Роль респираторных вирусов в развитии бронхиальной астмы и ее обострений: возможные пути терапевтического вмешательства

Рис. 1. Риск развития детской БА (RAST – радиоаллергосорбентный тест)

Рис. 2. Частота госпитализаций по поводу обострения БА у детей в возрасте от пяти до 15 лет в г. Онтарио (Канада): ежегодные пики приходились на 3–4-ю недели сентября и были связаны с инфекцией, вызванной преимущественно риновирусами

Рис. 3. Вирусы и бактерии, ассоциированные с обострениями БА

Рис. 4. Образование цис-ЛТ в результате метаболизма арахидоновой кислоты (АСК – ацетилсалициловая кислота, НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты блокируют циклооксигеназу-1)

Рис. 5. Эффективность монтелукаста, добавленного к обычной терапии астмы, в отношении сокращения дней с ухудшением симптомов БА и незапланированных визитов к врачу в течение осеннего пика (с 1 сентября по 15 октября) у детей разных возрастных групп

Рис. 6. Эффективность монтелукаста в уменьшении вирусиндуцированных обострений астмы у детей в возрасте от двух до пяти лет с интермиттирующей БА

Рис. 7. Влияние терапии АЛТП у взрослых больных БА на частоту ОРИ, обострений БА, не связанных и связанных с ОРИ

Рис. 8. Динамика в мини-AQLQ (качество жизни пациента с БА), ACQ (контроль БА) и ПСВ (функция легких) в течение двухлетнего периода терапии больных БА: ИГКС и антагонисты ЛТ-рецепторов (монтелукаст или зафирлукаст) (А), комбинированная терапия ДДБА и АЛТП

Введение

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп пациентов. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что распространенность заболевания в нашей стране не отличается от таковой в других европейских странах. Частота текущих признаков БА (свистящее затрудненное дыхание за последние 12 месяцев) в популяции школьников 13–14 лет составляет в среднем 9,7%, варьируя в разных регионах РФ более чем в два раза [1]. У взрослых диагноз БА отмечается в 6,9% случаев [2].

Воспаление дыхательных путей и бронхиальная гиперреактивность (БГР) являются отличительными признаками БА. Но, как известно, тип воспаления при астме различен (эозинофильный, нейтрофильный или малогранулоцитарный), что в свою очередь может влиять на эффективность фармакотерапии. Тем не менее даже с учетом гетерогенности биологических и клинических фенотипов БА большинство пациентов достигают контроля заболевания на фоне применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и бета-2-агонистов [3]. В то же время у пациентов с контролируемой БА респираторные вирусные инфекции (РВИ) способны привести к потере контроля над заболеванием и развитию обострения [4].

Роль респираторных вирусов в развитии бронхиальной астмы

В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании роли вирусных инфекций в развитии БА. Вирусные инфекции, вызванные респираторными вирусами (рино-, метапневмо- и респираторно-синцитиальный (РС) вирус, вирус гриппа и парагриппа), относятся к наиболее частым провоцирующим факторам бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей.

В одном из популяционных исследований показано, что наличие в анамнезе перенесенных в раннем детстве бронхиолитов или крупа, связанных с вирусной инфекцией, служит предиктором повышенной БГР и атопии впоследствии [5].

В проспективном исследовании с участием детей, рожденных от родителей-аллергиков, отмечались инфекции верхних дыхательных путей за один-два месяца до начала аллергического заболевания [6].

У детей, перенесших инфекции нижних дыхательных путей, вызванные РС-вирусом, риск развития синдрома свистящего дыхания (wheezing) в течение младшего школьного возраста выше по крайней мере в три-четыре раза [7–9]. Взаимосвязь между РС-инфекцией и последующим развитием БА меняется с возрастом и зависит от тяжести перенесенного РС-заболевания дыхательных путей.

Согласно результатам метаанализа, относительный риск развития астмы после РС-инфекции составляет 13–22% у детей в возрасте до пяти лет, 11–27% у детей в возрасте от пяти до 11 лет и 32% у детей 12 лет и старше [10]. Намного чаще БА развивается у детей с тяжелой, требующей госпитализации РС-инфекцией. Показано, что наличие риновирусов в период эпизодов свистящего дыхания является еще более сильным предиктором развития последующей астмы [11, 12].

