Сахароснижающая терапия у больных сахарным диабетом 2 типа и COVID-19

Таблица 1. Рекомендации экспертов в отношении препаратов для контроля гликемии при риске инфицирования и инфицировании SARS-CoV-2

Таблица 2. Препараты, рекомендованные для контроля гликемии при риске инфицирования и инфицировании SARS-CoV-2

Таблица 3. Рекомендации российских экспертов в отношении препаратов для контроля гликемии при риске инфицирования и инфицировании SARS-CoV-2

Введение

В 2019 г. была объявлена пандемия новой коронавирусной инфекции – COVID-19. Вследствие молниеносного распространения она приобрела масштаб мировой трагедии.

На данный момент времени, согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, зарегистрировано свыше 248 млн случаев заболевания новой коронавирусной инфекцией, в том числе более 5 млн смертельных исходов [1].

В группу повышенного риска и неблагоприятного прогноза течения COVID-19 входят пациенты с хроническими заболеваниями, метаболическими нарушениями, в том числе ожирением и сахарным диабетом (СД), а также лица мужского пола с андрогенодефицитом.

Высокая степень вирулентности SARS-CoV-2 у больных СД обусловлена глубиной изменений биохимических процессов, а также строением вируса и его взаимодействием с клетками организма. Потенциальными общими звеньями патогенеза COVID-19 и СД могут быть воспаление, декомпенсация углеводного обмена, дезоксигенация гемоглобина, измененный иммунный ответ и cистемное воспаление, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Особенности патогенеза инфекции, вызванной SARS-CoV-2

Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус. К особенностям строения вируса следует отнести наличие гликопротеина – S-белка, что и придает ему форму короны. S-белок располагается на поверхности билипидной оболочки вируса в виде булавоподобных отростков, поэтому называется «спайковый белок» (от англ. spike – шип). По своей структуре S-белок имитирует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). АПФ2 – трансмембранный белок, который широко представлен в органах и тканях: в мембранах пневмоцитов 2, энтероцитов тонкой кишки, эндотелии артерий и вен, кардиомиоцитах, клетках поджелудочной железы и печени, центральной нервной системе. АПФ2 участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин 1–9, а ангиотензина II в ангиотензин 1–7, ослабляя задержку натрия, фиброз и вазоконстрикцию, следовательно оказывая вазодилатационные, противовоспалительные, антиоксидантные, антипролиферативные и антифиброзные эффекты в организме. АПФ2 участвует не только в регуляции артериального давления, но и в подавлении активности РААС [3].

SARS-CoV-2 использует рецепторы АПФ2 как один из путей проникновения в клетку, после чего запускается процесс репликации вируса. Далее SARS-CoV-2 собирается, сливается с плазматической мембраной и выделяется из клетки, инициируя апоптоз, активацию макрофагов и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) 6 и 8, а также фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Повышается уровень лейкоцитов, нейтрофилов, прокальцитонина, С-реактивного белка (СРБ), ферритина и D-димера. Развивается генерализованный иммунный ответ, так называемый цитокиновый шторм, который приводит к массивному поражению клеток органов-мишеней. В большинстве случаев происходит поражение легочной ткани, что является причиной как отягощенного течения заболевания, так и смертельных исходов. Проникая в организм, вирус приводит к снижению экспрессии АПФ2, что обуславливает дефицит ангиотензинов 1–7 и 1–9. Повышение концентрации ангиотензина II ассоциируется с развитием воспалительной реакции в легочной ткани [2].

Рецепторы АПФ2 располагаются не только в легочной, но и в других тканях организма, что обусловливает развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), молниеносного миокардита, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), острой почечной недостаточности, гематурии, протеинурии, нарушения сознания и цереброваскулярных расстройств, снижение вкусовой и обонятельной чувствительности, возникновение головных болей, бессонницы, COVID-ассоциированной диареи. В островковых клетках поджелудочной железы SARS-CoV-2 не только ингибирует синтез АПФ2, но и специфически повреждает β-клетки, приводя к снижению секреции инсулина и декомпенсации углеводного обмена [2, 3].

Сахарный диабет как фактор риска заражения и тяжелого течения COVID-19

Среди причин повышенного риска заражения и тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с СД 2 типа следует выделить следующие [2–6].

