Современные аспекты последовательной таргетной терапии метастатического почечно-клеточного рака. Конференция «Лучшее по материалам международных конференций и симпозиумов – 2015: Запад». Сателлитный симпозиум компании Pfizer

И.В. Тимофеев

К.м.н. А.С. Калпинский

Рисунок. AXIS: выживаемость без прогрессирования

Таблица. Последовательная терапия второй линии: результаты проспективных исследований

Дифференцированный подход к таргетной терапии в первой линии в зависимости от прогноза заболевания

Директор Бюро по изучению рака почки, исполнительный директор Российского общества клинической онкологии (Москва) Илья Валерьевич ТИМОФЕЕВ в начале своего выступления затронул проблему распространенности почечно-клеточного рака (ПКР) в Российской Федерации.

По эпидемиологическим данным, в мире ежегодно регистрируется около 338 000 новых случаев заболевания. По темпам прироста заболеваемости рак почки занимает лидирующие позиции¹. В России в течение последних лет наблюдается рост распространенности этого заболевания. В 2014 г. в нашей стране рак почки выявлен у 21 394 человек. Причем в 20,4% случаев заболевание было впервые выявлено на 4-й стадии, в 19,1% – на 3-й стадии. Следует отметить, что именно на 4-й стадии у пациентов развивается метастазирование опухоли, и они нуждаются в системной терапии.

Согласно программе SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program – течение, распространенность и исходы злокачественных новообразований) Национального института рака (National Cancer Institute), пятилетняя выживаемость больных раком почки в 2002 г. составила 67,6%, а в 2014 г. – 72,4%. Отмечается тенденция к росту пятилетней выживаемости, что скорее всего обусловлено не только ранней диагностикой, но и появлением в клинической практике новых эффективных методов фармакотерапии онкологических заболеваний.

В настоящее время таргетная терапия вносит существенный вклад в увеличение пятилетней выживаемости пациентов с метастатическим ПКР (мПКР).

В ряде крупных метаанализов показано, что последовательная таргетная терапия мПКР с использованием как одной, так и нескольких линий позволяет улучшить показатели продолжительности жизни^{2, 3}.

И.В. Тимофеев отметил, что необходимо адекватно планировать лечение. Ни один таргетный препарат не является универсальным и одинаково эффективным у всех больных раком почки. Именно поэтому следует четко идентифицировать группу прогноза пациентов.

В рамках отечественного наблюдательного исследования с участием 289 больных мПКР оценивали количество пациентов в разных прогностических группах. Благоприятный прогноз зафиксирован у 41% пациентов, промежуточный – у 20%, неблагоприятный – у 39%. Таким образом, выявлено значительное количество пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом, что требует назначения адекватной терапии.

По словам докладчика, важен поиск факторов, определяющих выбор препарата⁴.

На сегодняшний день прогноз заболевания при мПКР определяется на основании нескольких прогностических моделей. В эпоху применявшейся ранее неспецифической иммунотерапии были разработаны критерии MSKСС (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – Мемориальный онкологический центр им. Слоуна – Кеттеринга, США): статус по шкале Карновского ≤ 80%, увеличение уровня лактатдегидрогеназы > 1,5 раза по сравнению с нормой, высокий уровень скорректированного кальция в сыворотке (> 10 мг/дл), низкий уровень гемоглобина (< 130 г/л), время до начала системной терапии – менее года. Пациенты, у которых отсутствовали перечисленные факторы риска, относились к группе благоприятного или хорошего прогноза, больные с двумя-тремя факторами – к группе промежуточного прогноза, с тремя и более факторами риска – к группе неблагоприятного прогноза⁵. Данные критерии в настоящее время не утратили актуальности, хотя и были разработаны для иммунотерапии.

С появлением в клинической практике таргетных препаратов, таких как ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin), в частности темсиролимуса, G. Hudes и соавт. предложили прогностическую модель, включающую пять прогностических факторов MSKСС и дополнительный фактор – количество метастатических очагов в органах ≥ 2⁶.

