Кишечная микробиота и нарушение когнитивных функций при неврологических и соматических заболеваниях

Введение

Когнитивные нарушения, в том числе прогрессирующее снижение памяти, внимания и исполнительных функций, относятся к общим проявлениям широкого спектра неврологических заболеваний, наиболее распространенными из которых считаются болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Легкие когнитивные нарушения (ЛКН) рассматриваются как продромальная стадия многих из этих состояний и ассоциированы с высоким риском конверсии в деменцию. Глобальная распространенность деменции продолжает расти, что создает значительное социально-экономическое бремя и стимулирует поиск новых патогенетических механизмов и терапевтических мишеней [1].

В данном контексте особое внимание вызывает ось «кишечник – мозг» – сложная система двусторонней коммуникации, в которой ключевым игроком является кишечная микробиота [2]. Микробиота может влиять на функцию центральной нервной системы через различные пути, включая выработку нейроактивных метаболитов, например короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), модуляцию системного и нейровоспаления, а также регуляцию целостности кишечного и гематоэнцефалического барьеров [2]. Дисбиоз – нарушение состава и функции микробиоты – все чаще рассматривается как потенциальный модифицируемый фактор риска и патогенетическое звено при нейродегенеративных заболеваниях [1, 2].

Микробиота – огромный комплекс разнообразных микроорганизмов, управляющих обменом веществ, иммунитетом и воспалением и влияющих на различные органы и системы человека. Организм человека состоит примерно из 30 трлн клеток. При этом в нем насчитывается около 100 трлн бактериальных клеток. Общая масса микроорганизмов в среднем составляет 1,5–2,0 кг, что сопоставимо с весом головного мозга.

За последние годы накоплен значительный объем клинических данных, демонстрирующих связь между специфическими изменениями кишечной микробиоты и когнитивным дефицитом при таких заболеваниях, как БА [3–9] и БП [10, 11].

Цель – систематизировать современные клинические данные о характере изменений кишечной микробиоты, ассоциированных с когнитивными нарушениями при широком спектре неврологических (БА, ЛКН, БП, постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН), эпилепсия и др.) и некоторых соматических (хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия) заболеваний, а также проанализировать потенциальные патогенетические механизмы, диагностические и профилактические перспективы, касающиеся модуляции оси «кишечник – мозг».

Материал и методы

Поиск работ за период 2019–2025 гг. осуществлялся в базах данных PubMed и Springer Nature Link по ключевым словам: кишечная микробиота (gut microbiota), микробиом (microbiome), когнитивные нарушения (cognitive impairment), деменция (dementia), болезнь Альцгеймера (Alzheimer’s disease), болезнь Паркинсона (Parkinson’s disease), постинсультные когнитивные нарушения (post-stroke cognitive impairment).

Критерии включения:

• оригинальные клинические исследования с участием людей, а также систематические обзоры, обобщающие клинические данные по заданной теме;
• оценка состава кишечной микробиоты молекулярно-биологическими методами (высокопроизводительное секвенирование гена 16S рРНК, метагеномный shotgun-анализ или количественная полимеразная цепная реакция);
• стандартизированная оценка когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE), Монреальской когнитивной шкале (Montreal Cognitive Assessment – MoCA), клинической рейтинговой шкале деменции (Clinical Dementia Rating – CDR) и др.;
• наличие в работе анализа связи (корреляционного или сравнительного) между характеристиками микробиоты и показателями когнитивного статуса – для оригинальных исследований. Для систематических обзоров учитывались обобщенные выводы о связи микробиоты и когнитивных нарушений, а также о механизмах и терапевтических перспективах.

Экспериментальные исследования только на животных (без клинической части) не включались в анализ первичных клинических данных, но могли использоваться для иллюстрации механизмов и доклинических обоснований при условии их обобщения в цитируемых систематических обзорах. Описания единичных клинических случаев и тезисы конференций также исключались из анализа.