1. Хроническая гипергликемия. Она способствует снижению экспрессии АПФ2, в связи с чем увеличивается уровень ангиотензина II, который оказывает сосудосуживающее, провоспалительное и протромботическое действие.
2. Повышенная масса тела (индекс массы тела > 35 кг/м²). Ожирение ассоциируется с увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома, хронически высоким уровнем лептина (провоспалительного адипокина) и более низкими концентрациями адипонектина (противовоспалительного адипокина).
3. Повышенная активность дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Она характерна для пациентов с повышенной массой тела и сахарным диабетом. ДПП-4, во-первых, является «воротами» для проникновения SARS-CoV-2 в клетки, во-вторых, играет важную роль в метаболизме глюкозы и инсулина, повышает скорость распада инкретинов, способствуя развитию гипергликемии. В-третьих, ДПП-4 стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, участвуя в чрезмерной активации иммунного ответа. По­этому у таких пациентов изначально наблюдается смещение баланса про- и противовоспалительных факторов в сторону первых и при заражении SARS-CoV-2 будет развиваться стремительный иммунный ответ, приводящий к более быстрому возникновению цитокинового шторма.
4. Повышенный уровень гликированного гемоглобина. Гликированный гемоглобин легче атакуется поверхностными белками SARS-CoV-2. Следовательно, при повышенном уровне гликированного гемоглобина риск развития COVID-19 увеличивается. Белки вируса связываются с 1-β-цепью гема в гемоглобине эритроцитов. Как следствие, железо диссоциирует с образованием порфирина. Это вызывает потерю функции эритроцитов в переносе кислорода и углекислого газа, что приводит к развитию ОРДС.
5. Нарушенный гуморальный и клеточный иммунитет (первичное нарушение иммунитета). Это способствует не только повышенному риску инфицирования, но и более тяжелому течению инфекции.
6. Прямая связь между уровнем глюкозы в крови и концентрацией лактатдегидрогеназы. Кроме того, у пациентов с новой коронавирусной инфекцией часто наблюдается гипоксия, что активирует выработку HIF-1α, который способствует формированию адаптации клетки к гипоксии и стимулирует ферменты гликолиза (лактатдегидрогеназу). Все перечисленные механизмы повышают образование лактата, который ослабляет сигнализацию, участвующую во внутриклеточном распознавании вирусных РНК, что приводит к задержке распознавания и ограничению репликации SARS-CoV-2.

Эффективность и безопасность различных классов сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом и COVID-19

Мы обобщили и структурировали данные отечественных и зарубежных научных источников, представленных в базах eLIBRARY.ru, PubMed, Embase, Кохрановской библиотеке, в отношении эффективности и безопасности различных классов сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении больных СД, заразившихся новой коронавирусной инфекцией.

Метформин

Основное фармакологическое действие метформина направлено на снижение уровня глюкозы в крови за счет угнетения глюконеогенеза в печени, снижения абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте и повышения ее утилизации периферическими тканями за счет увеличения их чувствительности к инсулину. Доказано, что метформин обладает не только антидиабетическим, но и противовоспалительным, противовирусным, антитромботическим и антипролиферативным действием при хорошем профиле безопасности.

Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), увеличивая тем самым периферическую утилизацию глюкозы в скелетных мышцах, приводя к инсулиннезависимой регуляции уровня глюкозы. Под действием АМФК происходит фосфорилирование АПФ2, то есть изменяется конформация рецептора, что препятствует проникновению вируса в клетки организма. Противовоспалительное действие метформина также осуществляется за счет АМФК, которая в свою очередь активирует АПФ2, обладающий антитромботическим, противовоспалительным и антиоксидантным действием. Таким образом снижается экспрессия провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α). Молекулы метформина оказывают протективный эффект в отношении эндотелия сосудов, препятствуя чрезмерной активации тромбоцитов.

Плейотропные свойства метформина могут быть полезны для болеющих или уже переболевших коронавирусной инфекцией.

Противовоспалительный, антиоксидантный и иммуномодулирующий эффекты метформина включают индукцию аутофагии, образование макрофагов M2 и Т-регуляторных клеток памяти CD8, снижение экспрессии генов, кодирующих хемокины и цитокины, и изменение активности каталазы и супероксиддисмутазы, а также состава кишечной микробиоты [7–10].

