Сахарный диабет 2 типа: выбор сахароснижающего препарата

Рис. 1. Пациенты с СД 2 типа, достигшие HbA1с < 7%, без гипогликемии и увеличения массы тела в течение двух лет терапии

Рис. 2. Достоверное снижение на 54% относительного риска по подтвержденным сердечно-сосудистым событиям на фоне приема линаглиптина

Рис. 3. Стойкое и значимое снижение уровня HbA1c в течение двухлетней терапии линаглиптином

В настоящее время около 200 млн жителей планеты страдают сахарным диабетом (СД). Согласно прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения, число больных СД к 2015 г. превысит 300 млн человек. С учетом преждевременной инвалидизации пациентов и высокой смертности вследствие сосудистых осложнений эффективное лечение гипергликемии является чрезвычайно важной задачей. Частоту этих нежелательных явлений можно значительно снизить за счет достижения уровня гликемии, близкого к норме [1–3].

Медикаментозное снижение гипергликемии достигается на фоне приема препаратов, влияющих на основные патогенетические звенья этого нарушения. В развитии СД 2 типа особая роль принадлежит двум механизмам – прогрессирующему нарушению функции бета-клеток поджелудочной железы и выраженности инсулинорезистентности. При манифестации СД 2 типа секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность тканей к нему – на 70% [4]. В целях предотвращения дальнейшей потери инсулиносекреторного потенциала бета-клеток поджелудочной железы именно этот период заболевания наиболее значим. Заболевание носит прогрессирующий характер, и вследствие снижения количества активно функционирующих бета-клеток достижение клинического эффекта со временем становится более затруднительным. К тому же традиционные пероральные сахароснижающие препараты не способны восстановить функцию бета-клеток [3, 5, 6].

Согласно существующей концепции сниженного эффекта инкретинов при СД 2 типа именно инкретины ответственны за 50–70% постпрандиальной секреции инсулина [6–8]. Речь идет о гормонах желудочно-кишечного тракта, стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи, таких как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Инсулинотропный эффект инкретинов проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови. Считается, что пептиды активируют накопление запасов инсулина в бета-клетках, стимулируя биосинтез инсулина, что обусловлено активацией транскрипции гена проинсулина и инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) [8, 9]. У больных СД 2 типа эффективность эндогенных инкретинов снижается, что может быть связано с нарушением процессов секреции ГПП-1, ускоренным метаболизмом ГПП-1 и ГИП или нечувствительностью клеточных рецепторов к инкретинам [5, 7].

С учетом последних данных о патофизиологии данного состояния, влиянии различных терапевтиче­ских стратегий на темпы прогрессирования заболевания, развитие осложнений и исходы у больных СД созданы принципиально новые сахароснижающие препараты [10, 11]. Кроме того, пересматриваются устоявшиеся взгляды на подходы к ведению пациентов с СД. Современные требования к сахароснижающей терапии предполагают не только эффективный и безопасный контроль гликемии, но также низкий риск развития гипогликемии и прибавки массы тела, отсутствие негативного влияния на сердечно-сосудистые исходы [1, 12–14]. Лечение должно быть направлено как на достижение контроля гликемии, так и на предупреждение прогрессирования СД 2 типа за счет снижения инсулинорезистентности и улучшения функции бета-клеток [5]. Клиническое значение имеют пути метаболизма и выведения сахароснижаюших средств. Дело в том, что вследствие патологии почек и печени у ряда больных СД 2 типа применение некоторых препаратов может быть ограничено [15–17].

Инкретин-направленная терапия

Сегодня особая роль в оказании помощи больным СД 2 типа принадлежит инкретин-направленной терапии. Ее создание и внедрение в клиническую практику стало поворотным моментом в лечении заболевания [10, 18, 19]. У врачей появилась возможность обеспечивать контроль уровня гликемии, близкого к физиологическому, без риска гипогликемии (выработка инсулина и подавление секреции глюкагона исключительно в ответ на гипергликемию) [3, 13, 20]. К лекарственным средствам, действие которых основано на эффектах инкретинов, относятся ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), без которых лечение СД 2 типа представить невозможно. Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет решить ряд проб­лем, связанных с использованием аналогов ГПП-1. В частности, это касается режима введения (инъекции) и такого нежелательного явления, как тошнота [9–11].