Поиск и отбор литературы проводились в два этапа. На первом этапе выполняли скрининг заголовков и аннотаций. На втором этапе анализировали полный текст отобранных статей. В итоговый качественный синтез вошли 20 оригинальных клинических исследований и два систематических обзора, полностью отвечавших установленным критериям. Данные из отобранных работ систематизировали по нозологическим группам для сравнительного анализа.

Результаты

Нейродегенеративные заболевания: континуум болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушений

Большинство исследований посвящено именно этой группе заболеваний. Данные свидетельствуют о прогрессирующих изменениях микробиоты по мере перехода от нормы к ЛКН и затем к деменции [9, 12]. Аналогичные закономерности, включая ассоциацию микробного дисбиоза с увеличением возраста мозга (brain age) – маркера нейродегенерации, продемонстрированы в работе S.J. Son и соавт. [13].

Структурные изменения. Наиболее воспроизводимым паттерном является снижение относительной численности бактерий, продуцирующих КЦЖК с противовоспалительными и нейропротективными свойствами. В исследовании P. Wanapaisan и соавт. у пациентов с БА содержание Faecalibacterium (p < 0,0001) было существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы [7]. Снижение отдельных таксонов бактерий, продуцирующих КЦЖК, при ЛКН и БА подтверждено в ряде исследований. Так, уменьшение численности Lachnospiraceae зафиксировано в работах Q. Chen и соавт. [3] и K.C. Fan и соавт. [4], Ruminococcaceae – в работе K.C. Fan и соавт. [4], Agathobacter – в работе Q. Chen и соавт. [3].

Метагеномное исследование выявило 59 видов, ассоциированных с ЛКН и биомаркерами БА, причем разные виды одного рода (например, Bacteroides eggerthii vs Bacteroides thetaiotaomicron) демонстрировали разнонаправленные эффекты, что указывает на недостаточность анализа на уровне родов и необходимость видовой идентификации [4].

Отмечается обогащение микробиоты провоспалительными таксонами. Повышение содержания Escherichia/Shigella при БА (тенденция к повышению при ЛКН) наблюдали P. Wanapaisan и соавт. [7]. Увеличение доли Enterobacteriaceae и Proteobacteria при когнитивных нарушениях у пациентов с гипертензией зафиксировано в исследовании L. Qu и соавт. [14]. Систематический обзор, обобщивший 21 исследование, показал, что пациенты с когнитивным снижением демонстрируют снижение КЦЖК-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae) и увеличение провоспалительных таксонов (Escherichia/Shigella, Enterobacteriaceae, Bacteroides) [1]. Уровень Bacteroides в большинстве исследований, в том числе в работах N. Saji и соавт. [15], P. Wanapaisan и соавт. [7] и C. Tana и соавт. [1], был повышен при когнитивных нарушениях и ассоциировался с более высоким риском развития ЛКН (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 5,36–10,2) [15]. Однако в исследовании X. Liang и соавт. наличие Bacteroides было связано с лучшей когнитивной функцией и снижением риска развития когнитивных нарушений, что свидетельствует о разнонаправленности эффектов представителей этого рода [16].

Клинико-микробные корреляции. Изменения микробиоты связаны с тяжестью когнитивного дефицита. Обилие Faecalibacterium и Lachnospiraceae положительно коррелирует с показателями по MMSE и MoCA [6, 7, 17], тогда как увеличение доли Erysipelatoclostridiaceae и Saccharimonadales ассоциировано с более высокими показателями по CDR и худшими показателями памяти [9]. Вид Akkermansia muciniphila отрицательно коррелировал с амилоидной нагрузкой по данным позитронно-эмиссионной томографии, что предполагает его протективную роль [4]. Положительные корреляции с когнитивными баллами и объемом мозга также продемонстрировали Intestinimonas butyriciproducens и Phocaeicola dorei [4]. Аналогичные протективные ассоциации с когнитивными нарушениями и объемом гиппокампа показали Odoribacter и Butyricimonas [16]. Данные, касающиеся Bacteroides, противоречивы: в исследовании X. Liang и соавт. [16] этот род бактерий продемонстрировал протективные свойства, однако в других работах [1, 7, 15] описано повышение их уровня при когнитивных нарушениях.