В совокупности потенциальные положительные свойства метформина свидетельствуют о его способности влиять на поражения, вызванные цитокиновым штормом, у пациентов с диабетом и COVID-19. Это стало основанием предложить метформин в качестве лекарственного средства для лечения больных с новой коронавирусной инфекцией [11].

Однако в клинических исследованиях метформина были получены неоднозначные результаты.

В частности, в ретроспективном исследовании, проведенном Y. Gao и соавт., сообщалось о значительном увеличении частоты развития опасных для жизни осложнений у принимавших метформин по сравнению с не получавшими данный препарат – 28,6 против 7,4% (p = 0,004) [12].

В подавляющем большинстве ретроспективных исследований показан положительный эффект метформина при СД 2 типа и COVID-19. Так, P. Luo и соавт. сравнили лечение метформином и отсутствие такового у пациентов с СД. Было установлено, что среди принимавших данный препарат количество смертей в стационаре было значительно меньшим – 2,9 против 12,3% [13]. Таким образом, при использовании метформина отмечалось четырехкратное снижение смертности [13].

A.B. Crouse и соавт. выявили трехкратное снижение смертности при использовании метформина [14].

N. Jiang и соавт. отметили снижение относительного риска развития ОРДС на 84% у получавших метформин по сравнению с не принимавшими данный препарат, при этом указанный эффект был значим только у женщин. Однако между принимавшими и не принимавшими метформин отсутствовало значимое снижение 30-дневной смертности от всех причин [15].

В другом ретроспективном исследовании, включившем 1213 пациентов с СД 2 типа, было установлено снижение относительного риска развития сердечной недостаточности на 41% в группе метформина по сравнению с контрольной группой, однако разницы между группами в количестве смертельных исходов не продемонстрировано [16]. Следует отметить, что в данном исследовании у получавших метформин наблюдалось увеличение случаев развития лактатацидоза в четыре раза (p = 0,04). При этом в исследование включались пациенты с хронической болезнью почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²). Усиление лактатацидоза было ожидаемо при наличии сопутствующей тканевой гипоксии, гипоксемии и гипоперфузии (особенно у более тяжелых пациентов с COVID-19) [17–18].

A.J. Scheen и соавт. провели метаанализ результатов четырех исследований, включивших 7976 пациентов, и отметили 25%-ное снижение смертности у принимавших метформин [19].

C.S. Kow и соавт. проанализировали результаты пяти исследований с общим количеством участников 8121. Ученые установили 38%-ное снижение смертности среди пациентов с СД и COVID-19, принимавших метформин [20].

А.А. Lukito и соавт., исходя из анализов результатов шести исследований, в которые были включены более 10 000 лиц с СД, заболевших новой коронавирусной инфекцией, указали на снижение риска смерти в группе метформина на 36% [21].

Промежуточные результаты общенационального многоцентрового обсервационного исследования CORONADO в отношении 2794 пациентов с СД, госпитализированных по поводу COVID-19 в 53 центра с 10 по 31 марта 2020 г., не продемонстрировали различий между группами пациентов, принимавших различные группы сахароснижающих препаратов. Тем не менее среди получавших метформин до госпитализации был более низкий уровень смертности по сравнению с не получавшими данный препарат – разница составила 41%. При последующем анализе данных исследования CORONADO (исходы – выписки или смерть в течение 28 дней) отмечено значительное снижение риска смерти в группе метформина – на 37% [22].

Таким образом, было проанализировано 28 исследований с 2 910 462 участниками. Метаанализ 19 исследований показал, что метформин снижает смертность от COVID-19 на 34%. Однако для подтверждения связи между исходами COVID-19 и использованием метформина в различных подгруппах больных СД 2 типа необходимо проведение рандомизированных контролируемых испытаний.

Необходимо отметить, что в настоящее время проводится клиническое исследование CRD42021238722Р. Оно было зарегистрировано на PROSPERO 23 февраля 2021 г. [23].

С учетом российских рекомендаций по ведению больных с эндокринопатиями во время пандемии при легком и среднетяжелом течении COVID-19 и лечении в домашних условиях терапия метформином остается прежней в случае нормогликемии (6–10 ммоль/л), прекращается в случае нестабильной гемодинамики [24].

