Расширяем горизонты: кардио- и ренопротективные эффекты эртуглифлозина – нового высокоселективного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2

Рис. 1. Механизм развития сердечной недостаточности при сахарном диабете

Рис. 2. Влияние эртуглифлозина на снижение уровня HbA1c, глюкозы плазмы натощак, массы тела и артериального давления

Cердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной инвалидизации и смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, при этом в данной популяции они возникают на 15 лет раньше, чем в популяции без диабета [1, 2]. Уже в 50–55 лет у пациента с СД 2 типа могут развиться хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или инфаркт миокарда, которые появились бы гораздо позже, в 65–70 лет, или вообще не возникли бы, если бы пациент не болел СД 2 типа. Сердечно-сосудистые заболевания не только повышают риск смерти в ближайшее десятилетие, но и существенно ограничивают социальную активность пациентов c СД 2 типа, а также ухудшают качество их жизни.

Согласно эпидемиологическим данным, ССЗ встречаются практически у 30% больных СД 2 типа [3]. СД 2 типа крайне редко протекает без коморбидной патологии и осложнений. Как показало исследование по распространенности сердечно-сосудистых, почечных и метаболических заболеваний и их комбинаций среди более чем 530 тыс. пациентов с СД в США, только у 6% был СД, не отягощенный другой патологией, у 51% имели место три и более кардиальных, почечных или метаболических нарушения. Наиболее распространенными коморбидными заболеваниями были артериальная гипертензия (83%), гиперлипидемия (81%), ишемическая болезнь сердца (32%) и хроническая болезнь почек (ХБП) (20%) [4].

При СД 2 типа отмечается гендерность в предрасположенности к развитию ССЗ и смерти от них. Установлено, что среди больных СД 2 типа риск возникновения и смерти от ССЗ выше у женщин, однако в целом в популяции более высокие риски, связанные с ССЗ, имеют мужчины [5]. Поэтому активная профилактика ССЗ должна проводиться у всех больных СД 2 типа.

Среди ССЗ особое место занимает ХСН, которая является заключительным этапом сердечно-сосудистого континуума и характеризуется значительным увеличением риска смерти. СД 2 типа относится к основным факторам риска развития ХСН, данный риск увеличивается в два – четыре раза у лиц среднего и пожилого возраста [6].

У пациента с СД 2 типа ХСН может возникнуть в отсутствие других кардиологических факторов риска, таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и пороки сердечных клапанов. Известно, что СД 2 типа вызывает метаболические, структурные и функциональные изменения, проявляющиеся фиб­розом миокарда, дисфункциональным ремоделированием сердца и связанной с ним диастолической дисфункцией, позже систолической дисфункцией и в конечном итоге клинической сердечной недостаточностью. Факторами риска развития и прогрессирования этих процессов выступают инсулинорезистентность и хроническая гипергликемия (рис. 1) [7].

Гипергликемия увеличивает накопление конечных продуктов гликирования и вызывает структурные изменения миокарда за счет усиления неферментативного гликирования, окисления липидов и белков, продукции миокардиального коллагена и фибронектина, а также за счет образования поперечных связей и фиброза. При СД нарушаются процессы транспорта и аккумуляции цитозольного Ca²⁺, которые регулируют клеточный метаболизм, сокращение мышц и передачу клеточных сигналов. Это увеличивает продолжительность потенциала действия и время диастолической релаксации и, возможно, играет ключевую роль в развитии диастолической дисфункции миокарда [8]. Активация и экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкины 6 и 8, хемотаксический белок моноцитов 1, молекулы адгезии, способствуют развитию окислительного стресса, ремоделированию и фиброзу сердца, а также диастолической дисфункции. Повышенная активация ренин-ангио­тензин-альдостероновой системы при гипергликемии и инсулинорезистентности также играет важную роль в патогенезе диабетической кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Особенно настораживает то, что ранние субклинические изменения миокарда, такие как фиброз и повышенная жесткость левого желудочка, могут возникать независимо от длительности СД и качества гликемического контроля и прогрессировать до клинических стадий ХСН.

Распространенность ХСН среди пациентов с СД 2 типа варьируется от 19 до 26%. В федеральном регистре СД зарегистрировано 2,4% пациентов с ХСН [9], однако реальная распространенность патологии в данной популяции может быть значительно выше.

Риск развития ХСН возрастает уже на стадии предиабета [10], что свидетельствует в пользу активной профилактики ХСН с момента установления диагноза СД 2 типа.