Вероятность развития БА при индуцированных вирусом свистящих хрипах у детей в возрасте до трех лет, коррелирующих с наличием БА к шести годам, при риновирусной инфекции почти в четыре раза выше, чем при РС-вирусе (отношение шансов (ОШ) 9,8 и 2,6 соответственно), и достигает ОШ 10 для обоих вирусов, обнаруживаемых одновременно. То есть этиологическая роль риновирусов более значима [10, 13, 14].

Некоторые авторы считают, что ассоциация между вирусным заболеванием дыхательных путей и последующей БА зависит от сопутствующего атопического заболевания, предполагая, что на ранних этапах развития БА взаимосвязь между атопией и вирусной инфекцией нижних дыхательных путей может иметь решающее значение [11].

Вместе с тем противоречивые данные когортных исследований, посвященных изучению связи между фенотипом свистящего дыхания в раннем детском возрасте и развитием астмы, осложняют понимание взаимосвязи между свистящим дыханием в результате вирусного заболевания нижних дыхательных путей и последующей БА.

Дети, у которых БОС развивается в возрасте до трех лет, имеют эти проявления и к шести годам. Однако не у всех детей развивается персистирующий БОС. Кроме того, у ряда детей БОС возникает к шести годам и отсутствует в трехлетнем возрасте. Сказанное означает, что склонность к свистящему дыханию может быть преходящей и причины в разные возрастные периоды различны [15]. Например, к факторам, связанным с развитием БОС в возрасте до трех лет, относят маленький калибр дыхательных путей и курение матери. В то же время со свистящим дыханием, возникшим после трехлетнего возраста, ассоциированы повышенный уровень IgE в сыворотке крови и отягощенный анамнез по БА у матери [16]. Возможно, что вирусные инфекции нижних дыхательных путей не индуцируют собственно развитие БА, а скорее демаскируют предрасположенность к Тh₂-иммунному ответу, который уже присутствует в период инфекции и позже манифестирует в виде БА [17, 18].

Наличие свистящего дыхания на фоне РВИ (РС-вирус и риновирус, особенно их сочетание) у детей первых трех лет жизни существенно повышает риск развития детской БА в последующие годы (рис. 1А) [19]. Сказанное относится и к сенсибилизации к аэроаллергенам у детей первых трех лет жизни. Сенсибилизация значимо повышает риск развития детской БА, который становится особенно высоким (ОШ 80) при сочетании с БОС в результате острых респираторных вирусных инфекций (рис. 1Б) [12, 20].

Респираторные вирусные инфекции – триггеры обострений астмы

Существует множество неопровержимых доказательств связи обострений БА с РВИ. В исследовании N.W. Johnston и соавт. [21] с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) доказана связь обострений БА с вирусной инфекцией у школьников, страдающих астмой. Пики обострений астмы, требующие стационарного лечения, чаще наблюдаются в сентябре – начало занятий в школе после летних каникул (рис. 2), что совпадает с пиком риновирусной инфекции. Как известно, пиковые периоды для риновирусной инфекции значительно отличаются от таковых для вируса гриппа [22] и имеют место в начале осени, в меньшей степени весной. Увеличение частоты риновирусной инфекции зарегистрировано в сентябре, спустя несколько дней после начала занятий в школе [22].

В Канадском исследовании респираторные вирусы выделены в 62% случаев, пикорнавирусы – в 52% случаев обострений БА. Эти же показатели в контрольной группе, в которую входили дети аналогичного возраста с БА такой же степени тяжести, но без обострения, требовавшего госпитализации, составили 41 и 29% соответственно. Риновирусы преобладали в группе пикорнавирусов. На их долю приходилось свыше 80% [21].

В более раннем исследовании, проведенном во Франции, изучали назальные аспираты от 75 детей, госпитализированных по поводу острого приступа астмы [23]. Вирусы, бактерии Chlamydia pneumoniae или Mycoplasma pneumoniae обнаружены в 71,9% случаев. Наиболее распространенным патогеном оказался риновирус (46,9%), за ним следовал РС-вирус (21,2%).

У взрослых обострения БА также часто связаны с респираторными вирусными инфекциями. В одних исследованиях эта частота достигает 80% [24], в других частота обнаружения вирусов существенно меньше при обострении БА у взрослых. 37% взрослых пациентов с обострением БА, потребовавших госпитализации, имели доказанные с помощью серологических методов респираторные инфекции. При этом риновирусы и вирусы гриппа встречались чаще [25].

В исследовании R.L. Atmar и соавт. частота ассоциации РВИ (применяли ПЦР для определения вирусов) и обострений БА у взрослых составила 55% [26].