Согласно данным регистра сахарного диабета Российской Федерации, смертность пациентов на фоне терапии метформином регистрировалась в 2,7 раза реже, чем у больных, не получавших метформин, – 8,7 против 23,3% (р < 0,001). Кроме того, смертность в подгруппе метформина была наименьшей среди других подгрупп терапии: все неинсулины – 10,2%, производные сульфонилмочевины (ПСМ) – 11,6%, ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) – 15,4%, инсулины – 23,7% [25].

Инсулин

В настоящее время для контроля гликемии у больных СД и COVID-19 активно используется инсулин. В соответствии с клиническими рекомендациями 2021 г. это единственный препарат, который может применяться при тяжелом течении болезни [7, 8, 24].

В одном из исследований продемонстрировано влияние инсулина на снижение регуляции рецепторов АПФ2, что гипотетически может способствовать уменьшению риска заражения COVID-19 у пациентов с СД, применяющих его как базовую терапию.

Канадские ученые установили наличие специфического инсулинового сигнального пути, который при активации модулирует работу иммунной системы, заставляя Т-лимфоциты быстрее делиться и выделять цитокины, что, с одной стороны, является положительным фактором при лечении разных патологий, с другой стороны, у тяжелых больных коронавирусной инфекцией наблюдается избыточная выработка провоспалительных цитокинов, следовательно, применение инсулина может привести к усилению цитокинового шторма, являющегося прогностически неблагоприятным маркером течения инфекционного заболевания [25, 26].

Согласно данным китайских исследователей, которые провели ретроспективный анализ в отношении 904 пациентов, 120 из которых страдали СД 2 типа, инсулинотерапия ассоциировалась со значимо более тяжелым или критическим течением COVID-19 (81,7 против 44,9%; р < 0,001) и большей госпитальной смертностью (22,5 против 6,1%; р = 0,021) [25].

Данные регистра сахарного диабета Российской Федерации свидетельствуют о том, что смертность среди пациентов на инсулинотерапии была в два раза выше, чем у не получавших инсулин, – 23,7 против 10,3% [25]. Однако, по мнению экспертов, это было связано не с проведением инсулинотерапии, а с отсутствием должного контроля гликемии. Поэтому очень важно в процессе лечения контролировать и корректировать дозы инсулина для эффективного управления гликемией в этой экстремальной для организма ситуации.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4

Ингибиторы ДПП-4, или глиптины, эффективно снижают уровень глюкозы в крови у пациентов с СД, не влияют на массу тела и редко приводят к развитию гипогликемии. Кроме того, препараты данной группы хорошо переносятся.

В последних исследованиях был продемонстрирован противовоспалительный эффект иДПП-4, основанный на снижении концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови, что может являться прогностически благоприятным фактором течения COVID-19 у больных СД.

Кроме того, полагают, что иДПП-4, снижая активность фермента, способны препятствовать дальнейшему проникновению вируса в клетки хозяина, тем самым минимизируя риск развития осложнений.

Французские и итальянские ученые установили, что применение иДПП-4 у пациентов с COVID-19 и СД, с одной стороны, повышало риск госпитализаций в отделение интенсивной терапии, то есть приводило к тяжелому течению болезни, с другой – снижало риск смерти.

На сегодняшний день влияние иДПП-4 на течение COVID-19 не до конца изучено, поэтому необходимы дальнейшие исследования [27–30].

ДПП-4 представляет собой серинэкзопептидазу, экспрессирующуюся в различных клетках, таких как легочные, сердечные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные и иммунные.

Как было отмечено ранее, этот фермент играет ведущую роль в метаболизме глюкозы и инсулина.

Подавляя этот фермент, иДПП-4 реализуют свои противовоспалительные, антифиброзные и антиадипогенные свойства, что может быть важно для замедления прогрессирования гипервоспаления при тяжелом течении COVID-19 [31–33].

Ранее рецептор к ДПП-4 был признан основным для проникновения коронавируса (ближневосточный респираторный синдром). Однако не исключалась вероятность мутации, приводящей к вовлечению ДПП-4 в процесс проникновения вируса в клетку.