Связь с патогенезом БА. Мультиомиксный анализ H. Zhao и соавт. показал, что связь между дисбиозом кишечника и когнитивными нарушениями в континууме БА статистически опосредуется через изменения в метаболитах стула, а не напрямую через микробиоту. Выявлены два пути:

• микробиота → метаболиты → нейровизуализация → когниции;
• микробиота → метаболиты → когниции [12].

Прогностическая ценность (скрининговый потенциал). Комбинация из 12 родов позволяет различать пациентов с ЛКН и пациентов контрольной группы (площадь под ROC-кривой (AUC) – 0,84) [18]. У пациентов с артериальной гипертензией модель из девяти таксонов предсказывала ЛКН с AUC 0,944 [14]. У пациентов с ишемическим инсультом модель на основе микробных сигнатур предсказывала ПИКН с AUC 0,840 [17], а добавление Enterobacter повышало AUC до 0,893 [19]. У пациентов с БА комбинация Lactobacillus, Butyricicoccus и Lachnospiraceae UCG-004 позволяла различить низкую и высокую ориентацию с AUC 0,891 [3]. Эти данные обосновывают использование микробиоты как дополнительного инструмента раннего скрининга групп риска.

Дисфункция кишечного барьера. В исследовании Y. Pei и соавт. у пациентов с когнитивными нарушениями (ЛКН/БА) отмечался повышенный уровень сывороточных маркеров повреждения кишечного барьера – диаминоксидазы (DAO), D-лактата и эндотоксина (ЭТ) [6]. Эти маркеры отрицательно коррелировали с когнитивными результатами по MMSE и MoCA с коэффициентами корреляции от -0,23 до -0,50. Наиболее сильная корреляция наблюдалась между ЭТ и когнитивными тестами (r = -0,48–-0,50). Эти данные указывают на прямую связь между «синдромом дырявого кишечника» и выраженностью когнитивного дефицита, открывая возможность мониторинга таких маркеров в профилактических целях.

Болезнь Паркинсона и когнитивные нарушения

Дисбиоз при БП сходен с дисбиозом при БА (снижение ряда продуцентов КЦЖК), в то же время имеет специфические особенности.

Специфический дисбиоз. При БП/ЛКН наблюдается снижение численности Blautia, Ruminococcus, Lachnoclostridium, Erysipelatoclostridium, Megasphaera, Lactococcus и Eggerthella по сравнению с БП без когнитивных нарушений [10, 11]. Z. Lin и соавт. установили, что Eggerthella – наиболее статистически устойчивый дифференциальный таксон, сниженный при БП/ЛКН [10]. В то же время уровень Butyricimonas при БП/ЛКН повышен и отрицательно коррелирует с когнитивными тестами (MMSE, MoCA) [11], что указывает на потенциальную патогенную роль бактерий этого вида в аспекте БП в отличие от их протективного эффекта при БА.

Системные взаимодействия и метаболомные биомаркеры. Исследование Z. Lin и соавт. показало, что дисбиоз при БП/ЛКН (снижение КЦЖК-продуцентов) тесно связан с уменьшением уровня фенилацетилглутамина (PAGln) в плазме [10]. PAGln продемонстрировал высокий диагностический потенциал в выявлении БП/ЛКН с AUC 0,822 (95% ДИ 0,679–0,966). Этот метаболит вовлечен в метаболизм фенилаланина и может служить как биомаркером, так и потенциальной мишенью для нутрицевтических интервенций.

