количество статей
6446
Загрузка...
Медицинский форум

Современный подход к терапии коморбидного пациента c сахарным диабетом 2 типа. IX Национальный диабетологический конгресс с международным участием. Сателлитный симпозиум компании Astellas

Компания Astellas
Эффективная фармакотерапия. 2022.Том 18. № 30. Эндокринология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, высокий уровень коморбидности делают все более актуальным применение новых сахароснижающих препаратов с плейотропными эффектами. Современным подходам к терапии коморбидного пациента с СД 2 типа был посвящен симпозиум компании Astellas, состоявшийся в рамках IX Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет и ожирение – неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» (Москва, 6 сентября 2022 г.).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, сахароснижающие препараты, глюкоза, ипраглифлозин, Суглат
Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, высокий уровень коморбидности делают все более актуальным применение новых сахароснижающих препаратов с плейотропными эффектами. Современным подходам к терапии коморбидного пациента с СД 2 типа был посвящен симпозиум компании Astellas, состоявшийся в рамках IX Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет и ожирение – неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» (Москва, 6 сентября 2022 г.).
Профессор, д.м.н. А.М. Мкртумян
Профессор, д.м.н. А.М. Мкртумян
Профессор, д.м.н. М.Ш. Шамхалова
Профессор, д.м.н. М.Ш. Шамхалова
Профессор, д.м.н. Е.В. Шутов
Профессор, д.м.н. Е.В. Шутов

Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа. Современный взгляд на терапию

Как отметил Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, руководитель научного отдела эндокринных и метаболических нарушений Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова, несмотря на широкий спектр сахароснижающих препаратов, достижение целей лечения сахарного диабета (СД) 2 типа по-прежнему остается актуальной проблемой.

Согласно данным американской программы NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), только 55% взрослых с СД 2 типа достигают целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7%1. Лишь 25% больных достигают цели по трем параметрам – HbA1c, артериальное давление (АД) менее 130/80 мм рт. ст. и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) 100 мг/дл и менее, лишь 8% – по четырем – HbA1c, АД, ХС-ЛПНП и индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м2. Именно поэтому в обновленных стандартах медицинской помощи Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) 2022 г. для снижения риска развития осложнений диабета декларирован многофакторный подход, предусматривающий контроль гликемии, АД и липидов, снижение сердечно-сосудистого риска и нефропротекцию2.

В связи с этим особого внимания заслуживает представитель ингибиторов натрий-глюкозного котранс­портера 2 (НГЛТ-2) ипраглифлозин (препарат Суглат®).

Эффективность ипраглифлозина (Суглат®) в виде моно- и комбинированной терапии в отношении гликемического контроля оценена в ряде исследований.

Установлено, что у пациентов с СД 2 типа Суглат® способствовал значимому и устойчивому снижению уровня HbA1c: на 1,24% – через 16 недель монотерапии, на 1,3% – через 24 недели комбинированной терапии с метформином, на 0,71% – через три года от начала применения3–5.

Результаты метаанализа показали, что монотерапия ипраглифлозином в дозах 50 и 100 мг приводила к снижению HbA1c на 1,20 и 1,48% соответственно6.

У больных с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена добавление ипраглифлозина (Суглат®) к текущей сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины, метформином, пиоглитазоном или инсулином улучшало гликемический профиль. В зависимости от комбинации препаратов уровень HbA1c снижался на 0,96–1,60%6.

Эффективность ипраглифлозина (Суглат®) у пациентов с СД 2 типа и исходно неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена была продемонстрирована в многоцентровом трехлетнем исследовании в условиях повседневной клинической практики STELLA-LONG TERM с участием более 11 000 пациентов с СД 2 типа7. Суглат® обеспечивал выраженное и устойчивое снижение глюкозы плазмы натощак. Так, через 36 месяцев уровень глюкозы плазмы натощак уменьшился на 1,7 ммоль/л относительно исходного 9,3 ммоль/л (р < 0,001).