Уникальный механизм действия позволяет применять препараты группы иДПП-4 как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами [18, 11, 21]. Они назначаются независимо от приема пищи, в целом отличаются хорошей переносимостью, в рамках монотерапии снижают HbA1с на 0,5–1,06%, характеризуются низким риском развития гипогликемических состояний и потенциально протективным эффектом в отношении бета-клеток [5, 10, 13]. Эти препараты оказывают нейтральный эффект в отношении массы тела, что немаловажно, поскольку ее контроль при СД 2 типа – второй после HbA1с по значимости параметр [6, 12, 22]. Ингибиторы ДПП-4 имеют преимущество перед другими сахароснижающими средствами [7] и рассматриваются в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метформином. Однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит ощутимую пользу. Нельзя не отметить высокий сердечно-сосудистый потенциал иДПП-4. Препараты обеспечивают эффективный гликемический контроль и обладают благоприятным сердечно-сосудистым профилем [9, 10, 12, 13].

Клинические возможности линаглиптина

Одним из последних иДПП-4 в арсенале эндокринологов появился линаглиптин (Тражента). Его молекула имеет ксантиновую структуру, благодаря чему препарат активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности [23, 24]. Особые фармакологические свойства молекулы линаглиптина отличают его от других представителей иДПП-4 и обусловливают хороший клинический эффект у пациентов с СД 2 типа, в том числе у особых (определенных) категорий пациентов, у которых использование других сахароснижающих препаратов может быть ограничено [7, 16, 17]. Линаглиптин можно применять у большинства больных СД 2 типа с осложнениями и сопутствующими заболеваниями. Линаглиптин характеризуется высоким профилем безопасности, минимальным выведением через почки – лишь 5% перорально принятого препарата экскретируется этим путем. Кроме того, данное лекарственное средство не подвергается метаболизму в печени, что обусловливает низкий риск лекарственных взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми в печени [23, 24].

Благодаря однократному приему линаглиптина в дозе 5 мг независимо от приема пищи повышается приверженность пациентов терапии. Коррекции дозы препарата при наличии нарушений функции почек и печени не требуется [16, 17, 23].

За время, прошедшее с момента появления в клинической практике линаглиптина, накоплена мощная доказательная база, свидетельствующая о сахароснижающей эффективности и благоприятном профиле безопасности препарата при применении в разных режимах (монотерапии, двойной и тройной комбинированной терапии), в том числе в комбинации с базальным инсулином [19, 21, 22, 25]. Причем максимальный терапевтический эффект наблюдался у пациентов с высокими исходными значениями HbA1с [26].

В последних рекомендациях метформин рассматривается как средство первой линии в лечении СД 2 типа [12, 27]. В клинической практике на этапе инициации сахароснижающей терапии нередки ситуации, когда терапия метформином не показана вследствие непереносимости или наличия противопоказаний к применению. Рассмотрим варианты дальнейшего лечения в таких случаях.

Интересные данные были получены в двойном слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании, включавшем пациентов с СД 2 типа и непереносимостью метформина из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта или противопоказаний к терапии метформином вследствие нарушения функции почек [18]. Больные СД 2 типа были рандомизированы на две группы. Первая группа (n = 151) получала линаглиптин 5 мг, вторая (n = 76) – в течение 18 недель плацебо с заменой на глимепирид до 4 мг и продолжением терапии еще 34 недели. Изменение уровня HbA1с с поправкой на плацебо составило -0,6% после 18 недель (95%-ный доверительный интервал (ДИ) -0,88... -0,32, p < 0,0001) и сохранялось на протяжении 34 недель последующей двойной слепой фазы. При этом уровень HbA1с снижался до аналогичного уровня у пациентов, получавших плацебо и переведенных на глимепирид. Частота нежелательных явлений была аналогичной между группами в первые 18 недель и на протяжении всего исследования. Однако в группе линаглиптина регистрировалось меньше случаев гипогликемии (2,2 по сравнению с 7,8%) и не отмечалось увеличения массы тела по сравнению с глимепиридом (динамика относительно исходного веса -0,2 и +1,3 кг соответственно). Как известно, эффективному лечению СД 2 типа препятствует и то обстоятельство, что большинство пациентов с СД 2 типа имеют избыточную массу. С возрастом она, как правило, увеличивается, особенно при применении препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) [3].