Сосудистые когнитивные нарушения: постинсультные когнитивные нарушения

Характер дисбиоза. У пациентов с ПИКН наблюдаются повышение содержания Proteobacteria (включая Enterobacteriaceae и Klebsiella) и снижение уровня Firmicutes (в частности, Lachnospiraceae, Faecalibacterium, Ruminococcaceae) [17, 19]. В исследовании Y. Ling и соавт. у пациентов с ПИКН наблюдалось повышенное содержание Proteobacteria (p = 0,016), Enterobacteriaceae (p = 0,013) и Klebsiella (p = 0,002), а также сниженное содержание Lachnospiraceae (p = 0,008). После поправки на возраст различия в отношении Proteobacteria (p = 0,017) и Enterobacteriaceae (p = 0,020) сохранились, а в отношении Klebsiella стали менее выраженными (p = 0,031) [17]. В исследовании T.M. Jeng и соавт. уровень Ruminococcaceae оставался значимо сниженным в группе ПИКН после поправки на все клинические факторы (отношение шансов (ОШ) 0,89; 95% ДИ 0,79–0,99; p = 0,044), а Enterobacter был связан с повышенным риском развития ПИКН (ОШ 11,79; p = 0,017) [19].

Связь с системным воспалением. У пациентов с ПИКН выявлены повышенные уровни провоспалительных цитокинов – эотаксина (p = 0,041) и интерлейкина (ИЛ) 12p40 (p = 0,031). Уровень эотаксина положительно коррелировал с высоким содержанием представителей семейства Clostridiaceae (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho) – 0,389; p = 0,045) [19]. Эотаксин рассматривается как эндогенный хемокин, ассоциированный с когнитивным снижением, что подтверждает роль системного воспаления как медиатора между дисбиозом и ПИКН.

Биомаркерный потенциал. Профиль кишечной микробиоты позволяет прогнозировать развитие ПИКН с AUC 0,840 [17]. Добавление микробных маркеров (например, Enterobacter) к клиническим факторам (возраст, пол, образование, индекс массы тела, оценка по модифицированной шкале Рэнкина) повышает AUC с 0,869 до 0,893 [19]. Эти данные свидетельствуют о возможности интеграции микробных сигнатур в программы вторичной профилактики инсульта в дополнение к фармакотерапии и нефармакологическим методам.

Когнитивные нарушения при других состояниях

Эпилепсия. У пациентов с эпилепсией и когнитивными нарушениями выявлено снижение уровней Faecalibacterium, Collinsella и Actinobacteriota по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений [20]. Логистическая регрессия показала, что Collinsella (ОШ 1,828), Oscillospirales (ОШ 1,815) и Ruminococcaceae (ОШ 1,511) – значимые факторы риска развития когнитивных нарушений при эпилепсии [20].

Хроническая болезнь почек (перитонеальный диализ). У пациентов с когнитивными нарушениями, находившихся на автоматическом перитонеальном диализе (64% всей выборки), отмечалось повышение уровней Odoribacter, Anaerotruncus, S24-7 и Rikenellaceae, тогда как у пациентов без когнитивных нарушений преобладали Ruminococcus, Dorea, Fusobacterium и Sutterella [21]. Наличие бактерий рода Odoribacter ассоциировалось с когнитивными нарушениями после поправки на возраст и глюкозу. Enterobacteriaceae и Citrobacter отрицательно коррелировали с результатами по MoCA (r = -0,62 и -0,60 соответственно). Пациенты с когнитивными нарушениями были старше, чаще имели диабет и запор. Диабет и запор относятся к потенциально модифицируемым факторам риска в этой популяции.

Артериальная гипертензия. У пациентов с гипертензией и ЛКН выявлено повышение таксонов, содержащих липополисахариды (ЛПС) (Proteobacteria, Gammaproteobacteria, Enterobacterales, Enterobacteriaceae, Escherichia/Shigella), и снижение КЦЖК-продуцента Prevotella [14]. Модель из девяти таксонов продемонстрировала очень высокую прогностическую способность (AUC – 0,944) в выявлении ЛКН у пациентов с артериальной гипертензией. Возможно, контроль артериального давления в сочетании с модуляцией микробиоты способен снижать риск когнитивных нарушений.

Общие паттерны и патогенетические механизмы (профилактически значимые мишени)

Анализ исследований позволяет выделить ключевые механизмы, связывающие дисбиоз с когнитивными нарушениями, и определить модифицируемые мишени для профилактики.