Применение препарата Суглат® также оказывает положительное влияние на липидный профиль крови8.

Для СД 2 типа характерна липидная триада, то есть снижение уровня циркулирующих липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня триглицеридов (ТГ) и мелких плотных частиц ЛПНП9. Суглат® воздействует на все компоненты атерогенной дислипидемии. На фоне его применения повышался уровень ЛПВП и снижалась концентрация ЛПНП, а также ТГ8, 10, 11.

В исследовании SPOTLIGHT продемонстрировано превосходство 24-недельной терапии ипраглифлозином над применением плацебо в виде значимого повышения уровня ХС-ЛПВП (+3,9 против -1,3 мг/дл) и снижения уровня ТГ (-23,6 против +7,6 мг/дл)10.

В другом исследовании через 12 недель лечения в группе ипраглифлозина статистически значимо сократилась концентрация ХС-ЛПНП (-4,3 мг/дл), в том числе их мелких плотных частиц (-1,3 мг/дл), по сравнению с контрольной группой (+9,7 и +2,8 мг/дл соответственно)8.

Преимуществом ипраглифлозина (Суглат®) является способность снижать массу тела, объем висцерального и эктопического жира12.

Установлено, что на фоне терапии ипраглифлозином объем эпикардиального жира уменьшался на 13%, площадь висцерального жира – на 10%12.

Уменьшение объема и площади жировой ткани на фоне терапии ипраглифлозином (Суглат®) потенциально может снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД 2 типа.

В исследовании PRIME-V ипраглифлозин по сравнению с метформином приводил к статистически значимому уменьшению массы тела (-2,9 против -0,7 кг), ИМТ (-2,9 против -0,7 кг/м2) и окружности талии (-2,9 против -0,4 см) (р < 0,001)13. Снижение объема висцерального жира было значительно большим в группе ипраглифлозина, чем в группе метформина, – -12,1 против -3,7%. Кроме того, если в первой группе объем подкожного жира и общая площадь жировой ткани снизились, то в контрольной группе, наоборот, повысились – -7,0 и -8,0 против +2,2 и +0,4% соответственно.

Добавление ипраглифлозина (Суглат®) в дозе 50 мг к уже проводившейся терапии СД 2 типа также способствовало снижению массы тела – в среднем на 1,63 кг (при 95%-ном доверительном интервале -2,04– -1,22)6.

Кроме того, оценивалась динамика уровней инсулина натощак, лептина и индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) на фоне терапии ипраглифлозином (Суглат®). Так, через 12 недель у применявших ипраглифлозин уровень инсулина натощак снизился на 22%, значение HOMA-IR – на 19%, уровень лептина – на 22% от исходных12.

Способность препарата Суглат® улучшать показатели инсулина натощак, HOMA-IR и адипонектина также была продемонстрирована в исследовании PRIME-V13. Через 24 недели терапии ипраглифлозином (Суглат®) значительно снизился уровень инсулина натощак (-18,6%), повысился уровень адипонектина (+6,1%) и уменьшились значения HOMA-IR (-17,1%) по сравнению с приемом метформина.

У лиц с СД 2 типа инсулинорезистентность, дисфункция жировой ткани, липотоксичность могут привести к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Установлено, что НАЖБП страдают порядка 40–45% больных СД 2 типа, а стеатоз печени имеет место у подавляющего большинства лиц с диабетом.

Суглат® приводит к выраженному уменьшению индекса стеатоза печени при СД 2 типа14. В исследовании STELLA-LONG TERM показано, что применение ипраглифлозина (Суглат®) всего в течение трех месяцев способствовало значимому снижению индекса стеатоза печени с 63,3 до 56,7. Через три месяца терапии у 20,5% пациентов отмечалась нормализация функции печени (по сывороточным уровням аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат­аминотрансферазы (АСТ)).

