Рим V: место пробиотиков в терапии синдрома раздраженного кишечника

Рис. 1. Диагностические критерии различных подтипов СРК

Рис. 2. Патофизиология и клинические последствия СРК

Результаты фундаментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, существенно расширили представление об эпидемиологии, этиологии, патофизиологии и методах лечения функциональных гастроинтестинальных расстройств, что создало основу для пересмотра опубликованных в 2016 г. Римских критериев IV. Поэтому важным и ожидаемым событием в 2026 г. стала презентация обновленной редакции согласительного документа Римского фонда (Rome V) с уточненными диагностическими критериями и подробно описанными рекомендациями по ведению пациентов [1]. Ключевой идеей Rome V стал полный отказ от термина функциональных гастроинтестинальных расстройств и переход к концепции нарушения взаимодействия кишечника и мозга (англ. disorders of gut-brain interaction, DGBI), отражающей ведущий фактор патогенеза целой группы заболеваний [2].

В широком спектре DGBI особое значение принадлежит синдрому раздраженного кишечника (СРК) как наиболее часто выявляемой патологии [3]. Самые высокие показатели распространенности СРК (> 5%) отмечены в США, Южной Африке, России и Египте, при этом подавляющее число пациентов – это лица в возрасте от 18 до 39 лет и преимущественно женщины (соотношение женщин и мужчин 1,8 : 1,0) [4].

В соответствии с Rome V диагностические критерии СРК включают наличие рецидивирующей боли или дискомфорта в животе, возникающих в среднем не менее трех дней в месяц в течение последних трех месяцев, сопровождаясь как минимум двумя из следующих признаков [5]:

• ассоциация с актом дефекации;
• изменение частоты стула;
• изменение формы кала.

Общая продолжительность симптомов у пациента должна составлять не менее чем шесть месяцев от момента их первого появления до постановки диагноза.

Таким образом, принципиальными отличиями Римских критериев V стало включение наряду с абдоминальной болью дискомфорта в животе как ключевого клинического проявления заболевания. Кроме того, изменениям подверглись и временные критерии боли или дискомфорта в животе, которые теперь должны присутствовать не менее трех дней в месяц в течение последних трех месяцев по сравнению с одним днем ​​в неделю в течение предыдущих трех месяцев, как было ранее установлено в Римских критериях IV. Это связано с тем, что использование критериев с более высокой частотой боли позволяет охватить только популяцию с тяжелым течением СРК и приводит к «ложному» снижению истинной распространенности заболевания. При этом боль и дискомфорт в животе не должны быть постоянными, что позволяет отличить СРК от боли в животе центрального генеза, а также не должны быть связаны только с менструальным циклом [5].

В обновленных Римских критериях сохранена классификация СРК с разделением на четыре основных подтипа в зависимости от преобладающего паттерна стула, определяемого по Бристольской шкале форм кала [6]: СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК со смешанным типом нарушения стула и неклассифицируемый СРК (рис. 1).

СРК является многофакторным заболеванием, которое в соответствии с современными представлениями рассматривается в рамках биопсихосоциальной модели, в которой взаимодействие генетических, экологических и психосоциальных факторов через различные патогенетические механизмы определяет появление и персистенцию симптомов (рис. 2). К распространенным триггерам дебюта или обострений СРК относятся: кишечные инфекции [7], пищевые привычки и диетические предпочтения [8], психологические факторы и хронический стресс [9, 10].

Патофизиология СРК сложна и включает изменение моторики желудочно-кишечного тракта, висцеральную гиперчувствительность, синдром повышенной эпителиальной проницаемости, активацию иммунной системы, модуляцию кишечной микробиоты и аномальную передачу сигналов между кишечником и мозгом. Желудочно-кишечный транзит может быть ускорен или замедлен [11], а висцеральная гиперчувствительность может быть результатом повышенной периферической сенсибилизации и/или нарушения процессов центральной обработки стимулов [12]. Среди возможных патогенетических факторов изучаются дисфункция вегетативной нервной системы и нарушения взаимодействия по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, однако их роль, как подчеркивают эксперты в обновленном консенсусном документе, остается предметом дискуссий. Активация иммунной системы с увеличением количества тучных клеток и эозинофилов в слизистой оболочке кишечника также может способствовать развитию и персистенции симптомов СРК [13, 14]. Значимая роль в регуляции физиологии пищеварительного тракта отводится серотонину. В целом ряде работ показано, что нарушение секреции серотонина связано с формированием СРК, при этом сообщается о специфических изменениях уровня нейромедиатора при различных подтипах или в зависимости от степени тяжести заболевания [15–17]. Повышенная кишечная проницаемость наблюдается у 4–62% пациентов, особенно при СРК с диареей [18–20].