На рисунке 3 представлена частота ассоциаций различных видов вирусов и бактерий с обострениями БА у детей, подростков и взрослых [27].

Риновирусная инфекция у больных БА индуцирует снижение легочной функции, ухудшение симптомов, повышение БГР и увеличение эозинофильного воспаления, то есть основных признаков обострения БА. Причем выраженность этих проявлений зависит от иммунологических нарушений – дефицита интерферона (ИФН) гамма и интерлейкина (ИЛ) 10, повышения ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [28]. Аллергены и вирусы действуют как синергисты в отношении развития обострения БА, что было показано в исследовании R.M. Green и соавт. [29] с участием 60 пациентов с БА в возрасте 17–50 лет, госпитализированных по поводу обострения БА в течение года. В контрольную группу входили пациенты со стабильной БА, наблюдавшиеся в поликлиническом отделении. Зафиксирован высокий риск развития обострения БА, что требовало госпитализации в случае сочетания высокой экспозиции аллергена и выявления респираторных вирусов.

Еще одно убедительное доказательство центральной роли респираторных вирусов в развитии обострений аллергической IgE-обусловленной детской, подростковой БА и астмы у молодых взрослых основано на результатах исследования эффективности моноклональных антител к IgE (омализумаб).

Например, в двойном слепом плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании с участием 419 городских жителей в возрасте от шести до 20 лет, страдавших персистирующей аллергической БА, сравнивали эффективность омализумаба с таковой плацебо [30]. Показано, что у пациентов, получавших омализумаб, значительно реже развивались обострения БА, особенно в период сезонных пиков РВИ (осенью и весной). Улучшение течения БА на фоне терапии омализумабом проявлялось, несмотря на редукцию дозы ИГКС и бета-2-агонистов длительного действия (ДДБА).

Таким образом, несмотря на разный дизайн, все исследования показывают, что вирусные инфекции участвуют примерно в 50% обострений астмы у взрослых и почти в 80% обострений у детей. Чаще в обострения БА вовлечены риновирусы.

Бактериальные инфекции, действуя независимо от вирусов [31] или в качестве кофакторов [32], также могут быть связаны с развитием свистящего дыхания у детей и обострениями БА. Атипичные бактерии, например Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, а также грибы в случае аллергического бронхолегочного аспергиллеза могут играть определенную роль в индукции БА и ее обострений. В то же время Lactobacillus и Helicobacter pylori играют протективную роль в отношении БА [33].

В исследовании H. Bisgaard и соавт. подтверждена связь между неонатальной гипофарингеальной колонизацией Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis и последующим повышением риска развития свистящего дыхания и детской БА [31]. Авторами продемонстрирована аналогичная частота свистящего дыхания у дошкольников, связанная как с бактериальными патогенами, так и с респираторными вирусами.

Проспективный мониторинг назального секрета детей c астмой и без нее в осенний период показал, что риновирусная инфекция связана с повышенным обнаружением бактериальных патогенов [32]. Более того, выявление S. pneumoniae или M. catarrhalis вместе с риновирусами обусловлено большей тяжестью заболевания и повышенным риском развития индуцированного вирусом обострения астмы по сравнению с изолированной риновирусной инфекцией.

Вероятные пути развития астмы и ее обострений вследствие респираторных вирусных инфекций

В настоящее время бытует мнение, что развитие астмы в детском возрасте является многофакторным процессом, включающим генетическую предрасположенность и воздействие факторов окружающей среды в критические моменты времени, в период развития ребенка. Такими факторами являются вирусные респираторные инфекции, задержка созревания иммунной системы [34] и аллергическая сенсибилизация [12]. На сегодняшний день временная связь между этими факторами не установлена. Возможно развитие свистящего дыхания и БА в результате вирусной респираторной инфекции и влияния сопутствующих/отягощающих факторов (сниженная функция легких, узкий просвет дыхательных путей, экспозиция с табачным дымом, нарушенная противовирусная защита (снижение синтеза ИФН), отягощенная наследственность).

Одна из гипотез, объясняющих взаимосвязь респираторных вирусных инфекций с атопическими заболеваниями, в том числе БА, заключается в том, что в ответ на респираторные вирусы, в частности РС-вирусы, синтезируются вирус-специфические и неспецифические IgE [35, 36], которые способны стимулировать экспрессию высокоаффинных IgE-рецепторов (FcεRI) на легочных дендритных клетках [37]. Связывание молекулой IgE двух FcεRI на дендритной клетке приводит к продукции ССL28, хемокина, который антиген-неспецифическим образом рекрутирует ИЛ-13 продуцирующие Тh₂-клетки, участвующие в формировании поствирусного атопического заболевания [38–40].