В другом исследовании с длительным периодом наблюдения (320 дней) установлена способность препарата Суглат® уменьшать признаки воспаления в печени у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП15. Терапия ипраглифлозином снижала активность печеночных ферментов: АЛТ – на 24 МЕ/л, АСТ – на 9 МЕ/л, гамма-глутамилтрансферазы – на 15 МЕ/л. Кроме того, индекс фиброза (Fibrosis-4) после лечения препаратом Суглат® снизился на 20,6%.

Еще одним достоинством препарата Суглат® является положительное влияние на артериальное давление.

Так, у пациентов с СД 2 типа применение препарата Суглат® в виде моно- или комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами приводило к снижению АД3, 4, 10, 16–19.

Cердечно-сосудистая безопасность ипраглифлозина (Суглат®) оценивалась в длительных исследованиях, в том числе в условиях реальной клинической практики. В частности, субанализ данных исследования STELLA-LONG TERM показал, что ипраглифлозин имеет приемлемую сердечно-сосудистую безопасность20:

  • частота сердечно-сосудистых событий на фоне терапии ипраглифлозином составила 0,21%;
  • основных неблагоприятных сердечных событий (Major Adverse Cardiac Events – MACE) (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) – 0,15%;
  • МАСЕ+ (плюс нестабильная стенокардия) – 0,18%;
  • инфаркта миокарда – 0,05%;
  • инсульта (в том числе транзиторной ишемической атаки) – 0,11%;
  • госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) – 0,01% (1 пациент);
  • фибрилляции предсердий – 0,01%.

Важно, что при увеличении дозы ипраглифлозина и длительности лечения частота сердечно-сосудистых событий не возрастала.

В многоцентровом наблюдательном исследовании CDV-REAL 2 анализировались данные регистров Японии, Южной Кореи, Сингапура, Израиля, Канады и Австралии21 с целью сравнить сердечно-сосудистые события на фоне применения НГЛТ-2 и других сахароснижающих препаратов.

Пациенты получали различные ингибиторы НГЛТ-2, 8,3% из них – ипраглифлозин.

Согласно данным регистров Японии и Южной Кореи, при использовании ипраглифлозина риск общей смертности снижался на 44%.

В целом результаты исследования CDV-REAL 2 продемонстрировали, что все ингибиторы НГЛТ-2 связаны с более низким риском смерти и развития СН21, 22.

Согласно данным трехлетнего постмаркетингового наблюдения за пациентами в реальной клинической практике, терапия препаратом Суглат® сопровождалась низкой частотой развития нежелательных явлений18. Риск переломов и ампутаций нижних конечностей на фоне лечения ипраглифлозином не повышался.

В 2019 г. представитель группы ингибиторов НГЛТ-2 ипраглифлозин (препарат Суглат®, компания Astellas) был одобрен Минздравом России для лечения пациентов с СД 2 типа (регистрационное удостоверение ЛП-005535 от 22.05.2019).

С 2019 г. Суглат® (50 мг) включен в клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом».

Решением комиссии Минздрава России по формированию перечней лекарственных препаратов от 07.11.2019 Суглат® рекомендован для включения в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также обеспечения необходимыми лекарственными средствами с 2021 г.

Настоящее и будущее для пациентов с диабетической болезнью почек

Согласно экспертной оценке Международной федерации диабета, представленной Минарой Шамхаловной ШАМХАЛОВОЙ, д.м.н., профессором, заведующей отделением диабетической болезни почек и пост­трансплантационной реабилитации Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии, в 2021 г. насчитывалось 537 млн больных диабетом, при этом 90% из них с СД 2 типа23.

Как известно, течение СД 2 типа сопровождается развитием микро- и макрососудистых осложнений. Одним из наиболее распространенных микрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа признана хроническая болезнь почек (ХБП).

Учитывая, что ХБП может развиться у двух из пяти лиц с СД 2 типа, число пациентов с этим осложнением в 2021 г. составляло порядка 185 млн.