D. Heng и соавт. (2009) выделили шесть неблагоприятных факторов, которые коррелируют с худшей выживаемостью:

• уровень гемоглобина ниже нижней границы нормы;

• уровень скорректированного кальция крови выше верхней границы нормы;

• общее состояние больного по шкале Карновского < 80%;

• время от постановки диагноза до начала системной терапии менее одного года;

• уровень нейтрофилов выше верхней границы нормы;

• количество тромбоцитов выше верхней границы нормы.

Эти прогностические факторы были использованы для определения трех групп риска: группы низкого риска (ноль факторов), группы промежуточного риска (один-два фактора) и группы высокого риска (три – шесть факторов)⁷.

В связи с изложенным возникает вопрос: по какой шкале следует оценивать прогноз заболевания пациента перед назначением таргетной терапии?

Согласно последним рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network – Национальная всеобщая онкологическая сеть), оптимальной считается оценка прогноза по критериям G. Hudes и соавт., поскольку эти критерии подразумевают распределение больных мПКР на две группы – группу благоприятного/промежуточного прогноза (от нуля до двух факторов риска) и группу неблагоприятного прогноза (три фактора риска и более). Такое разделение необходимо для оптимизации терапии у пациентов группы неблагоприятного прогноза.

В ряде работ отмечается влияние неблагоприятных факторов на общую выживаемость больных мПКР. При наличии трех и более неблагоприятных прогностических факторов значительно снижается медиана общей выживаемости⁸. Докладчик подчеркнул, что прогноз и общее состояние пациента – не одно и то же. Оценка общего состояния и сопутствующих заболеваний необходима для определения соотношения потенциальной пользы терапии и риска развития осложнений. Оценка общего состояния пациента в онкологии осуществляется по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная кооперативная группа исследования рака). Если у пациента с мПКР статус по шкале ECOG > 2, что является неблагоприятным прогностическим фактором, это не означает принадлежность больного к группе неблагоприятного прогноза. Для объективной прогностической оценки важно учитывать индивидуальные особенности пациента и следовать критериям определения прогноза.

Затем докладчик перешел к обсуждению выбора терапии в зависимости от группы прогноза. Сунитиниб, бевацизумаб + интерферон-альфа (ИФН) и пазопаниб включены в рекомендации NCCN как препараты первой линии при диссеминированном светлоклеточном ПКР у пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом. Рекомендации основаны на результатах сравнительных исследований, продемонстрировавших эффективность таргетных препаратов у пациентов названных прогностических групп.

Темсиролимус также применяется в терапии первой линии диссеминированного светлоклеточного и несветлоклеточного ПКР – у больных группы неблагоприятного прогноза⁹.

Ингибитор mTOR темсиролимус признан единственным стандартом для лечения больных группы неблагоприятного прогноза.

В международном исследовании с участием 626 пациентов с ПКР, ранее не получавших лечения, с неблагоприятным прогнозом заболевания сравнивали эффективность темсиролимуса, ИФН-альфа и комбинации темсиролимуса с ИФН-альфа. В группе монотерапии темсиролимусом отмечалось значительное увеличение медианы общей выживаемости по сравнению с группой ИФН-альфа и группой комбинированного лечения⁶.

Кроме того, согласно результатам данного исследования, темсиролимус продемонстрировал эффективность у пациентов с несветлоклеточным ПКР.

Таким образом, темсиролимус – единственный препарат первой линии терапии диссеминированного светлоклеточного и несветлоклеточного ПКР у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

В заключение И.В. Тимофеев еще раз подчеркнул, что, согласно результатам крупных рандомизированных исследований и международным рекомендациям, оценка прогноза принципиальна при выборе терапии. Назначение таргетных препаратов без предварительной оценки прогноза может привести к неэффективности лечения и потере времени.

Таргетная терапия второй линии: идеальный пациент для терапии акситинибом

Старший научный сотрудник отделения онкоурологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, к.м.н. Алексей Сергеевич КАЛПИНСКИЙ посвятил свой доклад вопросам таргетной терапии второй линии, применяемой у больных мПКР.