В качестве важного звена патогенеза СРК в Римских критериях V рассматривается модуляция кишечной микробиоты. Данные высокоинформативных методов исследования, прежде всего 16s-секвенирования бактериальной РНК, позволили выявить характерные изменения как в составе, так и в метаболической активности кишечной микробиоты при СРК по сравнению со здоровыми лицами [21–23]. Так, по результатам систематического обзора и метаанализа шести исследований типа «случай – контроль», показано значимое снижение представительства Bifidobacteria (стандартизированное среднее различие: -1,01, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) -2,01; -0,01) у пациентов с СРК в отличие от группы контроля [24]. Интересно, что современные метагеномные и метаболомные исследования демонстрируют также наличие специфических изменений кишечной микробиоты в случае доминирования тех или иных симптомов СРК и при различных подтипах заболевания [21, 23, 25–28].

Кроме того, кишечная микробиота с помощью продуцируемых метаболитов, прежде всего короткоцепочечных жирных кислот, оказывает существенное влияние на ключевые механизмы развития и персистенции симптомов СРК, включая поддержание трофики колоноцитов и целостности эпителиального барьера, активацию иммунных клеток в слизистой оболочке кишечника, синтез гормонов и нейромедиаторов энтероэндокринными клетками, а также опосредует передачу сигналов между центральной нервной системой и энтеральной нервной системой по волокнам блуждающего нерва, регулируя взаимодействие по оси «кишечник – мозг» [29, 30].

Экспертами Римского фонда предложен пошаговый алгоритм диагностики функциональных расстройств кишечника (табл. 1), включающий первичную оценку соответствия имеющихся у пациента жалоб диагностическим критериям заболевания, исключение симптомов тревоги (дебют симптомов в возрасте старше 50 лет, ночной характер симптомов, немотивированное снижение массы тела, отягощенный наследственный анамнез в отношении воспалительных заболеваний кишечника, колоректального рака, целиакии, анемии, примесь крови в кале и др.) и проведение минимально необходимого спектра лабораторно-инструментальных методов обследования [5]. Для пациентов с сохраняющимися симптомами более оправданы и экономически эффективны регулярные контрольные визиты с поэтапным назначением дополнительных методов обследования.

Пошаговый алгоритм первичной диагностики функциональных заболеваний кишечника предусматривает выполнение следующих действий:

Осмотр живота для оценки болезненности, вздутия или объемных образований, а также для дифференциальной диагностики вздутия, асцита и ожирения.

Пальцевое ректальное исследование с целью:

• выявления аноректальных причин кровотечения (геморрой, трещины);
• оценки состояния перианальной области, тонуса анального сфинктера, характера сокращений лобково-прямокишечной мышцы и/или анального сфинктера;
• выявления патологического сокращения мышц брюшной стенки во время имитации дефекации у пациентов с запором, что может указывать на диссинергическую дефекацию или дисфункцию тазового дна.

Лабораторные исследования крови:

• всем пациентам – общий анализ крови для исключения анемии, установления уровней С-реактивного белка, антител к тканевой трансглутаминазе (иммуноглобулинов (Ig) А или IgG при селективном дефиците IgA);
• по показаниям – комплексная оценка метаболического профиля, уровня тиреотропного гормона;
• не рекомендуется рутинно – на скорость оседания эритроцитов, на антитела к винкулину/CdtB, тесты на мальабсорбцию.

Лабораторные исследования кала:

• всем пациентам – никаких;
• по показаниям – на антиген Giardia lamblia, кишечные патогены, кальпротектин в кале, лактоферрин, токсины Clostridioides difficile;
• не рекомендуется рутинно – исследования на  содержание эластазы, жира кала, скрытой крови, яйца глист и простейших, бактериологический посев, анализ кишечной микробиоты.

Колоноскопия рекомендуется при патологическом уровне кальпротектина (≥ 250 мкг/г) или при подозрении на микроскопический колит (женщины, возраст ≥ 50 лет, сопутствующее аутоиммунное заболевание в анамнезе, ночная или тяжелая водянистая диарея, длительность диареи < 12 месяцев, потеря веса или прием потенциально провоцирующих препаратов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов или ингибиторов протонной помпы)).

Исключение хологенной диареи: рассматривают при хронической диарее, не отвечающей на лечение, наличии ожирения или холецистэктомии в анамнезе.

Проведение аноректальной манометрии: рассматривают при хроническом запоре или функциональном вздутии живота, не поддающихся лечению, симптомах и/или данных пальцевого ректального исследования, указывающих на расстройства дефекации, и/или при недержании кала.