По данным федерального регистра пациентов с СД, распространенность в Российской Федерации диа­бетической болезни почек при СД 1 типа в 2021 г. достигла 26%, а при СД 2 типа – 18,4%24. Процент документирования диагноза ХБП остается неоптимальным для всех стадий.

В исследовании VNDS-9 показано, что у 50% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа имеют место микро- и макрососудистые осложнения, более чем у 20% из них отмечаются признаки ХБП (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 и/или патологической альбуминурии)25.

Своевременная диагностика заболевания не может быть осуществлена без программы скрининга и оценки факторов риска у лиц из групп высокого риска. Это имеет огромное значение, поскольку ХБП считается независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти, при этом на более поздних стадиях ХБП пре­обладает риск, не связанный с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями26.

Развитие и прогрессирование диабетической болезни почек представляют собой сложный механизм, обусловленный серией неупорядоченных метаболических, гемодинамических, воспалительных и фиброзных процессов, инициируемых гипергликемией и генетической предрасположенностью27. Нисходящие эффекты, вызванные этими нарушениями, способствуют высвобождению провоспалительных и профибротических медиаторов наряду с эпигенетическими изменениями, что приводит к экспансии внеклеточного матрикса, гипертрофии и пролиферации клеток, развитию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, лежащих в основе развития и прогрессирования ХБП. Дополнительными факторами риска на поздних стадиях ХБП являются анемия и гипоксемия. Под влиянием хронической тканевой гипоксии в подоцитах и эпителиальных клетках проксимальных канальцев экспрессируется ядерный транскрипционный фактор HIF-1α, который запускает внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к эпителиально-мезенхимальной трансформации этих клеток в клетки профибротического фенотипа и ускоряющие процессы склеротического повреждения клубочков и тубулоинтерстициальной ткани.

В связи со сказанным ранее при выборе сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2 типа необходимо отдавать предпочтение препаратам с доказанным нефропротективным эффектом28. Особого внимания среди них заслуживают ингибиторы НГЛТ-2, которые помимо успешного конт­роля гликемии положительно влияют на функцию почек у больных СД 2 типа и ХБП как с альбуминурией, так и без альбуминурии.

В рекомендациях ADA 2022 г. указано, что пациентам с ХБП и альбуминурией (≥ 200 мг/г), а также без альбуминурии (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) предпочтительно назначать ингибиторы НГЛТ-2 с доказанным снижением риска прогрессирования ХБП по первичной почечной конечной точке или ингибиторы НГЛТ-2 с доказательствами снижения риска прогрессирования ХБП в исследованиях с сердечно-сосудистыми конечными точками. В случае противопоказаний или их непереносимости выбор делается в пользу агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 129.

В российских клинических рекомендациях «Сахарный диабет 2 типа» 2022 г. применение ингибиторов НГЛТ-2 рекомендовано у пациентов с СД 2 типа и ХБП с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для снижения риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

В 2022 г. международный консорциум Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes – KDIGO) представил обновленную версию рекомендаций по лечению пациентов с СД и ХБП30. Впервые была отмечена возможность назначать ингибиторы НГЛТ-2 пациентам с СД 2 типа и ХБП с рСКФ ≥ 20 мл/мин/1,73 м2. В целом для улучшения исходов у пациентов с диабетом и ХБП показан комплексный подход.

Результаты ряда исследований, таких как CREDENCE, DAPA-CKD, SCORED, свидетельствуют о том, что ингибиторы НГЛТ-2 способны тормозить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии и отсрочить начало заместительной почечной терапии16, 31.

С учетом благоприятных почечных эффектов особого внимания среди ингибиторов НГЛТ-2 заслуживает ипраглифлозин (Суглат®).

Несомненный интерес представляют результаты исследования в отношении длительного влияния ипраглифлозина на функцию почек у пациентов с СД 2 типа16. В данном проспективном многоцентровом исследовании приняли участие 704 пациента с СД 2 типа из 33 центров Японии.

