Роль препаратов прогестерона в профилактике преждевременных родов у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью

Преждевременные роды остаются одной из наиболее актуальных тем в современном акушерстве [1], что связано и с медицинской, и с социальной значимостью данной проблемы. Преждевременные роды обусловливают значительную неонатальную заболеваемость и смертность новорожденных. На долю недоношенных детей приходится 60–70% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, а мертворождение среди недоношенных встречается в 8–13 раз чаще, чем среди доношенных детей [2, 3].

Несмотря на прогресс в оказании медицинской помощи, в последние годы не наблюдается тенденции к снижению частоты преждевременных родов, а в некоторых странах даже отмечается рост этого показателя. По данным Всемирной организации здравоохранения, 15 млн детей ежегодно рождаются преждевременно (до полных 37 недель беременности). Частота преждевременных родов варьирует от 5 до 18% в разных странах мира, в России составляет 6–15% в различных регионах [4, 5].

Самопроизвольные роды могут начинаться как с развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре (истинные прежде­временные роды), так и с преждевременного разрыва плодных оболочек при отсутствии регулярной родовой деятельности (около 50%) [6, 7].

Определенный вклад в структуру преждевременных родов вносит истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). В общей популяции ИЦН составляет 1–9%, однако среди женщин с привычной потерей беременности частота этой патологии возрастает до 20% [8].

Ведение таких пациенток требует от врача новых знаний и умений. В соответствии с клиническими рекомендациями Российской Федерации «Преждевременные роды» (2012) беременным с ИЦН показаны хирургическая коррекция ИЦН, интравагинальное введение микронизированного прогестерона и/или постановка пессария [9].

R. Romero и соавт. (2012) доказали, что при длине шейки матки менее 15 мм дополнительное интравагинальное введение прогестерона уменьшает риск преждевременных родов и снижает неонатальную смертность [10]. Однако в исследовании 2016 г. на примере 1228 пациенток с длиной шейки матки менее 25 мм было показано, что назначение микронизированного прогестерона 400 мг/сут в сроки беременности от 22–24 до 34 недель не дало значимой разницы по исходам беременности в сравнении с группой плацебо [11].

Применение дидрогестерона в дозе 20 мг/сут на сроке до 20 недель беременности у пациенток с привычным невынашиванием рекомендовано руководством Европейского клуба по изучению прогестинов (2015) [12]. В мировой литературе мало данных по использованию дидрогестерона после 20 недель гестации. Однако J.M. Dodd и соавт. в обзоре доказывают, что различие эффектов в зависимости от пути введения, времени начала лечения и дозы прогестерона для большинства изученных исходов не было. В связи с этим мы сочли возможным назначить беременным с ИЦН и привычной потерей беременности дидрогестерон [13]. Дискуссия об оптимальном методе ведения беременных с ИЦН, комбинации различных методик, доз препаратов прогестеронов и способах их введения продолжается.

Было проведено исследование с целью оценки эффективности профилактики преждевременных родов у женщин с привычной потерей беременности и ИЦН с помощью применения микронизированного прогестерона и модифицированного прогестерона (дидрогестерона).

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр» в 2016–2017 гг. В исследовании приняли участие 78 женщин с привычным невынашиванием и ИЦН на 14–36-й неделе беременности.

Критериями включения были доказанная эхографически ИЦН (длина шейки матки менее 20 мм) на 14–18-й неделе гестации, привычная потеря беременности, одноплодная беременность, информированное согласие пациентки на использование препаратов прогестерона. Критериями исключения стали многоплодная беременность, аллоиммунное невынашивание, необходимость использования низкомолекулярных гепаринов, тяжелые экстрагенитальные заболевания.

У всех пациенток перед наложением шва на шейку матки определяли состояние влагалищного биотопа. Для этого использовали бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого влагалища, а также ПЦР-диагностику вагинального биоценоза тест-системой «Фемофлор скрин». Обязательным условием серкляжа было отсутствие признаков цервико-вагинальной инфекции, в том числе бактериального вагиноза. Ушивание шейки матки производилось циркулярным швом мерсиленовой лентой по McDonald.

Путем свободной сплошной слепой выборки пациентки были рандомизированы на две группы. В группу 1 вошли 42 женщины, которым после установления ИЦН при длине шейки матки менее 20 мм был произведен серкляж, а после этого назначен дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 30 мг/сут (в соответствии с инструкцией к препарату при угрожающем выкидыше регламентировано назначение лекарственного средства в дозе 30 мг/сут). Пациентки получали препарат с момента регистрации сердцебиения эмбриона, и мы посчитали нецелесообразным переводить их на другой гестаген после коррекции ИЦН. Прием препарата продолжался до 28-й недели беременности. Все женщины подписали информированное согласие на использование дидрогестерона с 21-й по 28-ю неделю гестации.