Курация пациента с СРК представляет собой сложную задачу для клинициста, поэтому в редакции Rome V предложен ступенчатый подход к ведению, где уровень 1 подразумевает объяснение сути диагноза, факторов риска и механизмов развития заболевания, модификацию образа жизни и назначение медикаментозной терапии первой линии (спазмолитики, слабительные, противодиарейные и другие препараты, в том числе пробиотики); уровень 2 – назначение медикаментозной терапии второй линии (нейромодуляторы), диеты с низким содержанием FODMAP, когнитивно-поведенческой терапии; уровень 3 – назначение комбинации нейромодуляторов, консультаций психотерапевта и других профильных специалистов [2].

Доверительные отношения между пациентом и врачом имеют центральное значение для эффективного лечения СРК, поскольку связаны с улучшением контроля симптомов, большей приверженностью к лечению и снижением затрат на здравоохранение. Врач должен выявить наиболее беспокоящие симптомы, чтобы персонализировать цели терапии и совместно с пациентом обсудить принятые решения. При постановке диагноза СРК врачу рекомендуется придерживаться четкой и уверенной коммуникации с пациентом, проявляя при этом эмпатию. Эффективность принятия диагноза пациентом напрямую зависит от доступности разъяснений: необходимо описать СРК как расстройство взаимодействия кишечника и мозга. Детальное объяснение принципов работы оси «кишечник – мозг», а также влияния на нее психоэмоциональных факторов, стресса и диеты, способствует формированию у пациента осознанного отношения к лечебному процессу.

Систематический обзор показал, что физические упражнения, включая йогу, упражнения на беговой дорожке, или любая физическая активность облегчают общие симптомы СРК, хотя достоверность доказательств оказалась очень низкой из-за потенциальной предвзятости и небольшого размера выборки [31]. Дополнительное введение в рацион растворимых пищевых волокон безопасно, относительно недорого и потенциально полезно. Среди диетических вмешательств при СРК наиболее убедительные доказательства эффективности получены для диеты с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (lowFODMAP). Диета Британской диетологической ассоциации / Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи для улучшения общих симптомов СРК также оказалась более эффективной, чем традиционная диета. К наиболее перспективным относятся средиземноморская диета, диета с пониженным содержанием крахмала и сахарозы и безглютеновая диета [32].

Принимая во внимание важную роль модуляции кишечной микробиоты в развитии СРК в качестве одного из эффективных средств патогенетической терапии, способствующих достижению стойкой ремиссии заболевания, может рассматриваться назначение пробиотиков. Существует ряд международных и отечественных согласительных документов, регламентирующих применение пробиотиков при различных заболеваниях гастроэнтерологического профиля [33, 34]. В соответствии с современными представлениями для применения в клинической практике, пробиотический штамм должен обладать доказанной в ходе надлежащих клинических исследований эффективностью и безопасностью, а также отвечать соответствующим требованиям, в том числе обладать высокой жизнеспособностью и биологической активностью, проявлять антагонизм по отношению к условно-патогенной и патогенной флоре, сохранять устойчивость к физико-химическим факторам (кислотность, осмотический шок, температура, действие желчных кислот) и антибактериальным препаратам [33].

Применительно к рассматриваемой в представленной статье тематике пробиотики могут влиять на все механизмы, потенциально вовлеченные в патофизиологию СРК, включая модуляцию моторики пищеварительного тракта, снижение висцеральной гиперчувствительности, активацию иммунной системы слизистой оболочки кишечника, снижение воспаления низкой степени активности и повышенную проницаемость эпителиального барьера, улучшение коммуникативной связи между кишечником и мозгом, регуляцию продукции микробных метаболитов с мультитаргетными плейотропными эффектами [35].

Важно отметить, что ключевым принципом модуляции микробиоты с помощью пробиотиков, в том числе при СРК, является таргетное применение штаммов в оптимальной дозе и форме выпуска. В качестве такого штамма, удовлетворяющего всем современным критериям, предъявляемым к пробиотикам, может рассматриваться Bifidobacterium longum 35624^®. Натуральный бактериальный штамм Bifidobacterium longum 35624^® впервые был выделен из терминального отдела подвздошной кишки здоровой 70-летней женщины в 1999 г., и к настоящему времени накоплена убедительная доказательная база в отношении эффективности и безопасности применения его при СРК, в результате чего Bifidobacterium longum 35624^® внесен в соответствующие рекомендации национальных и международных профильных сообществ [34–37].