В зависимости от наличия и степени нарушения функции почек пациентов разделили на четыре группы: группу с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 (n = 135), группу с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м2 (n = 201), группу с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2 (n = 40), группу с рСКФ ≥ 30 и < 45 мл/мин/1,73 м2 (n = 14). Пациенты получали терапию ипраглифлозином (Суглат®) в дозе 50 мг/сут. Длительность исследования составила 104 недели.

В группах с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 в первые четыре недели терапии препаратом Суглат® наблюдалось статистически значимое снижение рСКФ с последующей стабилизацией на достигнутом уровне до 104-й недели, что свидетельствовало об уменьшении патологической почечной гиперфильтрации, которая может быть причиной более быстрого, чем при исходной нормофильтрации, ухудшения функции почек. В группе с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось некоторое повышение фильтрационной функции почек на 36-й и 52-й неделях. В группе с рСКФ ≥ 30 и < 45 мл/мин/1,73 м2 изменений не выявлено.

У пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 соотношение «альбумин/креатинин» значительно снизилось относительно базальных значений после 52-й недели. Тенденция к уменьшению соотношения «альбумин/креатинин» наблюдалась у лиц с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м2. Было установлено, что у пациентов с ХБП без протеинурии имел место более низкий риск прогрессирования ХБП, чем у больных с протеинурией.

Ожидаемо, что снижение HbA1c коррелировало со степенью нарушения функции почек и исходным уровнем HbA1c. Наиболее значимое улучшение гликемического конт­роля отмечалось у пациентов с исходной рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2.

У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 при исходном уровне HbA1c 7,40 ± 0,95% применение ипраглифлозина сопровождалось значимым, но не чрезмерным снижением данного показателя контроля.

Положительное влияние ипраглифлозина на ИМТ не зависело от функции почек. Уменьшение ИМТ, особенно выраженное в начале терапии, отмечалось во всех четырех группах.

На основании полученных результатов авторы исследования сделали следующие выводы:

  • Суглат® снижает рСКФ и корректирует гиперфильтрацию у пациентов с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, при этом значимое снижение отмечается только в начале терапии (первые четыре недели) с последующей стабилизацией в течение всего периода наблюдения;
  • у пациентов с рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м2 Суглат® способствует стабилизации функции почек в течение длительного периода времени;
  • Суглат® ассоциируется со значимым уменьшением альбуминурии у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2;
  • Суглат® можно безопасно применять в течение длительного времени для лечения СД 2 типа у лиц с патологией почек.

Важное значение имеют данные субанализа пострегистрационного трехлетнего исследования STELLA-LONG TERM, в котором оценивались эффективность и безопасность ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа и почечной недостаточностью32. В исследовании принял участие 11 051 пациент, у 5783 из которых рСКФ составляла 60 мл/мин/1,73 м2 и более.

Анализируемая группа была разделена на четыре подгруппы: подгруппа с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2, подгруппа с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м2, подгруппа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2, подгруппа с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.

Согласно данным исследования, в условиях рутинной клинической практики добавление к терапии СД 2 типа ипраглифлозина способствовало значимому улучшению гликемического контроля (по уровням HbA1c и глюкозы плазмы натощак) независимо функции почек. Наиболее выраженное снижение уровня HbA1c отмечалось у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2.

Кроме того, за период наблюдения существенно уменьшилась масса тела пациентов. В течение трех лет последовательное снижение массы тела наблюдалось во всех подгруппах.

В отношении фильтрационной функции почек значимое снижение рСКФ через месяц от начала терапии зафиксировано у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 и пациентов с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м2. Вместе с тем у лиц с исходно низкой рСКФ ее значения значимо повысились через три месяца терапии препаратом Суглат® и продолжали увеличиваться в дальнейшем.

Во всех подгруппах частота нежелательных явлений была сопоставимой. Среди наиболее частых отмечено уменьшение объема жидкости и дегидратации. Это зафиксировано у 2,42% пациентов с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и 4,16% пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2.