Очень важным является отслеживание состояния пациента в динамике, составление прогноза и своевременная коррекция проводимой терапии, направленной на снижение риска развития и прогрессирования ХСН. Госпитализация вследствие ХСН является маркером сокращения продолжительности жизни. Значительную часть госпитализированных по поводу ХСН составляют пациенты с СД 2 типа. По сравнению с лицами без СД у них отмечаются более высокие кумулятивные показатели госпитальной и годовой смертности, а также повторной госпитализации по поводу ХСН в течение года, даже с поправкой на множественные клинические факторы риска [11].

Многие пациенты с СД 2 типа не знают о наличии у себя ХСН, особенно это касается ранних стадий заболевания с сохранной фракцией выброса. Комплексное обследование позволяет не только оценить функцию сердца, но и выявить изменение его структуры. К неинвазивным методам диагностики ХСН относятся эхокардиография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Повышенные уровни предсердного натрийуретического пептида, мозгового натрийуретического пептида и O-связанного N-ацетилглюкозамина также могут служить маркерами диабетической кардиомиопатии и сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек значительно ухудшает прогноз в отношении развития и прогрессирования ХСН, а также в 10–20 раз повышает риск сердечно-сосудистой смерти [12]. Пациенты с СД 2 типа находятся в зоне риска развития и быстрого прогрессирования ХБП. Таким образом, необходимы скоординированные действия по снижению риска ХБП и ХСН у данных больных.

Новые возможности в профилактике и лечении ХСН и ХБП у пациентов с СД 2 типа открылись с появлением еще одного класса сахароснижающих препаратов – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2). В ряде крупных мультицентровых рандомизированных исследований продемонстрированы кардио- и ренопротективные свойства препаратов данного класса [13–15]. Сахароснижающие препараты данной группы способны замедлять снижение фильтрационной функции почек, уменьшать альбуминурию, тормозить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии и тем самым отсрочить начало заместительной почечной терапии.

Ингибиторы НГЛТ-2 уменьшают реабсорбцию глюкозы, гипергликемию, реабсорбцию натрия и несколько увеличивают диурез. Экспрессия НГЛТ-2 значительно повышена у пациентов с СД, что коррелирует с гиперфильтрацией клубочков, повышенной реабсорбцией глюкозы и натрия. В результате блокады НГЛТ-2 повышается концентрация натрия в первичной моче, как следствие, увеличивается доставка натрия в область macula densa в дистальном канальце и активность аденозинтрифосфат-зависимого сигнального пути. Это приводит к сужению приносящей артериолы почечного клубочка [16]. В итоге в почечном клубочке снижаются внутриклубочковое давление и гиперфильтрация. Таким образом ингибиторы НГЛТ-2 воздействуют на патогенетическое звено диабетической нефропатии.

Терапия ингибиторами НГЛТ-2 уменьшает пред- и постнагрузку на миокард вследствие осмотического диуреза, снижения артериального давления (АД) и жесткости сосудистой стенки [17].

Ингибиторы НГЛТ-2 несколько повышают уровень кетонов, обеспечивая более эффективный источник энергии в поврежденном миокарде больных СД 2 типа с сердечной недостаточностью. Кетоны, в частности β-гидроксибутират, могут играть ключевую роль в поддержании биоэнергетического гомеостаза кардиомиоцитов в ситуации сниженной утилизации глюкозы [18]. СД 2 типа ассоциирован со снижением кетогенеза из-за системной резистентности к инсулину и гиперинсулинемии [19]. Возможно, терапия ингибиторами НГЛТ-2 компенсирует нарушение митохондриальной передачи энергии, связанное со снижением использования глюкозы миокардом.

Эртуглифлозин (Стиглатра) является новым высокоселективным ингибитором НГЛТ-2, который, так же как другие препараты этого класса (эмпаглифлозин, дапаглифлозин и канаглифлозин), уменьшает почечную реабсорбцию глюкозы и снижает уровень гликемии у пациентов с СД 2 типа. Эртуглифлозин быстро абсорбируется. Так, его пиковая концентрация в плазме крови достигается через один-два часа после приема. Биодоступность препарата после перорального применения составляет почти 100%, что выше, чем у дапаглифлозина (78%) и канаглифлозина (65%). Период полувыведения эртуглифлозина составляет 17 часов, что делает возможным его прием один раз в день [20].