Если терапия метформином неэффективна…

В связи с прогрессирующим характером СД 2 типа достигать необходимого терапевтического эффекта на монотерапии со временем становится сложнее. Поэтому многие пациенты нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии. В схему лечения может быть введен ПСМ, но его прием часто ассоциируется с увеличением массы тела и риска гипогликемии [3, 9, 12]. В данном случае альтернативой может стать комбинированная терапия метформином и иДПП-4, клиническая значимость которой подтверждена в ходе исследований [7, 22, 26].

Возрастающий интерес к комбинации метформина и иДПП-4 вполне понятен. При такой терапии происходит одновременное воздействие на различные патофизиологические звенья заболевания, что гарантирует высокий сахароснижающий потенциал – уменьшение НbА1с может достигать 1,7% [10, 11]. В этом случае механизм действия иДПП-4 дополняет основные фармакологические эффекты мет­формина – снижение эндогенной продукции глюкозы печенью и улучшение чувствительности тканей к инсулину. Такая комбинация характеризуется низким риском развития гипогликемий [20, 28]. Напомним, что применение метформина не способствует высвобождению инсулина. В свою очередь иДПП-4 обладают глюкозозависимым сахароснижающим эффектом, то есть оказывают влияние только при повышенном уровне гликемии.

При выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа предпочтение следует отдавать препаратам, на фоне приема которых масса тела не увеличивается (у большинства пациентов она повышена изначально). К сахароснижающим препаратам, потенциально увеличивающим массу тела, относятся производные ПСМ, тиазолидиндионы, инсулин. Метформин и иДПП-4 нейтральны в отношении влияния на массу тела. В этом преимущество данных препаратов и их комбинации [5, 12, 21].

Многие врачи рассматривают иДПП-4 в качестве альтернативы ПСМ в тех случаях, когда достичь компенсации заболевания метформином у больных не удается. Линаглиптин эффективен и хорошо переносится в составе комбинированной терапии [22, 26]. Одним из весомых аргументов в пользу такого выбора служат результаты клинического исследования (104 недели), посвященного оценке долгосрочной эффективности и безопасности линаглиптина по сравнению с глимепиридом в качестве второй линии терапии [25]. Больные СД 2 типа с недостаточным контролем гликемии, несмотря на терапию метформином, были рандомизированы на две группы. Первая группа (n = 777) получала линаглиптин 5 мг, вторая (n = 775) – глимепирид до 4 мг в течение двух лет. По выраженности сахароснижающего эффекта относительно исходного уровня HbA1с добавление линаглиптина к метформину не уступало комбинации метформина и глимепирида. При этом отмечалось значительно меньше случаев гипогликемии на фоне терапии линаглиптином по сравнению с глимепиридом, несмотря на одинаковую степень снижения значений HbA1с в обеих группах. По окончании исследования линаглиптин демонстрировал преимущество перед глимепиридом в ходе длительной терапии, о чем свидетельствовал процент пациентов, достигших HbA1с < 7%, без гипогликемии и увеличения массы тела. Существенно больше пациентов, получавших линаглиптин, достигло HbA1с < 7% без гипогликемии и увеличения массы тела по сравнению с пациентами из группы глимепирида – 54,1 и 22,9% соответственно (отношение рисков (ОР) 3,86 [95% ДИ 2,63–5,68], p < 0,0001) (рис. 1). Безусловно, сопутствующие терапии ПСМ гипогликемии и повышение массы тела у пациентов с СД 2 типа приводят к дальнейшему увеличению сердечно-сосудистого риска, который и без того высок у такой категории пациентов [1, 3]. В то же время полученные данные свидетельствуют о хорошем профиле сердечно-сосудистой безопасно­сти при долгосрочном применении линаглиптина (рис. 2) [7, 25, 29].

Линаглиптин может эффективно использоваться в комбинированной терапии как с метформином, ПСМ, так и с инсулином [14, 21, 22]. Добавление линаглиптина к базальному инсулину позволяет значительно улучшить гликемиче­ский контроль независимо от вида базального инсулина, возраста пациентов, степени нарушения функции почек. При этом эффективный контроль гликемии на фоне терапии линаглиптином не сопровождается увеличением частоты развития гипогликемии [19].

Значительный интерес представляют результаты долгосрочных клинических исследований линаглиптина (n = 2121), в которых терапия препаратом и наблюдение за пациентами продолжались до двух лет [29] (рис. 3).

