Роль местного и системного иммунитета в развитии респираторных аллергозов у детей и оптимизация лечения

Медиаторы аллергических реакций

В структуре болезней органов дыхания у детей разных возрастных групп на долю бронхолегочной патологии приходится 30–40% [1].

В течение последних десяти лет отмечается рост числа пациентов диспансерной группы часто болеющих детей (ЧБД). У таких детей среди патологий системы органов дыхания одно из лидирующих мест занимают рецидивирующие бронхиты. Последние годы наблюдается тенденция к рецидивированию патологического процесса в бронхах, росту обструктивных форм, затяжному течению процесса. Из-за сопутствующей патологии дыхательной, нервной, сердечно-сосудистой систем и органов опорно-двигательного аппарата у детей часто ухудшается преморбидный фон. Изменяется этиологическая структура возбудителей, снижается эффективность медикаментозной терапии из-за роста резистентности возбудителей [2].

Анатомо-физиологические особенности пациентов детского возраста, увеличение частоты вторичных иммунодефицитных состояний, связанных с неблагоприятными экологическими факторами, несоблюдение санитарно-гигиенических норм, аллергизация организма ребенка фармакологическими средствами и аллергенсодержащими продуктами являются основными причинами развития респираторных аллергозов. Не следует забывать и о генетической предрасположенности как одной из причин возникновения респираторных аллергозов [3].

Сегодня специалисты особое внимание уделяют изучению причин развития рецидивирующего обструктивного синдрома и прогрессирования нарушений местного и системного иммунитета, а также индукции хронических форм бронхиальной обструкции. Адекватная трактовка нарушений иммунной системы позволяет подобрать оптимальную терапию, а своевременная клиническая диагностика – предупредить осложнения [4].

В настоящее время отмечается рост не только распространенности респираторных аллергозов, но также количества пациентов с тяжелым течением аллергических заболеваний и больных, резистентных к стандартной терапии. Вместе с тем меняется профиль клинических проявлений аллергии. Имеет место гиподиагностика ряда нозологий. Сказанное свидетельствует об актуальности проблемы изучения нарушений иммунной системы у детей с аллергопатологией. Подтверждение тому – увеличение публикаций на данную тему. В отечественных и зарубежных исследованиях оценивают лабораторные данные детей с аллергозами, в том числе определяют гиперчувствительность к конкретным аллергенам [5]. Установлено, что на показатели распространенности аллергических заболеваний влияют и внешние факторы [6].

Респираторные аллергозы – это группа заболеваний органов дыхания, включающая поражения носа и придаточных пазух, гортани, трахеи, бронхов и легких. В развитии заболеваний задействованы аллергические иммунологические механизмы. Иммунологический конфликт зависит от действия аллергена и иммунного ответа организма, определяемого генетическими факторами, гормональным влиянием.

Аллергены – вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации и вызывающие иммунные реакции специфического характера. Аллергены могут быть полными и неполными (гаптены), а также иметь инфекционную или неинфекционную природу.

Основной путь проникновения аллергенов в организм ингаляционный.

Обычно в качестве основного ингаляционного аллергена при респираторных аллергозах выступает домашняя пыль. Ее свойства обусловлены содержащимися в ней микроскопическими клещами рода Dermatophagoides. Респираторные аллергозы у детей вызывают и растения, особенно в период цветения (например, лебеда в осенний период, тимофеевка – в летний). Еще одна немаловажная причина аллергии – шерсть животных. Не последнюю роль в развитии аллергии играет ненадлежащее санитарно-гигиеническое состояние помещений (плесень, грибок и т.д.).

Известно четыре типа аллергических реакций:

• анафилактический. Характеризуется сенсибилизацией тканевых клеток, в основном тучных, и соединением антигена с антителом, что приводит к выделению биологически активных веществ. Тучные клетки разрушаются, сосуды расширяются, происходят отек, инфильтрация и, как следствие, спазм гладкой мускулатуры бронхов;
• цитотоксический. Представляет собой гуморальную реакцию немедленного типа с участием иммуноглобулина (Ig) E (трансфузионная реакция на переливание крови). Данный тип реакции не играет существенной роли в поражении органов дыхания;
• цитотоксический. Имеет место гуморальная реакция полузамедленного типа с участием IgG. При этом типе реакции активируется система комплемента;
• замедленная клеточная реакция. Гуморальные антитела не принимают участия. Характерно медленное развитие и постепенное обратное развитие.