В ряде исследований показано, что экспозиция с аллергеном в период вирусной инфекции приводит к повышенной сенсибилизации к данному аллергену и увеличению бронхиальной гиперреактивности [41].

Кроме того, эпителиальные клетки дыхательных путей рассматриваются как активные стражи и координаторы антивирусного ответа в легких. Они являются основными клетками, продуцирующими ИФН, и экспрессируют сотни ИФН-стимулированных генов в ответ на вирусную инфекцию. ИФН-гены кодируют белки, которые ингибируют вирусную продукцию прямо или косвенно путем активации иммунных клеток, убивая пораженные вирусом клетки, а транскрипционный фактор STAT1 является ключевым регулятором экспрессии этих генов [42]. Функциональный уровень антивирусного ответа коррелирует со степенью защиты организма. Возможно, поэтому дефицит в интерфероновом ответе делает некоторых людей восприимчивыми к вирусиндуцированному дебюту БА и/или вирусиндуцированному обострению уже существующей астмы.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, и результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что более тяжелые вирусные инфекции с высокой долей вероятности приводят к формированию БА [43].

В некоторых исследованиях показан дефицит в продукции ИФН-бета и ИФН-лямбда эпителиальными клетками больных БА в ответ на риновирусную инфекцию дыхательных путей [44, 45]. Несмотря на это, пока нельзя определенно сказать, что дефект в ИФН-зависимом контроле вирусной репликации является механизмом, запускающим БА или инициирующим ее обострение [42, 46].

Может ли традиционная фармакотерапия бронхиальной астмы предотвращать вирусиндуцированное обострение?

Результаты крупных рандомизированных клинических исследований и реальная клиническая практика свидетельствуют, что даже низкие дозы ИГКС снижают число обострений и риск смертельных исходов БА [47]. Например, в исследовании OPTIMA низкие дозы будесонида (100 мкг дважды в день) способствовали 60%-ному снижению числа тяжелых обострений БА по сравнению с отсутствием терапии ИГКС [48]. Добавление к ИГКС ДДБА еще больше снижает частоту обострений БА [49].

В большинстве исследований не изучалась причина обострений БА. Учитывая, что по крайней мере половина из них провоцируются респираторными вирусами, можно предположить снижение частоты вирусиндуцированных обострений на фоне адекватной терапии ИГКС и ИГКС/ДДБА. Вместе с тем вирусиндуцированные обострения БА могут развиваться и на фоне лечения ИГКС [4].

В проспективном мультицентровом исследовании с участием 413 больных БА определяли факторы, способные предсказать потерю контроля заболевания вследствие РВИ [50]. В результате не установлено связи потери контроля с терапией ИГКС или ИГКС/ДДБА, с предшествующими простудными заболеваниями, их частотой и тяжестью, но выявлена связь с тяжестью симптомов настоящей простуды в первые два дня. Это очень важный факт, свидетельствующий прежде всего о том, что респираторные вирусы различаются патогенностью. Даже серотипы одного вируса могут вызывать абсолютно разный врожденный иммунный ответ in vitro [51]. Показано, что серотип С риновируса вызывает более тяжелую инфекцию у детей [52], а значит, с большей долей вероятности может привести к развитию или обострению БА. Кроме того, видимо, имеет значение гипотеза «гены – вирусы» [53], когда взаимодействие специфического вируса и генетически детерминированный иммунный ответ пациента будут определять, произойдет обострение БА или нет.

Результаты ряда исследований in vitro показали, что ГКС подавляют высвобождение цитокинов, вызванное риновирусами и РС-вирусами [54, 55]. Это подтверждает концепцию, что применение ГКС in vivo подавляет вирусиндуцированное воспаление. Следовательно, у пациентов с низкой приверженностью лечению ИГКС будет худший прогноз относительно исхода БА, в том числе вследствие вирусиндуцированных обострений БА. Вместе с тем относительная ГКС-резистентность, то есть снижение эффективности ГКС, может развиваться в условиях вирусной инфекции и участвовать в формировании обострений БА.

В исследовании H. Reddel и соавт. [4] показано, что, несмотря на хороший контроль БА с помощью ИГКС, обострения, связанные с простудой, все-таки развиваются.