На сегодняшний день опубликованы результаты ряда исследований, в которых не было обнаружено вреда или пользы от применения иДПП-4 при СД 2 типа и COVID-19 [34–38].

При оценке влияния антидиабетических препаратов на РААС при коронавирусной инфекции было показано, что у пациентов, принимавших иДПП-4, риск госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий был значительно повышен (отношение шансов 4,07 при 95%-ном доверительном интервале 1,42–11,66) [39].

Необходимо отметить, что исследований, в которых было продемонстрировано преимущество применения данных препаратов, гораздо больше.

Так, S.Y. Rhee и соавт. доказали, что при использовании иДПП-4 новая коронавирусная инфекция протекала значительно легче [40].

В ходе многоцентрового исследования, проведенного S.B. Solerte и соавт., установлено, что терапия иДПП-4 ассоциировалась с более низкими показателями смертности [41]. Так, назначение иДПП-4 снижало смертность у пациентов с COVID-19 на 24% [41]. При этом лучший эффект наблюдался в случае комбинации иДПП-4 с метформином и ингибиторами АПФ.

Таким образом, измененная экспрессия ДПП-4, наблюдаемая у пациентов с сопутствующими заболеваниями, может способствовать инфицированию SARS-CoV-2 и вызывать тяжелые симптомы с осложнениями [42].

Ингибирование ДПП-4 с помощью глиптина способно значимо снизить риск смерти у пациентов с СД и COVID-19.

Для назначения иДПП-4 в целях лечения COVID-19 необходимы дополнительные исследования.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) – относительно новая группа сахароснижающих препаратов.

ГПП-1 секретируются клетками дистальных отделов желудка в ответ на прием пищи. Свое действие они оказывают опосредованно – с помощью трансмембранных рецепторов. Активация рецепторов ГПП-1 приводит к запуску различных внутриклеточных сигнальных каскадов, в результате чего реализуются эффекты ГПП-1. Агонисты рецепторов ГПП-1 способствуют повышению выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также воздействуют на α-клетки, ингибируя синтез глюкагона. Кроме того, арГПП-1 снижают моторику желудка, что увеличивает время его опорожнения и уменьшает вариабельность постпрандиальной гликемии. Этими механизмами может объясняться снижение массы тела, отмечаемое у пациентов, принимающих арГПП-1.

ГПП-1 также обладает системным противовоспалительным действием, что в свою очередь влияет на иммунитет. Данный эффект может быть как непосредственным, так и опосредованным, за счет влияния на обмен веществ и снижение массы тела. Доклинические и клинические исследования показали, что ГПП-1 ингибирует высвобождение цитокинов Т-лимфоцитами и снижает инфильтрацию тканей иммунными клетками. Все перечисленные процессы обусловливают снижение воспалительных процессов, а следовательно, ослабление COVID-ассоциированной пневмонии.

Более того, арГПП-1 характеризуются положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Они улучшают функцию сердца после ишемии, оказывают кардиопротективное действие. Часть этих эффектов может быть опосредована модуляцией жировой ткани внутри и вокруг сердца и его сосудов, при которой жир приобретает фенотип бурой жировой ткани, которая ослабляет местное воспаление и атерогенез.

На сегодняшний день арГПП-1 рассматриваются как потенциальные препараты выбора для лечения больных СД 2 типа с нетяжелым течением инфекционного процесса, так как достоверных результатов клинических испытаний, которые указывали бы на благоприятное влияние арГПП-1 на течение COVID-19, пока не получено [43–47].

В экспериментальных исследованиях арГПП-1 увеличивали экспрессию АПФ2 в легких и сердце, улучшали функцию правого желудочка и оказывали противовоспалительный эффект во время острого повреждения легких [48, 49]. Эти данные о модуляции легочной РААС позволили предположить, что арГПП-1 могут быть перспективными при COVID-19 [50]. Однако наличие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта приостановило использование препаратов [51].

Прекращение приема арГПП-1 также не всегда оправданно, поскольку они обеспечивают кардиопротекцию у пациентов с СД 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.

В разрозненных отчетах отмечен хороший результат терапии арГПП-1 у пациентов с СД 2 типа и COVID-19 [52].

