Роль лефлуномида в современной стратегии лечения раннего ревматоидного артрита (12-месячное наблюдение)

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели у больных РРА до и через 12 месяцев лечения сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом

Рис. 1. Частота клинического ответа по критериям ACR в исследуемых группах через 12 месяцев лечения

Рис. 2. Показатели рентгенологического прогрессирования по динамике счета Шарпа и счета эрозий через 12 месяцев лечения в исследуемых группах

Таблица 2. Побочные эффекты на фоне лечения сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом, количество случаев

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее частое воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием эрозивного симметричного полиартрита в сочетании с системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Современная стратегия лечения РА базируется на ранней диагностике, которая определяет возможность инициации очень ранней (окно возможности) активной терапии, цель которой – максимально быстрое достижение ремиссии (концепция «лечение до достижения цели») [1, 2]. Эта концепция была сформулирована Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism – EULAR) в 2010 г., а в 2013 г. дополнена с учетом научных достижений и клинического опыта, накопленного за последние три года [3, 4].

В контексте рекомендаций EULAR (2013) особое внимание уделено применению базисных противовоспалительных антиревматических препаратов (БПВП) при раннем РА (РРА). Метаанализ данных, положенный в основу рекомендаций EULAR, демонстрирует, что с точки зрения доказательной медицины только четыре препарата из группы синтетических БПВП (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и соли золота для парентерального применения) обладают при РА эффективностью как в отношении клинико-лабораторных проявлений болезни, так и в отношении структурных повреждений суставов, то есть проявляют истинно базисные свойства [5–10].

Наибольшая доказательная база, позволяющая судить о высокой эффективности препарата, собрана по метотрексату. Учитывая современные рекомендации, необходимо отметить, что второе место после метотрексата занимает лефлуномид – как препарат, близкий к метотрексату по эффективности и имеющий большую доказательную базу в отношении влияния на активность и структурные повреждения при РА [2, 11]. Эти свойства доказаны результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ) и многолетним опытом применения лефлуномида. Так, препарат продемонстрировал преимущества над плацебо и другими БПВП по влиянию на течение и прогноз развернутого РА [12–14]. Однако контролируемые исследования, оценивавшие эффективность и переносимость лефлуномида по сравнению с метотрексатом и сульфасалазином, применяемых в качестве первых БПВП при раннем РА в рамках стратегии «лечение до достижения цели», немногочисленны и их результаты требуют уточнения. Именно поэтому нами было проведено исследование с целью сравнить лечебный эффект сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида (Аравы), используемых в качестве первых базисных средств, при РРА.

Авторами были поставлены следующие задачи:

1. сравнить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на показатели клинической и лабораторной активности у больных РРА в течение 12 месяцев наблюдения;
2. сравнить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на скорость рентгенологического прогрессирования деструктивных изменений в суставах у больных РРА в ходе динамического наблюдения.

Материал и методы

Проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование 151 больного РРА исходно и через 12 месяцев. Диагноз РРА был установлен по критериям EULAR и Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) (2010) [6]. Длительность заболевания составляла от трех недель до 12 месяцев (в среднем 6,5 ± 0,3 месяца). У 51,2% больных отмечалась серонегативность по ревматоидному фактору. Преобладали средняя и высокая степень активности иммуновоспалительного процесса – индекс DAS28 (Disease Activity Score, оценка 28  суставов) > 3,2 балла; 
I–II рентгенологические стадии заболевания по классификации Штейнброкера (23,2 и 60,5% соответственно) и II функциональный класс РА (59,7%).

Условие включения в исследование: отсутствие ранее проводимой терапии БПВП и глюкокортикостероидами (системно или внутрисуставно).

После постановки диагноза больным методом случайной выборки была назначена базисная терапия: группа I (n = 55) получала сульфасалазин в дозе 2 г в сутки, группа II (n = 55) – метотрексат в дозе 10–15  мг/нед, группа III (n = 41) – лефлуномид (Араву) в дозе 20 мг/ сут.

Наряду с базисной терапией все больные получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). 24 пациентам (20%) с III степенью активности процесса назначены низкие дозы преднизолона перорально (5–10 мг/сут).

При объективном обследовании осуществлялась оценка суставного синдрома с помощью индекса Ричи, определялись длительность утренней скованности, функциональный индекс оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Эффективность лечения оценивалась с использованием индекса активности DAS28 и критериев АСR (по 20, 50 и 70%-ному улучшению) [4]. Динамику лабораторной активности заболевания оценивали по уровням СОЭ и С-реактивного белка (СРБ). Прогрессирование изменений в суставах – по методу Шарпа (1985) [8].

Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы (Statistica 5,5 для Windows) с использованием критериев Стьюдента, Манна – Уитни, Фишера, медианного хи-квадрата, модуля ANOVA, коэффициента корреляции Спирмена. Средние значения представлены в виде M ± m. 
Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

На фоне лечения сульфасалазином через 12 месяцев в группе I значения индекса Ричи, HAQ, СОЭ и СРБ достоверно не отличались от исходных (табл. 1). Отмечалось достоверное уменьшение продолжительности утренней скованности, однако ее средние значения остались более 60 минут. В груп-
пах II и III к концу наблюдения зафиксировано существенное снижение индексов Ричи и HAQ, уровня СОЭ и СРБ без достоверных различий. Динамика индекса DAS28 свидетельствовала об удовлетворительном эффекте терапии в группе I (∆ DAS = 0,86) и хорошем – в группах II и III (-1,92 и -1,86 балла соответственно).Активность РРА согласно значениям DAS4 расценивалась как умеренная в группе I и как низкая в груп-
пах II и III.