В недавнем исследовании in vitro выявлен молекулярный механизм развития ГКС-резистентности в пораженных риновирусом эпителиальных клетках дыхательных путей [56]. Речь идет о нарушении экспрессии стероид-зависимых генов, связи ГКС с ГКС-рецептором, транслокации этого комплекса в ядро и процессов трансактивации/трансрепрессии. Если обратиться к экспериментальным моделям вирусной инфекции на эпителиальных клетках больных БА, то уменьшения риновирусиндуцированного воспаления на фоне применения фиксированных доз ИГКС не отмечается [57, 58]. Даже применение перорального преднизолона оказывается неэффективным в контроле риновирус­индуцированных симптомов БА [59] и, напротив, повышает титр вирусов [60].

В клинических исследованиях также показаны отсутствие эффекта от увеличения в два раза дозы ИГКС при первых признаках обострения БА [61, 62] и скромный эффект от увеличения дозы ИГКС в четыре раза [63].

Безусловно, относительную ГКС-резистентность можно преодолеть за счет повышения дозы ГКС. Высокие дозы ИГКС (флутиказона пропионата 750 мкг дважды в день) оказались эффективными в предотвращении развития тяжелого вирусиндуцированного бронхообструктивного синдрома у детей, требовавшего применения системных ГКС [64]. Однако такие дозы ИГКС характеризуются рядом нежелательных побочных эффектов и влияют на рост детей.

Таким образом, ИГКС, будучи самыми эффективными препаратами в достижении и поддержании контроля БА, не всегда способны в полной мере повлиять на предотвращение вирусиндуцированных обострений БА.

Помимо возможного снижения эффективности ИГКС в период РВИ отмечается снижение эффекта основных бронхолитических препаратов – бета-2-агонистов.

В исследовании H. Reddel и соавт. [4] получено первое объективное свидетельство снижения эффективности бета-2-агонистов у пациентов с БА в период РВИ. Авторы проводили мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ) до и после терапии ИГКС будесонидом. Зафиксированы высокая вариабельность ПСВ до начала лечения, ее уменьшение после терапии ИГКС, сопровождавшееся повышением показателей ПСВ и лучшим контролем БА. Несмотря на достижение хорошего контроля БА на фоне терапии ИГКС, зарегистрировано 39 обострений БА, связанных с простудными заболеваниями верхних дыхательных путей (РВИ). В таких случаях отмечалось снижение ПСВ, восстановление которой происходило в течение 7–14 дней. В этот период значения вечерней ПСВ и ПСВ, измеренной после применения бета-2-агонистов, не превышали показатели утренней ПСВ и ПСВ до применения бета-2-агонистов, что свидетельствовало о нарушенном ответе на бета-2-агонисты. При этом в период вирусных обострений БА дневная вариабельность ПСВ у пациентов не отличалась значимо от вариабельности ПСВ, полученной в период хорошего контроля БА. Результаты данного наблюдения говорят о том, что патофизиологический механизм вирусных обострений БА отличается от такового нелеченой или плохо контролируемой БА [65].

Потенциальных механизмов, с помощью которых вирусные инфекции ограничивают эффективность бета-2-агонистов, несколько. Первый из них – избыточная продукция слизи [66], затрудняющая достижение бета-2-рецепторов препаратом бета-2-агониста. Не в пользу данного механизма свидетельствует достаточно высокая эффективность бета-2-агонистов при таких заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких и муковисцидоз, характеризующихся высокой продукцией слизи в нижних дыхательных путях. Второй предполагаемый механизм снижения эффективности бета-2-агонистов при РВИ – развитие толерантности. Третий механизм связан с обструкцией в результате вирусного воспаления, проявляющегося повышенной проницаемостью сосудов бронхиальной стенки и развитием отека слизистой оболочки дыхательных путей [65]. Однако наиболее вероятный механизм предложен в экспериментальной работе D. van Ly и соавт. [67], показавших развитие десенситизации бета-2-адренорецепторов в результате РВИ, в частности обусловленной риновирусами и РС-вирусами. Как известно, риновирусы достигают, заражают и реплицируются в эпителиальных клетках не только верхних, но и нижних дыхательных путей человека [68]. Этим объясняется использование in vitro модели системы совместного культивирования, в которой эпителиальные клетки, зараженные риновирусом, и кондиционированная среда применялись для обработки гладкомышечных клеток дыхательных путей человека перед оценкой функции бета-2-адренорецепторов. Снижение бета-2-агонист-индуцированного циклического аденозинмонофосфата в обработанных гладкомышечных клетках расценивалось как результат репликации вируса. С использованием проточной цитометрии оценивали мембранный и общий уровень бета-2-адренорецепторов в гладкомышечных клетках. Показано снижение мембранной экспрессии рецепторов после обработки клеток, что подтверждало развитие десенситизации [68]. Вирусная РНК стимулировала синтез простагландинов (ПГ) эпителиальными, гладкомышечными клетками и фибробластами, среди которых ПГE₂, ПГF₂-альфа и ПГI₂ обладали способностью вызывать десенситизацию бета-2-адренорецепторов гладкомышечных клеток дыхательных путей. Механизм развития десенситизации бета-2-адренорецепторов гладкомышечных клеток дыхательных путей вследствие РВИ предполагает:

• заражение и репликацию риновирусом эпителиальных клеток дыхательных путей;
• высвобождение вирионов и вирусной РНК;
• обнаружение вирусной РНК в гладкомышечных клетках дыхательных путей;
• стимулирование синтеза ПГ.

Далее ПГ действуют аутокринным путем и вызывают десенситизацию бета-2-адренорецепторов [65].

Таким образом, механизм развития обострения БА в результате РВИ включает:

• активацию воспаления в слизистой оболочке нижних дыхательных путей;
• повышение парасимпатического тонуса вследствие снижения вирусами экспрессии М₂-рецепторов;
• повышение бронхиальной гиперреактивности;
• повышение синтеза цистеиниловых лейкотриенов (цис-ЛТ) в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей;
• снижение эффективности ИГКС (возможно развитие относительной ГКС-резистентности);
• развитие десенситизации бета-2-адренорецепторов в результате избыточного синтеза простагландинов.

Роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии и профилактике вирусиндуцированных обострений бронхиальной астмы

В основе БА, равно как и аллергического ринита (АР), лежит аллергическое воспаление. Его формируют множество клеток и медиаторов, в том числе цис-ЛТ, к которым относятся ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄ и ЛТВ₄. Эти липидные медиаторы, образуемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы (рис. 4):

• являются мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими бронхоконст­рикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса;
• усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток;
• повышают проницаемость кровеносных сосудов в 100 раз эффективнее гистамина;
• стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибро­бластов, тем самым способствуя развитию субэпителиального фиброза [69–72].

Цис-ЛТ являются важными медиаторами в развитии вирусиндуцированных обострений БА [73]. Однако исследований in vitro и in vivo, посвященных этой проблеме, немного.

Респираторные вирусные инфекции активируют 5-липоксигеназу в слизистой оболочке бронхов, что было показано у здоровых субъектов в период легкой риновирусной инфекции [74]. Таким образом обеспечивается повышенный синтез цис-ЛТ в нижних дыхательных путях. Увеличение концентрации цис-ЛТ, в частности ЛТС₄, отмечалось в назальном секрете взрослых пациентов в период риновирусной, РС-вирусной инфекции и гриппа А [75], что свидетельствовало о повышенном синтезе цис-ЛТ в дыхательных путях в период острых респираторных вирусных инфекций.

В исследованиях на животных также было показано повышение цис-ЛТ в легочной ткани мышей и крыс, зараженных РС-вирусом [76]. У детей с РС-вирусиндуцированным бронхиолитом и синдромом свистящего дыхания наблюдался повышенный уровень цис-ЛТ в назофарингеальном секрете [77].

Цис-ЛТ усиливают вирусиндуцированное воспаление в дыхательных путях, активируя легочные дендритные клетки [76], потенцируя эффекты воспалительных нейропептидов [78] и проявляя собственную фармакологическую активность.

Кроме того, респираторные вирусы повышают синтез ИФН-гамма [77], который в свою очередь способствует экспрессии рецепторов 1-го типа к цис-ЛТ [79], усиливая активность этих медиаторов. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и аллергического ринита, реализуется через активацию специфических цис-ЛТ₁-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому применение фармакологических препаратов – антагонистов цис-ЛТ₁-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст) является эффективной и хорошо известной фармакотерапией БА и АР у взрослых и детей.

В нашей стране зарегистрирован и успешно применяется монтелукаст, доступный как в виде оригинального препарата, так и нескольких дженерических аналогов. Одним из дженериков монтелукаста с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату является Монтелар® [80].