В ретроспективном исследовании, проведенном С. Izzi-Engbeaya и соавт., не отмечено различий в первичных исходах госпитализаций или смертей в течение 30 дней в однофакторном анализе [36].

В окончательном отчете по результатам исследования CORONADO не было обнаружено какого-либо отрицательного или положительного влияния аpГПП-1 [22].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2

Селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранс­портера 2 (иНГЛТ-2), или глифлозины, – еще одна новая группа сахароснижающих препаратов.

Ингибиторы НГЛТ-2 реализуют свое действие за счет снижения реабсорбции глюкозы в проксимальных извитых канальцах почек путем ингибирования специфических транспортных систем.

Данная группа препаратов обладает кардио- и нефропротективным действием, что снижает риск развития соответствующих осложнений.

Кроме того, иНГЛТ-2 характеризуются противовоспалительной активностью за счет снижения экспрессии ФНО-α, ИЛ-6 и СРБ.

Более того, имеются данные об их влиянии на кислотно-щелочной баланс внутри клетки и уменьшении лактат­ацидоза.

Однако на фоне приема иНГЛТ-2 могут развиться дегидратация и эугликемический диабетический кетоацидоз.

Необходимость оценки почечной функции является одним из важных аспектов при использовании данных препаратов, так как существует высокий риск развития почечной недостаточности [53–61].

Как в доклинических, так и в клинических исследованиях доказано, что иНГЛТ-2 не только обладают противовоспалительным эффектом, но и ограничивают окислительный стресс, аутофагию, положительно влияют на энергетический метаболизм, а значит, гипотетически могут ограничить цитокиновый шторм, связанный с COVID-19.

Кроме того, установлено, что дапаглифлозин значительно снижал лактатацидоз и уменьшал гипоксию тканей [62–66].

Лишь в нескольких исследованиях сообщалось об исходах у пациентов с СД 2 типа и COVID-19 при применении иНГЛТ-2. Так, M.K. Kim и соавт. указали на отсутствие различий в исходах у получавших и не получавших препараты этой группы [35]. В ходе одномерного анализа, проведенного С. Izzi-Engbeaya и соавт., также не обнаружена разница в первичных исходах госпитализаций или смертей в течение 30 дней у получавших и не получавших иНГЛТ-2 [36].

При многомерном анализе результатов ретроспективного исследования R. Dalan и соавт. выявили номинальное снижение потребности в проведении искусственной вентиляции легких у применявших иНГЛТ-2 (16/26) по сравнению с не применявшими данные препараты [39].

Результаты проспективного исследования CORONADO в отношении пациентов, получавших иНГЛТ-2, пока не опубликованы [22].

Неоднозначность сведений о безопасности и пользе от применения того или иного перорального сахароснижающего препарата отражается на интерпретации результатов. Так, в одном из исследований показано, что у пациентов с СД 2 типа, которые до инфицирования SARS-CoV-2 принимали арГПП-1 и иНГЛТ-2, наблюдался более благоприятный исход COVID-19, чем у принимавших иДПП-4 [67]. Принимавшие арГПП-1 или иНГЛТ-2 одновременно с иДПП-4 в исследование не включались.

С учетом имеющихся на сегодняшний день клинических данных инкретин-направленная терапия гипотетически обладает высоким противовоспалительным потенциалом [68].

В то же время применение инкретинов у лиц с СД и тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным SARS-CoV-2, не было связано с улучшением клинических исходов [69].

В арсенале врачей есть большое количество потенциально безопасных и эффективных препаратов для контроля гликемии у больных с СД 2 типа и COVID-19 [70]. Проходящие в настоящее время рандомизированные многоцентровые исследования могут дать ответ на все интересующие вопросы о безопасности их применения в данной популяции.

Производные сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины – достаточно давно и широко известный класс сахароснижающих препаратов. Связываясь с SUR1-рецепторами АТФ-чувствительных калиевых ионных каналов, данные лекарственные средства увеличивают продукцию гормона независимо от концентрации уровня глюкозы в крови, тем самым провоцируя развитие гипогликемического состояния. ПСМ второго поколения продемонстрировали способность улучшать микроциркуляцию, что снижает риск развития микрососудистых осложнений, обеспечивает кардио- и нефропротекцию и антиагрегантный эффект.