Нарушение целостности кишечного барьера. Прямые измерения маркеров кишечной проницаемости (DAO, D-лактат, ЭТ) у пациентов с ЛКН и БА показали их значимое повышение и сильную отрицательную корреляцию с результатами когнитивного тестирования [6]. Установлено, что КЦЖК, особенно бутират, улучшают целостность кишечного барьера, увеличивая экспрессию белков плотных контактов (ZO-1, окклюдин, клаудин) [2]. Мониторинг маркеров кишечного барьера в сыворотке крови может быть включен в перечень потенциальных ранних предикторов когнитивного снижения.

Системное воспаление. У пациентов с ПИКН повышение уровня эотаксина коррелирует с обилием Clostridiaceae. Кроме того, у таких пациентов повышен уровень ИЛ-12p40 [19]. У пациентов с гипертензией и ЛКН повышение ЛПС-содержащих бактерий (Proteobacteria, Escherichia/Shigella) может служить источником хронической эндотоксемии [14]. Противовоспалительные интервенции (диета, пре- и пробиотики) могут быть направлены на снижение пула ЛПС-продуцирующих таксонов.

Изменения микробного метаболома. Мультиомиксные исследования показывают, что связь между дисбиозом и когнитивными нарушениями опосредована метаболитами. Так, в работе H. Zhao и соавт. выявлены изменения вторичных желчных кислот (литохолевая) [12], а в работе Z. Lin и соавт. – снижение уровня PAGln [10]. Роль КЦЖК как медиатора подтверждена в доклинических работах и обсуждается в обзорах [1, 2]. Метаболиты в отличие от состава микробиоты являются прямыми медиаторами и могут служить более точными биомаркерами и мишенями для нутрицевтических интервенций. В частности, у пациентов с БА выявлено повышение уровней арахидоновой, адреновой и литохолевой кислот [12], а у пациентов с БП/ЛКН – снижение содержания PAGln [10].

Лонгитюдные данные. В единственном лонгитюдном исследовании с двухлетним наблюдением показано, что исходно низкий уровень Intestinibacter ассоциирован с когнитивным снижением в течение последующих двух лет, что подтверждает прогностическую ценность микробных маркеров [22].

Диагностические и терапевтические перспективы в аспекте профилактической медицины

Микробиота как источник биомаркеров для скрининга. Высокая диагностическая точность микробных сигнатур (AUC – 0,84–0,94) позволяет рассматривать их как один из дополнительных инструментов раннего выявления пациентов групп риска. Перспективные модели включают: комбинацию из 12 родов для ЛКН (AUC – 0,84) [18], комбинацию из девяти родов для ЛКН у пациентов с артериальной гипертензией (AUC – 0,944) [14], микробный профиль для ПИКН (AUC – 0,840) [17], а также комбинацию Lactobacillus, Butyricicoccus и Lachnospiraceae UCG-004 для дифференциации когнитивных доменов при БА (AUC – 0,891) [3]. Метаболит PAGln в плазме также показал высокую диагностическую ценность при БП/ЛКН (AUC – 0,822) [10].

Стратегии модуляции микробиоты. Доклинические исследования, проанализированные J.S. Loh и соавт. [2], подтверждают терапевтический потенциал модуляции оси «кишечник – мозг»: трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от больных животных здоровым реципиентам может передавать патологические фенотипы, а ТФМ от здоровых доноров – улучшать показатели.

В качестве перспективных методов рассматривают:

• применение пробиотиков: Akkermansia muciniphila (снижает амилоидную нагрузку) [4], Bifidobacterium breve A1 (улучшает когнитивные функции при ЛКН по данным рандомизированных клинических исследований) [2], Lactobacillus rhamnosus GG (повышает уровень белка BDNF (brain-derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга)) [1];
• использование пребиотиков и диетических интервенций: диеты, богатые клетчаткой (овощи, цельные злаки, сложные углеводы), ассоциированы с повышением КЦЖК-продуцентов [2]. Традиционная японская диета связана с более благоприятным микробным профилем и снижением риска развития деменции [1];
• коррекцию модифицируемых факторов риска: контроль артериального давления [14], лечение запоров [6], нормализация уровня гомоцистеина [17], коррекция нутритивного статуса [6] могут опосредованно улучшать состав микробиоты и снижать риск когнитивных нарушений.