Нередко наблюдается сочетание разных типов реакций с преобладанием одного из них.

Характеристика медиаторов аллергических реакций в зависимости от воздействия представлена в таблице.

В ряде случаев диагностика респираторных аллергозов у детей затруднительна. В связи с этим необходимо анализировать данные анамнеза, учитывать генетическую предрасположенность. Нередко близкие родственники детей с бронхиальной астмой (БА) также страдают аллергическими заболеваниями. Не стоит забывать и о сопутствующих аллергических состояниях, которые могут сопровождать респираторные аллергозы, – крапивнице, атопическом дерматите, глистной инвазии. Респираторные аллергозы у детей характеризуются частыми рецидивами – один-два раза в месяц.

Не последнюю роль играют показатели эозинофилии периферической крови. В период манифестации заболевания количество эозинофилов не превышает норму, иногда снижается, после купирования симптомов возрастает, во время ремиссии сохраняется.

Диагностический алгоритм может предусматривать определение IgE и проведение реакции бласттранcформации со специфическим аллергеном [7].

Приведем краткую характеристику заболеваний, относящихся к респираторным аллергозам.

Аллергический ринит (АР) у детей редко бывает изолированным, как правило, процесс затрагивает пазухи, глотку, гортань, бронхи, евстахиевы трубы и среднее ухо. АР сопровождается чиханием, зудом в носу, покашливанием, в ряде случаев – крапивницей, ларинготрахеитом, отеком Квинке. Часто повышается температура тела. Иногда риниты повторяются [7, 8].

Аллергический риносинусит. На фоне частых острых респираторных заболеваний возникают полипозные изменения слизистой оболочки носа и придаточных пазух. Симптомы: затрудненное носовое дыхание, слизистые или слизисто-гнойные выделения, головная боль, субфебрильная температура. После удаления аденоидов не исключены рецидивы. Оториноларингологи обращают внимание на синюшность слизистых оболочек, их отечность. Рентгенограмма показывает полное или частичное пристеночное затемнение пазух носа. Уровень эозинофилов в слизи достигает 80%. Важное диагностическое значение имеют пробы с аллергенами [7].

Аденоидные разрастания в большинстве случаев аллергической этиологии. При этом только хирургическое лечение не дает ожидаемого эффекта.

Инфекционно-аллергическая природа хронического тонзиллита подтверждается пробами с аллергенами. Нередко хронический тонзиллит сочетается с аллергическим фарингитом. Этиологическими факторами считаются пищевые аллергены. Одна из главных особенностей заболевания – быстрое развитие после употребления аллергенов [7].

Аллергический ларингит развивается остро, отек приводит к асфиксии. Причиной обычно становится пищевая аллергия. Протекает по типу ложного крупа. В большинстве случаев лечение стационарное.

Острые и хронические средние отиты имеют рецидивирующее течение. Нередко температура тела повышается до 39 ^оС, отмечается боль в ухе. Рецидивы могут повторяться до 12 раз в год [7].

Аллергический трахеит и бронхит чаще наблюдаются у детей в возрасте 3–6 лет. Аллергический трахеит нередко предшествует БА. Отмечаются потливость, повышенная саливация, сужение зрачков. Часто имеют место синуситы. Кашель напоминает коклюшный [7].

Аллергический бронхит носит упорно повторяющийся характер, температура субфебрильная или нормальная. Кашель обычно наблюдается в ночное время. Диагноз ставится редко [7].

Аллергическая пневмония развивается либо самостоятельно, либо на фоне других аллергических заболеваний, в частности БА (у 3% всех больных БА). Локализация, как правило, в средней и правой нижней доле. Отмечаются эозинофилия крови, лимфоцитоз. Скорость оседания эритроцитов нормальная или повышенная. Температура тела нормальная. Характерно быстрое обратное развитие рентгенологических изменений.

Эозинофильный легочный инфильтрат протекает бессимптомно, обнаруживается случайно, чаще у больных БА. При этом состояние не соответствует рентгенологическим изменениям. Часто выявляется эозинофилия крови [7].

Последние годы в ряде отечественных и зарубежных публикаций затрагиваются различные аспекты патогенеза респираторных аллергозов. По мнению ряда авторов, у детей с респираторными аллергозами необходимо изучать цитокиновый профиль. Установлено, что дисбаланс цитокинов приводит к выраженному воспалительному процессу респираторного тракта у детей [9].