Так, в исследовании J.M. Sabaté и соавт. пробиотический штамм Bifidobacterium longum 35624^® показал свою эффективность в купировании абдоминальной боли, вздутия живота, нормализации частоты и консистенции стула, а также в повышении качества жизни у пациентов с СРК, особенно в группе с тяжелым течением заболевания [38]. При этом не было зарегистрировано побочных эффектов на фоне терапии, в результате чего отмечена высокая удовлетворенность лечением со стороны пациентов и врачей. Согласно собственным данным, добавление Bifidobacterium longum 35624^® к стандартной терапии СРК сопровождается увеличением более чем на 46% доли лиц, ответивших на лечение, и снижением более чем в три раза частоты рецидивов заболевания при последующем наблюдении в течение полугода [39].

Эффективность и безопасность Bifidobacterium longum 35624^® в терапии больных СРК подтверждена в том числе в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [40, 41].

Необходимо отметить, что данные последних исследований демонстрируют преимущество пролонгированного до 12 недель приема Bifidobacterium longum 35624^® при СРК с целью извлечения дополнительной пользы как в отношении более эффективного контроля над симптомами, так и с точки зрения профилактики рецидивов заболевания [42]. В частности, установлено наличие так называемого постпробиотического эффекта Bifidobacterium longum 35624^®, который заключается в сохранении или продолжающемся улучшении клинических проявлений СРК и показателей качества жизни пациентов после завершения 12-недельного курса приема пробиотика [43].

Многоцентровая наблюдательная программа SAGA, в которой приняли участие 3116 пациентов и 246 врачей из 48 городов России также подтвердила, что включение в схему стандартной терапии больных СРК пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® по одной капсуле один раз в сутки на протяжении трех месяцев способствует более выраженному уменьшению выраженности симптомов заболевания по опросникам IBS-SSS и «7×7», а также повышению показателя качества жизни пациентов по опроснику IBS-QоL. Клиническая ремиссия СРК была достигнута у 76,9% пациентов по завершении трехмесячного курса терапии [44].

Эффективность и безопасность пробиотического штамма Bifidobacterium longum 35624^® в терапии больных СРК подтверждена также данными систематических обзоров и метаанализов. Систематический обзор пяти исследований, проведенных во Франции (n = 2), Ирландии (n = 1), Великобритании (n = 1) и России (n = 1), с участием 796 пациентов с СРК показал, что применение Bifidobacterium longum 35624^® у пациентов с СРК длительным курсом (до трех месяцев) способствует более выраженной регрессии симптомов заболевания и улучшению качества жизни по сравнению со стандартной продолжительностью курса приема пробиотика (30 дней) [45]. Стоит отметить, что данные об эффективности и безопасности применения пробиотиков в терапии различных заболеваний являются строго штамм-специфичными. Так, метаанализ 32 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, оценивавших эффективность 10 пробиотических штаммов в лечении пациентов с СРК, продемонстрировал, что применение некоторых штаммов, а именно Bifidobacterium longum (ранее Bifidobacterium infantis) 35624^® достоверно связано с уменьшением выраженности основных симптомов СРК [46].

Заключение

Выход обновленных Римских критериев V стал долгожданным и важным событием в области гастроэнтерологии. В спектре DGBI СРК по-прежнему остается широко распространенной и актуальной проблемой. Новые диагностические критерии СРК в Rome V характеризуются некоторым смягчением, в частности возвращением симптома дискомфорта в животе как важной клинической стигмы заболевания наряду с абдоминальной болью, а также уменьшением необходимой для постановки диагноза частоты возникновения симптомов (не менее трех дней в месяц по сравнению с одним днем ​​в неделю в Римских критериях IV).

Согласно современным представлениям, СРК рассматривается как многофакторное заболевание, механизмы развития которого сложны и включают: нарушение моторики, висцеральную гиперчувствительность, синдром повышенной эпителиальной проницаемости, воспаление низкой стени активности, нейрогуморальную дисфункцию. Благодаря данным, полученным с помощью высокоинформативных методов секвенирования и метаболомного профилирования, установлено, что значимую роль в регуляции взаимодействия по оси «кишечник – мозг» играет кишечная микробиота и ее метаболиты.

В терапии пациентов с СРК требуется комбинация немедикаментозных (коррекция образа жизни, диеты, уровня физической активности) и медикаментозных средств (спазмолитики, слабительные, противодиарейные, пробиотики, нейромодуляторы). С учетом важной роли модуляции кишечной микробиоты в развитии СРК для повышения эффективности проводимой терапии в отношении купирования симптомов и профилактики рецидивов заболевания, повышения качества жизни пациентов патогенетически обоснованным является назначение пробиотиков. Результаты проведенных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность и безопасность таргетного пробиотического штамма Bifidobacterium longum 35624^® в лечении больных СРК, что нашло свое отражение в соответствующих национальных и международных клинических рекомендациях.