Было проанализировано четыре режима использования линаглиптина: монотерапия, терапия в комбинации с метформином, терапия в комбинации с метформином и ПСМ и терапия первой линии в комбинации с пиоглитазоном в течение 24 недель с последующим расширением исследования до 102 недель и теми же режимами терапии линаглиптином (n = 1532). Пациентам, ранее получавшим плацебо, был добавлен линаглиптин.

В когорте пациентов, продолжавших терапию линаглиптином в течение двух лет, отмечалось стойкое сохранение достигнутых на 24-й неделе уровней контроля гликемии со снижением уровня HbA1с на 0,8% (коэффициент устойчивости за 78 недель терапии – 0,14%, p < 0,0001). Целевых значений HbA1с от < 7,0% на 78-й неделе терапии достигли 42,3% пациентов, в группе изначально получавших линаглиптин в монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами, и 46,1% пациентов, в группе получавших плацебо в предыдущих исследованиях, которым в фазе расширенного исследования вместо плацебо была назначена монотерапия линаглиптином.

При выборе сахароснижающего средства не следует забывать о сердечно-сосудистой безопасности [1, 2, 13]. Результаты широкомасштабных исследований продемонстрировали, что гипогликемия является независимым фактором сердечно-сосудистого риска [20, 30]. Длительное время гипогликемия при СД 2 типа расценивалась как неизбежное состояние. В то же время линаглиптин, как и другие иДПП-4, характеризуется крайне низким риском развития гипогликемических состояний [7, 11, 18]. У врачей, наконец, появилась возможность достигать и поддерживать уровень HbA1с, близкий к норме, при низком риске развития гипогликемий. Повышение такого риска отмечалось только при комбинированной терапии линаглиптином и ПСМ. В связи с этим в инструкцию по применению препарата было внесено соответствующее предупреждение [14, 21, 23].

С позиций сердечно-сосудистой безопасности следует отметить, что применение линаглиптина не отражалось на параметрах интервала QT на электрокардиограмме, удлинение которого ассоци­ируется с сердечными аритмиями [31]. Причем даже двадцатикратно увеличенная доза линаглиптина не приводила к увеличению интервала QT.

Принимая во внимание высокий сердечно-сосудистый риск у больных СД 2 типа, уместно остановиться на данных объединенного анализа восьми проспективных клинических исследований III фазы c участием 5239 пациентов с СД 2 типа (линаглиптин принимали 3319 больных, препарат сравнения – 1920 пациентов) [32]. Первичной конечной точкой исследования были сердечно-сосудистая смерть или время до сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта миокарда и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Согласно результатам исследования применение линаглиптина не ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа. ОР для первичной конечной точки продемонстрировало более низкий риск развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема линаглиптина по сравнению с другими препаратами (ОР 0,34 [95% ДИ 0,16–0,70]).

Полученные результаты очень важны для определения эффективной стратегии сахароснижающей терапии, направленной на улучшение отдаленного прогноза у больных СД 2 типа.

Особые требования предъявляются к долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих средств [1, 2, 13]. Наиболее широко сердечно-сосудистая безопасность линаглиптина будет изучена в исследованиях Саrmelina (плацебоконтролируемом исследовании, посвященном сердечно-сосудистой безопасно­сти и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и Carolina (прямом сравнении линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов). Окончательные результаты этих исследований ожидаются к 2017–2018 гг.

Применение линаглиптина в особых клинических случаях

СД 2 типа нередко сочетается с хронической болезнью почек (ХБП), патологией печени, что требует не только эффективной, но и безопасной сахароснижающей терапии [15, 17, 33].

Диабетическая нефропатия представляет собой одно из наиболее серьезных и инвалидизирующих последствий СД 2 типа. Со временем примерно у трети больных СД 2 типа может развиться ХБП [34]. Нарушение почечной функции накладывает серьезные ограничения на выбор сахароснижающего средства [3, 16, 35]. Кроме того, ХБП вносит лепту в повышение риска гипогликемий вследствие сниженного клиренса креатинина и приема некоторых сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза и требует от сахароснижающей терапии минимизации подобных рисков [35]. Напомним, что 95% перорально принятого линаглиптина экскретируется желчью через пищеварительный тракт, поэтому нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику такого иДПП-4 [16, 23].