В последние годы подходы к фармакотерапии рака почки претерпели значительные изменения. По сравнению с эрой иммунотерапии с использованием ИФН-альфа и интерлейкина 2 сегодня лидирующие позиции занимает таргетная терапия. После завершения крупных многоцентровых клинических исследований одобрено семь препаратов для лечения мПКР: в первой линии – сунитиниб, пазопаниб и комбинация бевацизумаба с ИФН-альфа, во второй линии – акситиниб, сорафениб и эверолимус.

По данным исследований, у больных мПКР, получающих первую линию таргетной терапии, улучшаются показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости^{10, 11}. Но, к сожалению, в большинстве случаев это не приводит к полному излечению. Частота полных ремиссий составляет 0–3%. Стабилизацию заболевания регистрируют у 38–74% больных^{12, 13}. Прогрессирование мПКР наступает через 5–11 месяцев после начала таргетной терапии.

Практически у всех пациентов с мПКР со временем развивается резистентность к антиангиогенной терапии. В 25% случаев наблюдается первичная резистентность к таргетной терапии независимо от локализации опухоли. Изучение молекулярных механизмов развития приобретенной лекарственной резистентности показало ее многофакторную этиологию. Именно поэтому целесообразно использовать алгоритмы последовательной таргетной терапии.

В настоящее время в мире распространенным методом лечения пациентов с мПКР признана последовательная терапия. В первой линии таргетной терапии мПКР применяют ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Для терапии второй линии традиционно используют две группы таргетных препаратов – ИТК либо ингибиторы mTOR.

Международное многоцентровое рандомизированное исследование фазы III RECORD-1 с участием 416 больных мПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии ИТК было посвящено оценке эффективности ингибитора mTOR эверолимуса во второй линии терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на группы эверолимуса (n = 277) и плацебо (n = 139). Основной целью исследования стала оценка ВБП у пациентов на фоне таргетной терапии эверолимусом или плацебо.

Как показали результаты исследования, эверолимус увеличивал медиану ВБП по сравнению с плацебо (4,9 против 1,9 месяца; р < 0,001) у пациентов с резистентным мПКР¹⁴. Тем не менее частота объективного ответа по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) была низкой и не превысила 2% у пациентов, получавших эверолимус. Медиана общей выживаемости в группе эверолимуса составила 14,78 месяца, в группе плацебо – 14,39 месяца.

Таким образом, значимых различий между группами больных мПКР по показателям общей выживаемости не выявлено.

Недостатки исследования RECORD-1 заключались в том, что только 21% пациентов получали эверолимус во второй линии терапии, в то время как 79% пациентов получали эверолимус в третьей и последующих линиях, а препаратом сравнения было выбрано плацебо.

При выборе терапии второй линии предпочтение отдают препаратам группы ИТК. В исследовании фазы III AXIS сравнивали эффективность и безопасность акситиниба и сорафениба в качестве терапии второй линии у 723 больных мПКР. Акситиниб – высокоселективный эффективный ингибитор рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR – vascular endothelial growth factor receptors) 1–3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGFR-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия.

В последние годы были разработаны независимые прогностические факторы, влияющие на эффективность таргетной терапии и выживаемость больных мПКР.

По мнению докладчика, прогностические факторы следует оценивать по модели D.Y. Heng и соавт. Эта модель более адекватна, чем прогностическая модель MSKСС.

Пациенты, включенные в исследование AXIS, в первой линии получали сунитиниб (54%), ИФН-альфа (35%), бевацизумаб (5%) или темсиролимус (3%). Благоприятный прогноз по модели D.Y. Heng и соавт. отмечен у 18% больных из группы акситиниба, промежуточный – у 65% больных. В группе сорафениба эти показатели составили 22 и 62% соответственно. Согласно результатам исследования AXIS, медиана ВБП у пациентов группы акситиниба была на 43% выше (р < 0,001), чем у пациентов группы сорафениба (6,7 по сравнению с 4,7 месяца). ВБП после полученной ранее терапии сунитинибом в группе акситиниба составила 4,8 месяца, в группе сорафениба – 3,4 месяца. Медиана общей выживаемости составила 20,1 и 19,2 месяца соответственно (см. рисунок)¹⁵.