Цитокины – секретируемые гликозилированные полипептиды, регулирующие и определяющие природу иммунных ответов. Эти медиаторы включаются практически в каждое звено иммунитета и воспаления: в презентацию антигена, дифференциацию клеток костного мозга, рекрутирование или активацию клеток, экспрессию адгезивных молекул, ответы острой фазы. Единой классификации цитокинов не существует. В зависимости от клеточного источника их подразделяют на моно- и лимфокины, в зависимости от биологической активности – на цитокины, опосредующие гуморальный, клеточный иммунитет, развитие аллергических реакций, или цитокины с иммуносупрессивными свойствами [10].

Чрезвычайно важной функцией цитокинов является регуляция воспаления. В группе провоспалительных цитокинов выделяют несколько подгрупп:

• цитокины, обладающие хемотаксической активностью и активирующие клетки воспаления;
• цитокины, губительно действующие на измененные клетки, усиливающие пролиферацию и дифференцировку клеток воспаления;
• цитокины, усиливающие пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников клеток воспаления и их выброс в кровь;
• цитокины, подавляющие функцию клеток, участвующих в воспалении, и тем самым угнетающие развитие воспалительных процессов [11].

По мнению ряда авторов, при воздействии специфических антигенов в тканях происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции – первого и второго типов (Th1 и Th2 соответственно). Они различаются антигенами главного комплекса гистосовместимости и продуцируемыми цитокинами. Th1 секретируют преимущественно интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-2, интерферон (ИФН) гамма, факторы некроза опухоли альфа и бета, принимающие участие в росте и дифференцировке T- и В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите. Th2 синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, вызывающие преимущественно гуморальные реакции. Тh1-клетки, продуцирующие в основном ИЛ-2 и ИФН-гамма, определяются у здоровых лиц, тогда как Th2, продуцирующиe ИЛ-4 и ИЛ-5, – у больных атопическими заболеваниями [12].

При тяжелом течении БА в секрете дыхательных путей выявляется повышенное содержание ИЛ-8 [13].

Н.М. Бережная и Р.И. Сепиашвили (2014 г.) в своей работе обозначили место интерлейкинов в патогенезе аллергических заболеваний:

• регуляция синтеза IgE;
• участие в процессе созревания, дифференцировки В-лимфоцитов, их трансформации в плазматические клетки и активности;
• влияние на состояние клеток эпителия, гиперплазию и развитие гиперреактивности легких;
• участие в развитии атопического дерматита.

Кроме того, представлены некоторые новые данные о механизмах специфической иммунотерапии [14].

Л.В. Ганковская  и Л.С. Намазова-Баранова (2017 г.) указали на роль врожденного иммунитета в патогенезе обструктивного бронхита, проанализировали полиморфизм генов, кодирующих основные Toll-подобные рецепторы, их влияние на предрасположенность или резистентность организма к возникновению обструктивного бронхита, а также обратили внимание на значение системы врожденного иммунитета и Toll-подобных рецепторов, врожденных лимфоидных клеток, ИЛ-33 [15].

В.Б. Гервазиева и соавт. (2019 г.) изучали динамику спонтанной и индуцированной экспрессии генов TLR2 и TLR4 в мононуклеарных клетках периферической крови у больных бронхолегочной патологией и в группе здоровых доноров. Экспрессию генов TLR2 и TLR4 определяли  методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. При анализе данных было установлено, что спонтанная динамика экспрессии гена TLR2 практически не отличалась от фонового уровня у здоровых доноров. Индуцированная экспрессия гена TLR2 у пациентов с БА увеличивалась в шесть раз по сравнению с группой контроля. Показатель TLR4 в группе пациентов с БА (3,04 ± 0,78) в два раза превышал аналогичный показатель у здоровых доноров (1,42 ± 0,26). Был сделан вывод, что мононуклеарные клетки пациентов с атопической БА экспрессируют фоновые уровни генов TLR2 и TLR4. Индукция экспрессии данных показателей, наиболее выраженная в отношении гена TLR2, наблюдалась в первый час после действия вирусных антигенов [16].

Иммунная система больных БА характеризуется снижением количества Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью, Th2-типом иммунного ответа, дисрегуляцией цитокинового каскада, активацией эозинофилов и нарушением нейрогенной и эндокринной регуляции. Первичное воспаление БА состоит в аккумуляции CD4+-хелперов второго типа и эозинофилов в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Th2-клетки управляют астматическим воспалением через секрецию серии цитокинов, особенно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13. У детей с БА обычно отмечается функциональная несостоятельность Thl-клеточной системы, сниженный синтез ИФН-гамма на фоне гиперпродукции ИЛ-4 и ИЛ-10 [17].