Ограничения исследований и направления будущих работ

Несмотря на убедительные ассоциации, настоящий обзор выявил ключевые ограничения имеющейся доказательной базы:

• проблема причинно-следственной связи. Большинство рассмотренных клинических исследований имеют поперечный дизайн (исключение – одно лонгитюдное исследование [22]). Это не позволяет установить, предшествует ли дисбиоз развитию когнитивных нарушений или является их следствием. Для решения этого вопроса необходимы проспективные когортные исследования;
• гетерогенность результатов. Исследования различаются по популяциям, диете, методам секвенирования и анализа, что приводит к некоторым противоречиям, особенно в отношении родов Bacteroides и Prevotella. Для видовой идентификации необходимы метагеномные shotgun-исследования, подобные исследованию K.C. Fan и соавт. [4];
• необходимость интервенционных исследований. Для перехода от корреляций к клиническим рекомендациям важно проводить рандомизированные контролируемые испытания, оценивающие влияние целенаправленной модуляции микробиоты (пробиотиками, пребиотиками, диетой, ТФМ) на когнитивные исходы у пациентов с неврологическими заболеваниями и пациентов групп риска;
• стандартизация методов. Гетерогенность в методах сбора образцов, секвенирования и анализа данных затрудняет прямое сравнение и метаанализ результатов. Как отмечено в систематическом обзоре C. Tana и соавт. [1], необходимы унифицированные протоколы.

Обсуждение и заключение

На основании проведенного анализа клинических исследований можно констатировать, что специфические изменения состава кишечной микробиоты (дисбиоз) являются устойчивым феноменом, сопровождающимся когнитивными нарушениями при различных неврологических (БА, ЛКН, БП, ПИКН, эпилепсия) и некоторых соматических (хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия) заболеваниях. Наиболее воспроизводимыми изменениями являются снижение ряда КЦЖК-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Agathobacter) [1, 3, 4, 7] и увеличение доли провоспалительных таксонов (Escherichia/Shigella, Enterobacteriaceae, Bacteroides) [1, 7, 12, 14]. Показана потенциальная протективная роль Akkermansia muciniphila (выявлена обратная связь с амилоидной нагрузкой) [4]. Отдельные исследования предоставляют прямые доказательства участия в этом процессе таких механизмов, как повреждение кишечного барьера [6], системное воспаление [14, 19, 21] и изменение микробного метаболома [10, 12].

Кишечная микробиота представляет собой перспективную основу для разработки новых диагностических и скрининговых инструментов, о чем свидетельствует высокая точность микробных сигнатур в прогнозировании развития когнитивных нарушений (ЛКН, БА, ПИКН) (AUC – 0,84–0,94) [3, 14, 17, 18]. Обобщенные данные доклинических и клинических исследований подтверждают терапевтический и профилактический потенциал модуляции оси «кишечник – мозг» [1, 2].

С позиций профилактической медицины наиболее обоснованными на данный момент направлениями считаются:

• использование микробных сигнатур и метаболитов (PAGln) для ранней неинвазивной коррекции в группах риска (лица пожилого возраста, пациенты с артериальной гипертензией и/или перенесшие инсульт, пациенты с БП) [14, 17, 18];
• приверженность диете, богатой клетчаткой (средиземноморская или традиционная японская диета), для стимуляции КЦЖК-продуцентов [2];
• контроль модифицируемых факторов риска (артериальная гипертензия, гипергомоцистеинемия, запор, нутритивный дефицит);
• мониторинг маркеров кишечного барьера (уровни DAO, D-лактата, ЭТ) как предикторов когнитивного снижения.

Для интеграции указанных подходов в клиническую практику необходимы дальнейшие лонгитюдные и интервенционные исследования, призванные установить причинно-следственные связи и доказать эффективность таргетных вмешательств в рандомизированных клинических иследованиях.