В исследовании оценивали профили токсичности, которые у обоих препаратов были схожи, за исключением преобладания артериальной гипертензии в группе акситиниба и более высокой частоты ладонно-подошвенного синдрома в группе сорафениба.

А.С. Калпинский отметил, что, по данным исследования, гипертензия, развившаяся на фоне лечения акситинибом, служит независимым предиктором увеличения общей выживаемости¹⁶. При этом лечение артериальной гипертензии не влияет на эффективность акситиниба. Исследователи титровали дозу акситиниба в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Начинали лечение с дозы 5 мг два раза в сутки, далее через две недели после начала терапии оценивали состояние больного. В отсутствие нежелательных явлений выше второй степени тяжести, при уровне артериального давления, не превышающем 150/90 мм рт. ст. и не требующем приема гипотензивных препаратов, дозу повышали до 7 мг два раза в сутки. Через четыре недели после начала лечения, придерживаясь аналогичных критериев, дозу увеличивали до 10 мг два раза в сутки¹⁷.

Особое значение в клинической практике имеет оптимальная по­следовательность использования таргетных препаратов у больных мПКР. Результаты исследования AXIS показали, что акситиниб значимо повышает частоту объективных ответов у пациентов с мПКР (см. таблицу). Акситиниб во второй линии терапии приводит к статистически и клинически значимому увеличению медианы ВБП у пациентов с мПКР, включая больных после терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Таким образом, акситиниб – первый препарат, продемонстрировавший эффективность во второй линии в прямом сравнении с активным препаратом (сорафенибом).

Современными международными рекомендациями EAU (European Association of Urology – Европейская ассоциация урологов), NCCN, ESMO (European Society for Medical Oncology – Европейское сообщество медицинской онкологии) акситиниб рекомендован в качестве единого стандарта второй линии после цитокинов и ИТК.

Заключение

Появление в клинической практике таргетных препаратов – ингибиторов тирозинкиназ и mTOR способствовало повышению эффективности лечения больных мПКР. Применение последовательной таргетной терапии позволяет улучшить результаты даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Темсиролимус (Торизел, компания Pfizer) – специфический ингибитор mTOR, влияющий на синтез белков, регулирующих пролиферацию, рост и выживание опухолевых клеток.

Данные об эффективности и безопасности Торизела получены в ходе рандомизированного исследования у больных мПКР. У пациентов с мПКР на фоне терапии темсиролимусом отмечалось значительное увеличение медианы общей выживаемости по сравнению с больными, получавшими монотерапию ИФН-альфа и комбинацию темсиролимуса с ИФН-альфа.

Темсиролимус оказывает минимальное воздействие на качество жизни больных и характеризуется хорошей переносимостью.

Международными рекомендациями препарат одобрен для применения в первой линии терапии диссеминированного светлоклеточного и несветлоклеточного ПКР у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Селективный ингибитор VEGFR-1, 2, 3 акситиниб (Инлита®, компания Pfizer) мощно подавляет ангиогенез и пролиферацию опухолевых клеток и приводит к достоверному улучшению безрецидивной выживаемости больных распространенными формами ПКР.

Акситиниб более чем в два раза превосходит сорафениб по частоте объективного ответа и имеет благоприятный профиль безопасности при длительном применении. В ходе исследований показано, что артериальная гипертензия, развивающаяся на фоне таргетной терапии акситинибом, служит предиктором эффективности. Акситиниб – первый таргетный препарат, для которого официально зарегистрирована возможность повышения дозы на фоне лечения.

На основании результатов клинических исследований препарат Инлита® рекомендован в качестве стандарта второй линии терапии мПКР после цитокинов и ингибиторов тирозинкиназ.