Следовательно, можно предположить, что это универсальные препараты, с помощью которых можно не только контролировать гипергликемию у больных SARS-CoV-2, но и снижать риск развития осложнений. В пользу этого свидетельствует работа K. Khunti и соавт. Исследователи обобщили данные в отношении национальной когорты Англии. Из 2,85 млн пациентов с СД 2 типа более 560 тыс. (19,7%) принимали ПСМ. Установлено, что среди получавших ПСМ риск тяжелого течения COVID-19 был более низким. Однако в ретроспективных исследованиях не было доказано преимуществ ПСМ [71].

R. Dalan и соавт. не обнаружили разницы в количестве госпитализаций в отделение интенсивной терапии или механической вентиляции у получавших и не получавших препараты этой группы [39].

M.K. Kim и соавт. также не выявили преимуществ ПСМ [35].

C. Izzi-Engbeaya и соавт. сообщили об отсутствии разницы в первичных исходах госпитализаций или смертей в течение 30 дней в однофакторном анализе [36].

В проспективном исследовании CORONADO не было обнаружено ни отрицательного, ни положительного воздействия на первичный или вторичный исход в комбинированных группах ПСМ и глинидов (n = 367) как в промежуточном отчете на седьмой день, так и в заключительном отчете на 28-й день [37].

Пиоглитазон

Одним из классов пероральных сахароснижающих препаратов, используемых с особой осторожностью, являются глитазоны. Селективно стимулируя ядерные γ-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, они снижают инсулинорезистентность периферических тканей.

Глитазоны, которые повышают экспрессию АПФ2 в тканях, например пиоглитазон, могут играть двойную роль при COVID-19. Во-первых, они могут увеличить риск заражения, поскольку SARS-CoV-2 использует АПФ2 в качестве корецептора для проникновения в альвеолярные клетки. Во-вторых, снижая уровни ангиотензина II, они могут защитить от острого повреждения легких.

На данный момент времени нет доказательств того, что пиоглитазон усиливает регуляцию АПФ2 в альвеолярных клетках. В исследованиях на животных получены данные об усилении регуляции АПФ2 в тканях, чувствительных к инсулину, что может оказывать защитное воздействие при повреждении легких. Более того, пиоглитазон потенциально способен уменьшать гипервоспаление, вызванное SARS-CoV-2 [72]. В экспериментальных исследованиях обнаружен защитный эффект тиазолидиндионов на маркеры воспаления легких. При применении пиоглитазона отмечается снижение воспалительных маркеров, таких как ферритин, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α [73].

Приведенные выше данные легли в основу гипотезы о возможности применения пиоглитазона у пациентов с СД и новой коронавирусной инфекцией [74].

Однако ни в одном из исследований, включая исследование CORONADO, не сообщалось об исходах у пациентов с СД 2 типа и COVID-19, принимавших пиоглитазон.

Принципы сахароснижающей терапии в условиях пандемии COVID-19

В связи с пандемией COVID-19 перед медицинским сообществом встал ряд вопросов в отношении ведения пациентов с СД 2 типа: как корректировать сахароснижающую терапию во время инфекции и как обеспечить возврат к обычному лечению после выздоровления?

Принципы сахароснижающей терапии при СД 2 типа, предлагаемые в условиях COVID-19 и отражающие экспертное мнение, представлены в табл. 1. Авторы подчеркивают, что эти предложения основаны на экспертном клиническом мнении и получены не в результате рандомизированных клинических исследований, чего требует доказательная медицина [45].

По результатам некоторых наблюдений, при госпитализации обоснованна отмена ПСМ, а при тяжелом течении COVID-19 наряду с инсулином возможно назначение иДПП-4, кроме саксаглиптина (табл. 2) [75, 76].

На основании данных регистра сахарного диабета Российской Федерации, в котором насчитывается 4 903 568 пациентов с СД, из них 4 509 129 – с СД 2 типа [77], был проведен анализ эффективности проводимого лечения [25] и разработан алгоритм назначения сахароснижающих препаратов при новой коронавирусной инфекции (табл. 3) [78].

Заключение

Пандемия COVID-19 показала, насколько важны контроль гликемии и выработка общей стратегии лечения больных СД, при этом оно должно быть максимально персонализированным [24, 25, 71, 79, 80].