В открытом исследовании, проведенном с участием 40 взрослых здоровых субъектов, фармакокинетический профиль и биодоступность Монтелара соответствовали таковым оригинального препарата Сингуляр®. Авторы сделали заключение, что эти два препарата можно считать взаимозаменяемыми в клинической практике [80].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов способны эффективно предотвращать развитие обострений у больных с легкой БА [81, 82]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании N.W. Johnston и соавт. [82] изучали эффективность монтелукаста, добавленного к обычной терапии БА, в отношении сокращения дней с ухудшением симптомов астмы и незапланированных визитов к врачу в течение осеннего пика (с 1 сентября по 15 октября 2005 г.) у детей разных возрастных групп. Как показали результаты исследования (рис. 5) [81], в группе терапии монтелукастом имела место 53%-ная редукция дней с ухудшением симптомов в отличие от группы плацебо (3,9 и 8,3% соответственно) и 78%-ное сокращение незапланированных визитов к врачу по поводу БА (4 и 18 соответственно). Примечательно, что монтелукаст был эффективен у детей, получавших регулярную терапию ИГКС, и у тех, кто не получал ее, а также у пациентов с проявлениями РВИ во время исследования, и у тех, кто не отметил таких проявлений. Выявлена некая разница в эффективности в зависимости от возраста и пола. У мальчиков в возрасте от двух до пяти лет эффективность монтелукаста была выше, чем у более старших мальчиков (0,4% по сравнению с 8,8% дней с ухудшением симптомов БА). Среди девочек более значимый эффект имел место в возрасте от десяти до 14 лет (4,6% – в группе монтелукаста, 17,0% – в группе плацебо).

В исследовании H. Bisgaard и соавт. [83] изучалась эффективность монтелукаста в предотвращении вирус­индуцированных обострений БА у детей в возрасте от двух до пяти лет с интермиттирующей БА. Это было 12-месячное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором участвовали пациенты с вирусиндуцированными обострениями БА и минимальными проявлениями вне этих обострений в анамнезе. Пациенты получали 4 мг монтелукаста или плацебо однократно на протяжении 12 месяцев. Применение монтелукаста способствовало значительному (на 31,9%) снижению числа обострений БА и увеличению времени до первого обострения БА на два месяца по сравнению с плацебо (р = 0,024). Кроме того, у детей, получавших монтелукаст, отмечалось сокращение курсов ИГКС по сравнению с плацебо (р = 0,027) (рис. 6).

Метаанализ клинических исследований влияния монтелукаста на БОС, развивающийся в результате РС-вирусного бронхиолита у маленьких детей, показал, что препарат способен снижать частоту БОС без развития каких-либо значимых побочных эффектов [84].

В небольшом пилотном исследовании с участием взрослых пациентов продемонстрирована эффективность добавления антагониста ЛТ-рецепторов (пранлукаста) к пероральному преднизолону при вирусиндуцированном (РС-вирус или вирус гриппа был определен в назофарингеальном смыве большинства больных) обострении БА [85]. Добавление пранлукаста способствовало уменьшению кумулятивной дозы преднизолона и времени, необходимого для купирования обострения.

Теми же авторами выполнено ретроспективное когортное исследование эффективности терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов для предотвращения индуцированных респираторными инфекциями верхних дыхательных путей обострений БА у взрослых пациентов [86]. В исследовании участвовал 321 пациент (средний возраст – 56,3 ± 17,2 года). 137 пациентов принимали антилейкотриеновые препараты (АЛТП) один раз в день в качестве постоянной противоастматической терапии, 184 пациента не принимали АЛТП. Период наблюдения составил один год. Согласно полученным данным, АЛТП значимо снижали частоту острых респираторных инфекций (ОРИ) верхних дыхательных путей и обострений БА, не связанных с ОРИ, а на частоту ОРИ-индуцированных обострений БА АЛТП не оказали существенного влияния (рис. 7). При этом АЛТП способствовали сокращению длительности, но не тяжести ОРИ, которые отмечались у 79 пациентов.

Итак, РВИ часто вызывают обострения БА не только у детей, но и у взрослых, причем эти обострения могут быть редуцированы с помощью регулярной терапии ИГКС [87]. Повысить эффективность ИГКС и одновременно снизить их дозу можно за счет добавления ДДБА или АЛТП.