Длительное использование линаглиптина безопасно при любом нарушении функции почек. Более того, в отличие от других иДПП-4 коррекции дозы линаглиптина не требуется [7, 16, 23].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [35] изучали эффективность и безо­пасность линаглиптина у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 30 мл/мин/1,73 м²). Линаглиптин добавляли к уже применявшейся сахароснижающей терапии (инсулин или любая комбинация с инсулином; ПСМ или глиниды в качестве монотерапии; пиоглитазон или любые другие препараты, за исключением иДПП-4) при неадекватно контролируемой гипергликемии (исходный уровень HbA1с – 7,0–10,0%).

Применение линаглиптина 5 мг привело к клинически значимому снижению уровня HbA1с на 0,8% после 12 недель терапии, которое сохранялось до 52-й недели (изменение -0,72% по сравнению с исходным значением). В группе плацебо к этому сроку снижение уровня HbA1с составило 0,01%. Терапия линаглиптином хорошо переносилась пациентами: частота любых и серьезных нежелательных явлений была сходной в группах линаглиптина и плацебо. Функция почек в целом оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования. Кроме того, не отмечалось разницы в частоте тяжелой гипогликемии по сравнению с группой плацебо. Таким образом, линаглиптин продемонстрировал эффективность и высокий профиль безопасности у больных СД 2 типа с тяжелой почечной недостаточностью.

Среди сопутствующих нарушений у больных СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70%) [17]. Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30% пациентов с циррозом печени [15]. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени. Однако выбор препаратов в данной клинической ситуации не так широк.

В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись [17]. Линаглиптин – практически единственный иДПП-4, который можно без ограничений применять у пациентов со сниженной функцией печени. Даже при тяжелом нарушении функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется [23].

Среди пациентов с СД 2 типа немало лиц старших возрастных групп. Приоритет в такой клинической ситуации следует отдавать сахароснижающим препаратам с минимальным риском гипогликемий [2, 20, 34]. Кроме того, необходим тщательный контроль функции почек, поскольку у больных СД 2 типа пожилого возраста может наблюдаться нормальная концентрация креатинина в крови на фоне низкой СКФ [30]. В этой связи при длительном применении более безопасны сахароснижающие средства с минимальным выведением через почки, метаболиты которых выводятся преимущественно с желчью и через кишечник.

Об эффективности и о хорошем профиле безопасности линаглиптина при лечении больных СД 2 типа пожилого возраста свидетельствуют результаты семи плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы. В исследованиях принимали участие пациенты в возрасте ≥ 65 лет (n = 1331), длительность исследований составляла 24–52 недели [36]. Профиль безопасности препарата оценивали исходя из частоты и тяжести нежелательных явлений с акцентом на гипогликемии. Первичной конечной точкой эффективности было изменение значений HbA1с.

В общей сложности 841 пациент принимал линаглиптин 5 мг один раз в день, 490 пациентов – плацебо. Средний возраст участников исследований составил 71,0 ± 4,6 года, среднее исходное значение HbA1с – 8,0 ± 0,8%; 63,5% пациентов получали терапию двумя или более сахароснижающими препаратами.

Общее количество нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, было сравнимо в группах линаглиптина и плацебо – 18,1 и 19,8% соответственно. Гипогликемия отмечалась у 21,4% пациентов из группы линаглиптина и у 25,7% – из группы плацебо. При этом эпизодов тяжелой гипогликемии в группе линаглиптина было меньше, чем в группе плацебо, – 1 и 1,8% соответственно. На 24-й неделе терапии плацебо­скорректированное значение HbA1с на фоне терапии линаглиптином составило -0,62 ± 0,06% (95% ДИ -0,73... -0,51).

Результаты демонстрируют, что терапия линаглиптином в данной возрастной группе эффективна, хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных гликемических целей и главное – позволяет контролировать гипо­гликемические риски у пожилых пациентов с СД 2 типа.

Заключение

Линаглиптин является иДПП-4 с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности. Препарат можно назначать широкому кругу пациентов с СД 2 типа. Сочетание хорошей переносимости, удобного режима приема и дозирования, низкого риска гипогликемий, нейтрального влияния на массу тела, отсутствие негативного воздействия на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и ограничений по применению при патологии печени и почек делают линаглиптин препаратом выбора.