерапии анти-CTLA-4 (см. табл. 2).

Необходимо отметить, что гипотеза экспрессии иммунных контрольных точек на эндокринных органах как причины эИОНЯ не полностью объясняет их развитие. Так, гипофизиты могут возникать и на фоне терапии анти-PD-1/PD-L1, хотя реже, чем после введения анти-CTLA-4. Однако экспрессия PD-L1 выявлялась только в аденомах гипофиза с лимфоцитарной инфильтрацией, преимущественно гормонально-активных, в то время как в здоровой ткани гипофиза эта иммунная контрольная точка не встречалась [30–32]. Некоторые исследователи не обнаружили PD-L1 ни в одном из 49 образцов эндокринных тканей (щитовидная железа, гипофиз, надпочечник, поджелудочная железа, паращитовидная железа), хотя анти-PD-1/PD-L1 ассоциируются с их поражением [16, 32, 33]. Анализ ИОНЯ позволяет предположить, что токсическому воздействию ИИКТ часто подвергаются органы, которые предрасположены к развитию аутоиммунного процесса, особенно вялотекущего, например щитовидная железа [7].

Мощным стимулятором экспрессии PD-L1 является интерферон γ, выделяемый Тh1-лимфоцитами для привлечения и активации клеток в области опухоли и CD8-Т-лимфоцитами после стимуляции антигенами Т-клеточного рецептора или воздействия интерлейкинов 12 и 18 [24, 29]. Это позволяет предположить, что для развития ИОНЯ вследствие терапии анти-PD-1/PD-L1 требуется не только экспрессия PD-L1, но и исходная инфильтрация ткани лимфоцитами. Косвенно это подтверждает, что у опухолей с выраженной экспрессией PD-L1, но без инфильтрации CD8-Т-лимфоцитами, ответа на терапию анти-PD-1/PD-L1 не ожидается, за исключением лимфомы Ходжкина с постоянной экспрессией PD-L1 [34].

Таким образом, различия в профиле безопасности могут быть связаны с тем, что анти-PD-1/PD-L1 усиливают активность исходных реактивных Т-лимфоцитов, инфильтрирующих орган, а анти-CTLA-4 участвуют в активации новых эффекторных Т-клеток [23].

Риск развития эИОНЯ также может зависеть от класса антител ИИКТ. Так, в исследованиях ипилимумаба (иммуноглобулин (Ig) G1 антитело) гипофизиты встречались у 9,1% пациентов, тремелимумаба (IgG2b) – у 1,3% [20]. IgG1 по сравнению с IgG2 более активно формирует мембраноатакующий комплекс системы комплемента, что может объяснять представленные выше результаты [35]. IgG4 в отличие от IgG1 также слабо активирует систему комплемента, что может быть причиной более благоприятного профиля эИОНЯ у ниволумаба и пембролизумаба [23]. Следует отметить, что при использовании пролголимаба (IgG1) гипотиреоз и тиреотоксикоз регистрировались чаще, чем у других анти-PD-1 IgG4-антител (см. табл. 2) [36]. Тем не менее данная теория до конца не может объяснить различие в частоте эИОНЯ между ИИКТ, поскольку антитела к PD-L1 относятся к классу IgG1, но их профиль в отношении эИОНЯ сопоставим с таковым IgG4-антител к PD-1.

Практическая значимость изучения эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

Как было отмечено выше, эИОНЯ составляют значительную часть хронических ИОНЯ, изучение которых несколько отставало от изучения острых ИОНЯ. Причинами тому могли быть менее выраженная клиническая картина хронических ИОНЯ, ограниченная продолжительность жизни пациентов, затрудняющая долговременное наблюдение данных осложнений, наличие сопутствующих заболеваний, затрудняющих своевременное выявление хронических ИОНЯ.

Установлено, что подавляющее большинство эИОНЯ относятся к первой и второй степени по CTCAE и проявляются неспецифично [37]. В связи с этим может возникнуть вопрос этического характера: поскольку основной задачей лечения хронических эндокринопатий является профилактика долгосрочных осложнений, насколько целесообразно выявление хронических эИОНЯ и их лечение у пациентов с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни? Например, больным сахарным диабетом при ожидаемой продолжительности жизни менее пяти лет допускается устанавливать нестрогие цели лечения, что может облегчить диагностическую и лекарственную нагрузку, снизить риск развития осложнений [38].