Через 12 месяцев по критериям ACR были достигнуты следующие результаты (рис. 1). Отсутствие эффекта (улучшение менее чем на 20%) отмечено у 5,4 и 2,4% больных групп I и III. 20%-ное улучшение зафиксировано более чем у половины больных группы I и незначительного количества больных групп II и III. 50 и 70%-ное улучшение наблюдалось у 1/3 больных группы I и у подавляющего большинства больных групп II и III. Клиническая ремиссия достигнута у 16 (29%) пациентов, получавших метотрексат, и у 14 (34,1%) получавших лефлуномид.

По окончании наблюдения в группе I отмечена отрицательная рентгенологическая динамика (рис. 2), характеризующаяся выраженным увеличением общего счета Шарпа и счета эрозий. Она была значимой по сравнению с таковой в группах II и III (р < 0,05). В группах II и III динамика этих показателей за 12 месяцев была незначительной, а количественные значения счета Шарпа достоверно не отличались от исходных и составили 31,22 ± 5,03 и 32,63 ± 8,21 при р = 0,24 для группы II и 22,69 ± 4,33 и 26,63 ± 4,69 при р = 0,55 для группы III.

В исследуемых группах у больных с отсутствием эрозий при первичном рентгенологическом обследовании мы проследили частоту развития эрозивного артрита на фоне лечения. Необходимо подчеркнуть, что частота развития эрозивных изменений была наименьшей после терапии лефлуномидом – 20% (5/27). В группе метотрексата число больных, у которых развился эрозивный артрит, увеличилось на 36% (10/28), а в группе сульфасалазина – на 53% (20/38). Нами также была выявлена прямая корреляционная зависимость между временем от дебюта суставного синдрома при РРА до начала терапии болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами и числом эрозий через 12 месяцев наблюдения (r =  0,37, р < 0,05).

Через 12 месяцев препараты в связи с неэффективностью проводимой терапии отменены у 35 (64,4%) пациентов группы I, у 2 (4%) пациентов группы II и у 3 (7%) пациентов группы III, в связи с побочными эффектами – у 9 (20%) из группы I, у 8 (19,5%) из группы II и у 1 (2%) из группы III на 8–12-й месяц лечения. Отмена препарата в последнем случае была связана с повышением трансаминаз и развитием цитопенического синдрома. Причины отмены препаратов из-за побочных реакций представлены в табл. 2.

Наиболее частым побочным эффектом было повышение уровня аминотрансфераз. Кроме того, на фоне лечения сульфасалазином и метотрексатом отмечалась диспепсия. Крапивница развилась у 2 пациентов, получавших сульфасалазин. Обострение хронической обструктивной болезни легких (2 больных) и Herpes zoster (2 больных) наблюдалось при применении метотрексата, лейкопения – при лечении метотрексатом (2 пациента) и лефлуномидом (3 больных). НПВП-гастропатий не было отмечено ни у одного участника исследования.

Обсуждение

Наше исследование подтвердило имеющиеся данные о неудовлетворительных отдаленных результатах стратегической схемы «пирамида» при лечении РРА, когда на начальных этапах его развития назначаются менее активные болезнь-модифицирующие антиревматические препараты [1, 5]. Так, анализ результатов, полученных в ходе исследования, показал недостаточную эффективность сульфасалазина после 12 месяцев применения при РРА, о чем свидетельствовали сохраняющаяся клинико-лабораторная активность и развитие эрозивного артрита у 53% больных с отсутствием эрозий при первичном рентгенологическом обследовании, хотя изначально эта группа была менее тяжелой по показателям активности и выраженности рентгенологических изменений. Это стало причиной высокого процента (64,4%) отмены сульфасалазина через 12 месяцев терапии.

В последние годы проводятся многочисленные исследования для обоснования интенсификации лечения больных в начальной стадии РА с использованием цитостатической терапии. Результаты нашего проспективного исследования свидетельствуют о том, что лефлуномид не уступает метотрексату по эффективности влияния на течение РРА и замедлению темпов суставной деструкции. Согласно полученным данным, при лечении лефлуномидом у больных с отсутствием эрозий при первичном рентгенологическом исследовании эрозивный артрит развился у 1/5 больных через 12 месяцев лечения, что на 33 и 16% меньше, чем при лечении сульфасалазином и метотрексатом. Преимуществом лефлуномида (по сравнению с метотрексатом) была лучшая переносимость препарата.

Нужно отметить, что исследование проводилось на оригинальном препарате лефлуномида – Араве. Следовательно, можно заявлять, что полученные данные относятся только к оригинальному препарату, так как его дженерики недостаточно изучены.

Заключение

Проведенное исследование доказало преимущество ранней цитостатической терапии с использованием метотрексата и лефлуномида как первых базисных препаратов у больных РРА, которое выражалось в достоверном снижении клинико-лабораторной активности и замедлении суставной деструкции через 12 месяцев наблюдения. Достоверных различий по этим показателям через 12 месяцев у больных, получавших метотрексат и лефлуномид, не зафиксировано. Однако при применении лефлуномида по сравнению с применением метотрексата отмечено меньшее число побочных эффектов, требующих отмены препарата. Результаты нашего исследования подчеркивают значимость лефлуномида как одного из главных средств современной патогенетической терапии РА.