Таким образом, в патогенезе БА у детей особую роль играют цитокины. Однако данные об участии отдельных цитокинов в развитии БА весьма противоречивы.

Несмотря на прогресс в медикаментозной терапии, число пациентов с тяжелым течением БА неуклонно растет, что диктует необходимость разработки и внедрения новых методов диагностики и лечения заболевания [18, 19].

Нами были проанализированы данные об использовании иммуномодуляторов у детей с респираторными аллергозами.

С учетом иммунологических нарушений при респираторных аллергозах одним из направлений в терапии является применение препаратов, снижающих активность Th2 и повышающих активность Тh1. К сожалению, в настоящее время не разработаны иммуномодуляторы с доказанной селективной способностью изменять баланс Тh1/Тh2-клеток в указанном направлении [12]. Тем не менее иммуномодулирующие средства заняли свою нишу в терапии респираторных аллергозов у детей.

В исследовании Е.В. Лисковой и соавт. (2019 г.) на фоне терапии ИРС-19 в два раза снижались частота и длительность интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций, в 1,3 раза – обострения БА [20]. Бронхо-Ваксом способствовал клиническому улучшению в 68% наблюдений. Иммуномодулирующий эффект препарата проявлялся в увеличении уровня ИФН-гамма, снижении содержания IgE и циркулирующих иммунных комплексов в крови [21].

По нашим данным, у больных обструктивным бронхитом дисбаланс цитокинов приводит к выраженному воспалительному процессу. После иммуномодулирующей терапии препаратом Исмиген повышается уровень Т-хелперов CD3+-лимфоцитов. При включении Исмигена в комплексную терапию обструктивного бронхита у детей показатели CD8+-лимфоцитов соответствуют таковым у здоровых детей [22].

К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты ИФН и индукторы ИФН (Амиксин). В терапевтических дозах ИФН стимулируют иммунный ответ за счет повышения активности естественных киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов [23].

Полиоксидоний характеризуется широким спектром фармакологического действия (иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксицирующий и мембранопротективный эффекты) [24]. При использовании Полиоксидония у детей с БА частота эпизодов острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и обострений основного заболевания снижается.

Таким образом, применение иммуномодуляторов у детей в комплексной терапии позволяет уменьшить количество обострений БА, удлиняет период ее ремиссии, сокращает частоту ОРВИ, позитивно влияет на иммунный ответ. Однако отсутствие иммуномодуляторов с доказанной селективной способностью и неуклонный рост числа больных респираторными аллергозами требуют дальнейших исследований эффективности иммуномодуляторов в комплексном лечении детей с БА.

В данном аспекте особый интерес вызывают результаты применения Дерината – препарата из группы полимерных иммуномодуляторов природного происхождения, полученного из молок осетровых рыб. Деринат характеризуется антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектами. Иммуномодулирующее действие препарата проявляется в увеличении количества Т-лимфоцитов, восстановлении бактерицидной активности лейкоцитов, воздействии на гуморальные факторы (активация комплемента, увеличение количества общих и активированных B-лимфоцитов) и фагоцитоз [24, 25].

Деринат применяется в гематологии, гастроэнтерологии, кардиологии, отриноларингологии, пульмонологии (у пациентов с туберкулезом, хроническим обструктивным бронхитом, ЧБД) [24, 25].

По данным Э.Н. Каплиной (2009 г.), при аллергических заболеваниях Деринат повышает активность Тh1-клеток и снижает активность Тh2-клеток, ответственных за гуморальный иммунитет. Исходя из этого можно предположить высокую эффективность иммуномодулирующего препарата Деринат, включенного в схему комплексной терапии, у детей с респираторными аллергозами [25].

Согласно результатам наших исследований, хорошей терапевтической эффективностью обладает иммуномодулятор Исмиген. При его использовании в комплексном лечении АР достоверно повышаются активность фагоцитоза, фагоцитарный индекс, спонтанный и стимулированный НСТ-тест, а также активность лизоцима [8].

Респираторные аллергозы – одна из актуальных проблем педиатрии. Важную роль в формировании патологического процесса играют дисбаланс цитокинов и нарушение показателей местного и системного иммунитета. Включение в комплексную терапию иммуномодуляторов позволяет снижать  риск развития и заболеваемость респираторными аллергозами у детей.