Как уже отмечалось, уровень цис-ЛТ повышается при вирусиндуцированном обострении БА [75, 88], ГКС практически не влияют на их продукцию [89], что делает вполне обоснованным назначение АЛТП пациентам с частыми вирусиндуцированными обострениями БА. Кроме того, высокая распространенность курения, ожирения и избыточной массы тела среди взрослых пациентов с БА не позволяет достичь оптимального уровня контроля заболевания при использовании монотерапии ИГКС и нередко приводит к формированию относительной ГКС-резистентности [90, 91]. Аспириновая БА является еще одним фенотипом астмы, при котором можно наблюдать максимальную эффективность АЛТП [92].

Правомерность данного подхода демонстрирует исследование, проведенное в реальной клинической практике. Реальная клиническая практика отличается от рандомизированных клинических исследований, включающих, как правило, «рафинированных» пациентов с БА. Критерии включения в эти исследования не позволяют участвовать в них курящим пациентам с БА, пациентам со значимыми сопутствующими заболеваниями и коморбидными состояниями, пациентам с недостаточной обратимостью обструкции бронхов, а также пожилым пациентам.

D. Price и соавт. [93] в условиях реальной клинической практики провели два исследования продолжительностью два года каждое. В первом (326 пациентов) сравнили эффективность антагонистов ЛТ-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и ИГКС в качестве начальной терапии БА у пациентов, не получавших ранее лечение для контроля симптомов. Во втором (361 пациент) сравнили антагонисты ЛТ-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и ДДБА в качестве дополнительной терапии у пациентов с БА, не контролируемой на монотерапии ИГКС. Основным критерием оценки служил мини-вопросник о качестве жизни с БА (мини-AQLQ). Еще одним критерием был вопросник о контроле БА – ACQ. Кроме того, в исследовании оценивали частоту обострений БА (назначение пероральных ГКС или госпитализация). Результаты этих исследований, оцениваемые по избранным критериям, представлены на рис. 8.

В данных исследованиях антагонисты ЛТ-рецепторов по эффективности оказались эквивалентны ИГКС в качестве базисной терапии первой линии для лечения БА и ДДБА, в качестве дополнительной терапии у пациентов, уже получавших ИГКС. По крайней мере эта эквивалентность была достоверно показана через два месяца терапии. Эквивалентность, оцененная через два года терапии, была недостоверной по главному критерию мини-AQLQ, но динамика второстепенных критериев (ACQ и ПСВ) оказалась одинаковой в группах сравнения. Исследования продолжались два года, поэтому их результаты отражают реальную клиническую практику со всеми ее преимуществами (разнообразие пациентов) и недостатками (отсутствие объективного плацебо-контроля).

В этих исследованиях зарегистрирована высокая приверженность больных лечению антагонистами ЛТ-рецепторов: в первом исследовании – 65% (ИГКС – 41%), во втором – 74% (ДДБА – 46%).

Таким образом, монтелукаст может быть использован в качестве эффективной монотерапии БА или в качестве дополнительной терапии к ИГКС. Преимуществами препарата являются безопасность при длительном применении, низкий риск побочных эффектов, быстрое начало действия и достижение максимального эффекта.

Пероральная форма монтелукаста и однократное применение в день, что особенно важно для детей, повышают приверженность лечению и способствуют удовлетворенности пациентов от терапии.

Заключение

Респираторные вирусные инфекции (риновирус и РС-вирус, особенно их сочетание) являются наиболее частой причиной развития бронхообструктивного синдрома у маленьких детей и наиболее частыми триггерами обострений бронхиальной астмы у детей, подростков и взрослых с уже установленным диагнозом заболевания.

Цистеиниловые лейкотриены, в избытке образующиеся при РВИ, усиливают вирусиндуцированное воспаление в дыхательных путях, участвуя наравне с другими медиаторами в формировании вирусиндуцированных обострений БА.

Антилейкотриеновый препарат монтелукаст характеризуется доказанной эффективностью в отношении профилактики вирусиндуцированных обострений БА у детей и подростков. В реальной клинической практике эффективность монтелукаста сопоставима с ИГКС в качестве монотерапии и с ДДБА в качестве дополнительной терапии к ИГКС. Монтелукаст может стать альтернативой для детей с астмой, чьи родители боятся применять ГКС-препараты.

Применение монтелукаста способствует улучшению контроля астмы и аллергического ринита, сокращает потребность в ГКС-препаратах, число незапланированных визитов к врачу и пропуски рабочих и учебных дней. Взрослые больные БА, особенно курильщики, пациенты с аспириновой БА и выраженным постнагрузочным бронхоспазмом, могут получить дополнительную пользу в результате применения монтелукаста в виде монотерапии или комбинированной с ИГКС терапии.