Однако существует несколько аргументов в пользу периодического гормонального обследования пациентов. Увеличение использования ИИКТ в онкологической практике означает, что и число ИОНЯ будет повышаться [39]. Среди хронических иммуноопосредованных осложнений эИОНЯ чаще остальных ИОНЯ были представлены симптомами второй степени и более [40]. Эндокринные ИОНЯ существенно влияют на качество жизни пациентов, однако редко приводят к фатальным осложнениям [41]. Большинство пациентов, получавших ИИКТ, отмечали улучшение самочувствия после начала лечения эндокринных нарушений [9]. Таким образом, адекватное ведение выявленной эндокринной патологии может сохранить качество жизни онкологических пациентов, что так же важно, как увеличение продолжительности жизни и времени до прогрессирования [42–44].

Благодаря развитию ИИКТ-терапии шанс войти в долгосрочную ремиссию получили 20–30% пациентов с прогрессивными формами злокачественных новообразований [45]. Следовательно, раннее выявление эИОНЯ может оказать влияние не только на качество их жизни, но и на долгосрочный исход.

Согласно данным метаанализа, развитие ИОНЯ ассоциируется с большей общей выживаемостью пациентов, поскольку это отражает более агрессивный Т-клеточный иммунный ответ [46]. Важно отметить, что выраженные ИОНЯ (третьей – пятой степени) значимо не влияли на продолжительность жизни больных [46]. Наиболее сильно показатели выживаемости были связаны с ИОНЯ со стороны кожи и эндокринной системы [46]. Во многих исследованиях было продемонстрировано, что эИОНЯ в целом и гипофизит, а также тиреопатии в частности ассоциировались с увеличением продолжительности жизни онкопациентов [9, 47–51]. Это позволяет сделать вывод, что в ходе изучения эИОНЯ могут быть выявлены группы пациентов, у которых будет ожидаться наибольший эффект от терапии ИИКТ.

Предикторы развития эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений

Первым шагом в стратегии борьбы с ИОНЯ является идентификация факторов риска их возникновения [52]. Наиболее прагматичными, на наш взгляд, могут стать показатели, используемые в общепринятой клинической практике: клинико-анамнестические и рутинные лабораторно-инструментальные.

С учетом того что ИИКТ влияют на реактивность иммунной системы, следует ожидать определенных изменений в клеточном составе крови и появления антител к собственным тканям. Так, развитию ИОНЯ часто предшествуют лимфоцитоз, эозинофилия и низкая концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови или снижение ее в процессе лечения [53]. Мониторинг данных показателей представляется логичным, так как лимфоцитоз может отражать активацию Т-лимфоцитов [54]. Эозинофилия может наблюдаться при хронической надпочечниковой недостаточности или свидетельствовать об инфильтрации эозинофилами щитовидной железы, как при хроническом аутоиммунном тиреоидите [55]. Повышение уровня ЛДГ ассоциируется с метастазированием меланомы и более негативным прогнозом, а ее снижение в процессе терапии – с редукцией метастазов вследствие развития иммунного ответа [56, 57].

Наличие АТ-ТПО и АТ-ТГ в крови может быть признаком развития аутоиммунной реакции против тиреоцитов. В некоторых исследованиях исходное наличие данных антител ассоциировалось с более частым развитием дисфункции щитовидной железы – 20–80 против 1–8% у лиц без тиреоидных антител [58, 59].

По-видимому, в возникновении эИОНЯ также играют роль состояния, связанные с повышенным аутоиммунным риском и системным воспалением. Так, большая частота эИОНЯ отмечалась у женщин в период пременопаузы, чем у женщин в постменопаузе и мужчин – 33 против 12 и 10% соответственно (p = 0,003) [60]. Данные результаты представляются логичными, поскольку известно, что женщины более склонны к развитию аутоиммунных заболеваний [61]. Саркопения увеличивает риск возникновения ИОНЯ практически в четыре раза, при этом независимо от наличия других факторов риска [62]. Ожирение ассоциируется с более благоприятным прогнозом у пациентов и предрасположенностью к развитию ИОНЯ вследствие повышения экспрессии PD-1 на CD8-Т-лимфоцитах [63, 64].

Заключение

Активация иммунного ответа при применении ИИКТ часто осложняется развитием хронических эИОНЯ, которые способны негативно повлиять на качество жизни пациентов.

Использование доступных маркеров может помочь установить группы высокого риска возникновения эИОНЯ, которым требуется мониторинг эндокринной функции для раннего выявления осложнений и назначения лечения с целью облегчения состояния.

Для выявления наиболее перспективных предикторов планируется провести ретроспективное и проспективное исследования связи между клиническими, анамнестическими, лабораторными и инструментальными показателями и развитием эИОНЯ.