Сахароснижающий эффект у эртуглифлозина более выражен, чем у дапаглифлозина и эмпаглифлозина, при сопоставимой переносимости [21]. Эртуглифлозин более эффективен в отношении достижения гликемического контроля, чем некоторые другие виды терапии (рис. 2). Этот факт подтвержден результатами метаанализа, опубликованного в 2022 г. Были про­анализированы данные более чем 5600 пациентов с СД 2 типа из девяти рандомизированных клинических исследований. Эртуглифлозин снижал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,45% больше и доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7%, была на 15% выше, чем на препаратах сравнения (плацебо, метформин, глимепирид, ситаглиптин). Установлено также, что эртуглифлозин в большей степени способствовал снижению АД и массы тела.

Эртуглифлозин помимо сахароснижающего обладает целым спектром плейотропных эффектов, связанных с кардио- и ренопротекцией.

Для всестороннего анализа эффектов эртуглифлозина в виде моно- и комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами был проведен ряд исследований фазы III VERTIS с участием более 13 тыс. пациентов с СД 2 типа.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании VERTIS CV оценивалось влияние эртуглифлозина на развитие сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическим ССЗ [22]. Сравнение проводилось между эртуглифлозином в дозе 5 мг/сут, эртуглифлозином в дозе 15 мг/сут и плацебо. В общей сложности были рандомизированы 8246 пациентов. Период наблюдения за ними в среднем составил 3,5 года.

Большая часть участников исследования имели в анамнезе ХСН (23,7%) и известную до начала исследования фракцию выброса (60,7%). Эртуглифлозин на 30% снижал риск госпитализаций по поводу ХСН и на 17% – риск госпитализаций по поводу ХСН и сердечно-сосудистой смерти. Терапия эртуглифлозином приводила к достоверному снижению риска первой госпитализации по поводу ХСН независимо от ее наличия или отсутствия в анамнезе. При этом риск первой госпитализации по поводу ХСН уменьшался на эртуглифлозине у пациентов с ХСН как со сниженной, так и с сохранной фракцией выброса. У лиц с фракцией выброса 45% и менее на фоне терапии эртуглифлозином риск первой госпитализации сокращался на 52%. Кроме того, преимущество эртуглифлозина по рассматриваемому показателю наблюдалось при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м², альбуминурии, использовании диуретиков. Следует отметить, что это наиболее уязвимая группа пациентов с точки зрения быстрого прогрессирования ХСН, маркером которого является госпитализация по поводу ХСН. Терапия эртугли­флозином дает шанс замедлить развитие ХСН.

На фоне применения эртуглифлозина у пациентов с установленным ССЗ атеросклеротического генеза риск прогрессирования нарушения функции почек (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации, гемодиализ/трансплантация или смерть) снизился на 34% [22], что свидетельствовало о ренопротективном эффекте лечения.

Следует также отметить хорошую переносимость препарата. Согласно результатам программы клинических исследований VERTIS, эртуглифлозин обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости. Он не повышал риск развития инсульта, гангрены Фурнье, ампутации нижних конечностей и частоту переломов.

Доказательство кардио- и ренопротекции способствовало смене парадигмы в назначении сахароснижающей терапии пациентам с СД 2 типа. Согласно современным алгоритмам лечения, выбор в пользу того или иного сахароснижающего препарата должен делаться на основании клинической ситуации. Если у пациента с СД 2 типа имеет место ХСН или ХБП, препаратами выбора становятся ингибиторы НГЛТ-2 с доказанными кардио- и ренопротективными свойствами.

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2021 г. эртугли­флозин указан в качестве приоритетного у пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическими ССЗ наряду с другими ингибиторами НГЛТ-2 и агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. Кроме того, эртуглифлозин рекомендован лицам с СД 2 типа и ХБП С1–3а наряду с другими ингибиторами НГЛТ-2 с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами, при выраженной альбуминурии ему следует отдавать предпочтение наряду с эмпаглифлозином в качестве препарата второй линии [23].

Таким образом, эртуглифлозин – новый препарат из группы ингибиторов НГЛТ-2, доказавший кардио- и ренопротективный эффекты в рандомизированном клиническом исследовании VERTIS CV и обладающий рядом преимуществ перед другими сахароснижающими препаратами, должен занять достойное место в структуре сахароснижающей терапии пациентов с СД 2 типа. Его применение способно улучшить гликемический контроль, а также замедлить прогрессирование ХСН и ХБП, что несомненно отразится на качестве оказания диабетологической помощи пациентам.