В группу 2 были включены 36 беременных, которым после подтверждения критериев ИЦН также был наложен шов на шейку матки и назначен микронизированный прогестерон (Утрожестан) в дозе 400 мг/сут. Препарат вводили интравагинально два раза в сутки до 28 недель беременности. Старт терапии приходился также на срок регистрации сердцебиения эмбриона.

Конечный результат оценивали по гестационному сроку, в который наступили роды, числу живорождений, состоянию плода. Кроме того, анализировали тип начала родов (излитие околоплодных вод или регулярная родовая деятельность при целом плодном пузыре) и состояние биоценоза влагалища.

Анализ полученных данных проводили при помощи программы Statistica 10 (StatSoft Russia). Для определения достоверности различий между исследуемыми группами рассчитывали критерий Манна – Уитни. Для оценки качественных признаков применяли χ² Пирсона с поправкой Йейтса, при частотах меньше 5 – двусторонний точный критерий Фишера (p). Для оценки связи факторов с развитием преждевременных родов рассчитывалась величина ОШ с 95%-ным ДИ. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

Возраст пациенток варьировал от 19 лет до 41 года и составил в среднем 29,8 ± 5,0 года. Средний возраст пациенток обеих групп был сопоставимым (p > 0,05). При оценке массо-ростовых показателей было обнаружено, что более 2/3 женщин из обеих групп имели достаточно низкий индекс массы тела, среднее значение которого составило 21,4 ± 1,2 кг/м². Индекс массы тела значимо не различался у пациенток групп 1 и 2 (р > 0,05). Рост беременных с ИЦН оказался выше среднего – 168,7 ± 1,4 см.

При изучении особенностей акушерско-гинекологического анамнеза выяснилось, что в обеих группах были пациентки не только с прежде­временными родами, но и с двумя и более лечебно-диагностическими выскабливаниями в анамнезе (15,4%, отношение шансов (ОШ) = 9,7 [0,5–175,9]). Средний возраст начала половой жизни составил 15,6 ± 1,3 года, воспалительные заболевания органов малого таза были у 38,5% обследованных.

Анализ экстрагенитальных заболеваний показал, что носителями хронических специфических инфекций (хронического гепатита В и С, ВИЧ-инфекции) были 12,8% женщин, ОШ = 8,4 [0,5–153,3]. Пролапс митрального клапана и другие проявления дисплазии соединительной ткани отмечались у 71,8% беременных. Данный факт подтверждает предположение, что ИЦН – частный случай дисплазии соединительной ткани.

При изучении особенностей течения беременности выявлено, что многие пациентки обеих групп (35,9%) перенесли острые инфекционные заболевания во время беременности (острые респираторные вирусные инфекции, инфекции мочеполовых путей, обострение хронического пиелонефрита) – ОШ = 4,2 [1,1–16,0].

При сопоставлении конечных результатов лечения выяснилось, что срок родоразрешения у женщин с корригированной ИЦН, принимавших дидрогестерон, составил 36,2 ± 1,6 недели, а у пациенток, применявших микронизированный прогестерон, существенно меньше – 34,2 ± 1,4 недели (р = 0,042).

Анализ причин сроков наступления преждевременных родов показал, что ни дидрогестерон, ни микронизированный прогестерон не имели принципиальных различий в отношении влияния на сократительную активность матки (р > 0,05). По данным тонометрического датчика, схватки отсутствовали у 100% женщин обеих групп. Однако разница в сроках родоразрешения объяснялась частотой преждевременного излития околоплодных вод. Так, среди пациенток, принимавших дидрогестерон, преждевременное излитие околоплодных вод наблюдалось у 11,9%, в то время как у беременных группы 2 роды начались с преждевременного разрыва плодных оболочек у 55,5% (р = 0,0033).

Исследование биоценоза влагалища показало, что пробы, взятые из цервикального канала и определенные тест-системой «Фемофлор скрин», у 41,7% беременных в группе 2 дали позитивные результаты в отношении бактериального вагиноза. В группе 1 бактериальный вагиноз выявлен лишь у 16,7% женщин, что достоверно меньше, чем у получавших микронизированный прогестерон (р = 0,0001). По-видимому, постоянное инвазивное введение во влагалище инородных тел, в том числе и суппозиториев, нарушает влагалищный биотоп, что ведет к изменению соотношения про- и противовоспалительных субстанций и способствует разрыву плодных оболочек [6, 14, 15].

Достоверных различий в состоянии новорожденных не обнаружено: оценка по шкале Апгар в группе 1 – 8,2 ± 1,5 балла, в группе 2 – 7,2 ± 1,0 балла (р > 0,05).

Заключение

Дополнительное введение препаратов прогестерона даже на фоне корригированной серкляжем ИЦН обеспечивает отсутствие сократительной активности матки, что является обязательным условием пролонгирования беременности. В то же время для сохранения нормоценоза влагалищного биотопа и профилактики преждевременного излития околоплодных вод предпочтение следует отдавать пероральному приему дидрогестерона по сравнению с интравагинальным введением микронизированного прогестерона.