Следует ли лечить диабетическую полиневропатию альфа-липоевой кислотой?

Проблема профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета (СД) приобретает все большую медико-социальную значимость, так как заболеваемость СД приобрела характер эпидемии. При этом СД 2 типа все чаще стал выявляться у лиц молодого возраста. В 2000 г. в мире было зарегистрировано около 170 млн человек с СД. В 2004 г. был сделан прогноз о том, что число больных СД к 2030 г. достигнет 366 млн человек [1]. Однако уже к 2012 г. число больных СД составило 370 млн человек, поэтому, по самым оптимистичным данным, в 2030 г. в мире будет насчитываться более полумиллиарда больных СД. Следует также учитывать, что имеется большое число больных СД 2 типа с неустановленным диагнозом.

Современные возможности контроля СД, позволяющие добиваться у большинства больных целевых цифр гликемии натощак и после еды, обусловливают необходимость профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН) [1]. ДПН – заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон периферических нервов, нарушениями чувствительности различных модальностей, в результате чего формируется синдром диабетической стопы, снижается трудоспособность, ухудшается качество жизни и увеличивается смертность больных СД [2, 3].

Первое, что необходимо рассмотреть, – возможность предупреждения развития ДПН с помощью только надлежащего контроля гликемии. У больных СД 2 типа для этого используется интенсивная инсулинотерапия. В метаанализе исследований, в которых изучалось, влияет ли усиление контроля СД на развитие ДПН, было установлено, что больные СД 1 и 2 типа по-разному отвечают на хороший контроль гликемии [5]. При СД 1 типа (n = 1228) хороший контроль гликемии достоверно уменьшал риск развития ДПН, в то время как у больных СД 2 типа (n = 6669) достоверного изменения вероятности развития ДПН отмечено не было. Авторы подчеркивают, что усиление контроля гликемии чревато развитием гипогликемических состояний, в этой связи при назначении интенсивной терапии инсулином необходимо учитывать отношение «риск/польза». Более того, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) было установлено повышение риска смертности на фоне интенсивной терапии инсулином у больных СД 2 типа в отсутствие существенного влияния на риск развития микрососудистых нарушений [6]. Не вызывает сомнения, что эффективный контроль СД является приоритетным, но не единственным направлением в профилактике развития ДПН. Необходимо проводить лечение ДПН с использованием препаратов, действующих на патогенетические механизмы формирования патологии нервных клеток.

Развивающиеся в результате гипергликемии метаболические нарушения в нервных и эпителиальных клетках приводят к нарушению микроциркуляции и поражению волокон периферических нервов. Взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [7, 8]. В 2001 г. M. Brownlee обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН, указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон [9]. В 2003 г. коллектив немецких и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию M. Brownlee, которая приняла окончательную форму [10].

В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет оксидативный стресс. Причиной развития оксидативного стресса при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов) организма. В результате оксидативного стресса нарушается обмен глюкозы: происходит блокада утилизации глюкозы и накопление промежуточных продуктов обмена глюкозы, запускающих активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs). В определенной мере эту теорию подтверждают факты ассоциации сроков развития ДПН у больных СД с полиморфизмом определенных генов. Найдена взаимосвязь сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [11–14].

Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. В первую очередь необходимо использовать препараты, обладающие антиоксидантным эффектом. Больше всего доказательств эффективности при ДПН было получено для альфа-липоевой кислоты (АЛК). АЛК – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат [15]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [16]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала – супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется.

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве (nervus ischiadicus), увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [17–21]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [22–26]. Проведенные экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что АЛК действует на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ДПН. АЛК может вводиться в организм в виде внутривенных капельных инфузий и в таблетированной форме.

Препараты АЛК широко представлены в российской аптечной сети, наибольший объем продаж имеет препарат Берлитион («Берлин-Хеми/А.Менарини», Германия). Для удобства применения препарат выпускается в дозах 300 и 600 мг.

Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое), можно считать проведенное в Германии исследование ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [27]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозах 100 мг, 600 мг, 1200 мг и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала общей симптоматики (Total Symptom Score, TSS), которая позволяла оценить в течение последних 24 часов интенсивность и частоту основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [28]. Через 3 недели терапии выраженность симптомов по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг была достоверно ниже, чем в группах, получавших 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Исследование ALADIN позволило сделать следующие важные выводы. Во-первых, была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг была признана оптимальной. Во-вторых, в контролируемом исследовании была доказана эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК.

В дальнейшем в Германии было проведено исследование ALADIN III, в котором у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациента соответственно) применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель [29]. Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 типа с ДПН при внутривенном введении АЛК.

В российском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании SYDNEY также изучалась эффективность инфузий АЛК больным СД с симптомами ДПН [30, 31]. 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомами ДПН получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Все больные были обследованы с помощью шкалы TSS (ежедневно) и шкалы невропатических нарушений (Neuropathy Impairment Score, NIS) (до и после лечения). Была показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики. Эффективность амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) была также подтверждена в ходе исследования NATHAN II Study (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy II), проведенного в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы [32].

Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [32]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК в отношении снижения выраженности неврологических симптомов по шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Одно из первых исследований, посвященных изучению эффективности таблетированных форм АЛК, было исследование ORPIL (Oral Pilot Study). В течение 3 недель пациенты, страдающие СД 2 типа и ДПН, принимали таблетки АЛК 3 р/сут (суммарная дневная доза 1800 мг) или плацебо [32]. Выраженность симптомов была достоверно меньше в группе АЛК по сравнению с группой плацебо как по шкале TSS (p = 0,021), так и по шкале NDS (p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку.

В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) у 73 больных СД 2 типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо АЛК в таблетках (200 мг 4 р/сут, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 месяцев. Было выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [33].

В исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2 типа с ДПН были разделены на 3 группы [34]. Первая группа (n = 167) получала внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 недель, а затем таблетки АЛК по 600 мг 3 р/сут в течение 6 месяцев. Вторая группа (n = 174) – внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 недель, после чего переводилась на таблетки плацебо 3 р/сут в течение также 6 месяцев. Третья группа (n = 168) по аналогичной схеме получала только плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Через 7 месяцев достоверной статистической разницы между группами получено не было.

В исследовании российских авторов было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [35]. Таким образом, целесообразность назначения после окончания курса внутривенного введения АЛК таблетированной формы препарата нуждается в дальнейшем подтверждении.

Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [34]. Таблетки АЛК получали в течение 2 лет две группы больных СД 1 типа и СД 2 типа: одна группа (n = 18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 р/сут, вторая (n = 27) – в дозе 600 мг 1 р/сут. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение скорости распространения возбуждения по чувствительному нерву (nervus suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p < 0,05), а скорость распространения возбуждения по двигательному nervus tibialis достоверно возросла по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NDS.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SYDNEY 2 принимал участие 181 пациент из России и Израиля. Пациентам была назначена АЛК в дозах 600 мг/сут (n = 45), 1200 мг/сут (n = 47) и 1800 мг/сут (n = 46) или плацебо (n = 43) в течение 5 недель после стартовой терапии плацебо в течение одной недели (отслеживалась стабильность баллов по шкале TSS) [36]. Был проведен анализ динамики по шкалам TSS, NIS и шкале нейропатических симптомов и изменений (Neuropathy Symptoms and Changes, NSC). Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой группе на 4,9 балла (51%), во второй группе – на 4,5 балла (48%) и в третьей группе – на 4,7 балла (52%). В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), достоверно меньшее (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение на фоне приема таблеток АЛК не является дозозависимым, оптимальной с точки зрения отношения «риск/улучшение» была признана доза АЛК 600 мг/сут.

Уменьшение позитивной и негативной невропатической симптоматики при использовании АЛК сомнений не вызывает, что подтверждают многочисленные контролируемые исследования, но вопрос, способна ли АЛК замедлить или остановить прогрессирование ДПН при длительном применении, оставался открытым. В рандомизированном двойном слепом исследовании NATHAN I 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Эффективность лечения оценивалась с помощью шкалы NIS-LL (Neuropathy Impairment Score [NIS]-Lower Limbs [NIS-LL]), 5 электрофизиологических тестов, контролировались также вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности [37]. Показано достоверное различие между группой, получавшей АЛК, и группой плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и скорости проведения возбуждения. Следовательно, АЛК может использоваться не только в виде коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрессирования ДПН и предотвращения развития синдрома диабетической стопы.

Таким образом, многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые клинические исследования показали высокую эффективность внутривенного капельного введения и перорального приема препаратов АЛК у больных с ДПН.

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД, имеющих ДНП, препаратами АЛК. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН (ALADIN) свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результаты использования 600 мг и 1200 мг АЛК были сходными. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.

Можно считать обоснованными предложения по применению после окончания курса инфузий в течение 2–3 месяцев АЛК перорально в дозе 600 мг/сут. Применение больших доз АЛК (1200 мг и 1800 мг) в таблетках, согласно результатам исследования SYDNEY 2, не ведет к существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как значительно увеличивается число нежелательных побочных эффектов.

В заключение приведем мнение ведущих специалистов о целесообразности применения АЛК при дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. В 2010 г. были опубликованы результаты совещания Торонтской группы экспертов по ДПН, в которую входят известные во всем мире ученые и врачи из США, Англии, Канады, Германии, Франции, Голландии, Италии, Дании, Шотландии, Венгрии [38]. В публикации обсуждаются и даются экспертные заключения по проблемам классификации, стадийности, диагностики и лечения ДПН, в том числе отмечается, что «альфа-липоевая кислота – единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях эффективностью с уровнем доказательности – класс А».