В этих же группах среди редких нежелательных явлений указаны инфекции мочевыводящих путей (1,80 и 1,86% соответственно) и генитальные инфекции (1,54 и 1,31% соответственно). Частота сердечно-сосудистых заболеваний в группах составила 0,64 и 0,77%, цереброваскулярных – 0,54 и 0,66% соответственно.

Длительное (до трех лет) использование ипраглифлозина в терапии СД 2 типа показало:

  • устойчивое улучшение показателей HbA1c в разных подгруппах рСКФ, однако степень улучшения была наименьшей при сниженной функции почек;
  • положительную динамику массы тела во всех подгруппах;
  • одинаковую частоту нежелательных явлений во всех подгруппах;
  • улучшение функции почек у пациентов с исходно сниженной рСКФ в течение трех лет терапии ипраглифлозином.

Таким образом, применение препарата Суглат® у лиц с СД 2 типа и ХБП представляется весьма перспективным.

Присуждение Нобелевской премии за описание механизма клеточного ответа на гипоксию. Активация гипоксией-индуцированного фактора – новый инновационный метод терапии анемии при хронической болезни почек

Свое выступление Евгений Викторович ШУТОВ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, руководитель Межокружного нефрологического центра ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», сфокусировал на открытии механизма активации гипоксией-индуцированного фактора (HIF), а также на эффективности и безопасности лекарственного препарата нового класса – ингибитора пролилгидроксилазы – фермента, разрушающего гипоксией-индуцированный фактор (HIF-PHI), роксадустата (Эврензо) для терапии анемии при ХБП.

Анемия – частое осложнение ХБП. Ее распространенность резко возрастает по мере снижения СКФ.

В течение последних 30 лет для коррекции анемии при ХБП применяются препараты железа, эритропоэтин-стимулирующие средства (ЭСС) и гемотранс­фузии. Однако использование большинства из этих вариантов терапии у пациентов с ХБП ограниченно из-за наличия хронического воспаления, повышения уровня гепсидина, необходимости посещать стационар и делать инъекции.

Актуальность проблемы поиска новых терапевтических опций также обусловлена развитием резистентности к ЭСС, по причине которой у 10–20% пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью уровень гемоглобина (Hb) составляет менее 100 г/л. Преодоление резистентности за счет увеличения доз железа и ЭСС приводит к увеличению сердечно-сосудистых осложнений.

До настоящего времени остается открытым вопрос о целевых уровнях ферритина и насыщения трансферрина.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения декларируют, что риск перегрузки железом возникает при концентрациях ферритина в сыворотке крови более 200 нг/мл у мужчин и более 150 нг/мл у женщин33.

В рекомендациях большинства стран (KDIGO, ERBP, KDOQI, NICE и др.), за исключением Японии, утверждается, что уровень железа у пациентов с ХБП должен быть выше. Именно поэтому тенденция к увеличению применяемых доз железа сохраняется.

Между тем повышенные уровни ферритина ассоциируются с серьезными побочными эффектами.

Так, в США, где в последние годы применяются высокие дозы железа, отмечается рост госпитализаций больных, получавших диализ34.

Установлена прямая зависимость между дозой вводимого внутривенно железа и уровнем общей и сердечно-сосудистой смертности35.

В исследовании AURORA c участием 2776 пациентов с ХПН, регулярно получавших гемодиализ/гемофильтрацию, повышенные уровни ферритина и трансферрина были значимыми и независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин36.

Как следствие, возникла острая необходимость в создании и внедрении новых препаратов для лечения анемии.

Описание механизма клеточного ответа на гипоксию и роли индуцируемого гипоксией фактора, за которое W. Kaelin, G. Semenza и P. Ratcliffe получили Нобелевскую премию в 2019 г., стало ключевым для разработки инновационных подходов к лечению целого спектра заболеваний, в том числе анемии.

Активация HIF происходит при сниженном уровне кислорода37, 38. Основной молекулярный механизм обнаружения парциального давления кислорода и ответа на гипоксию в клетках связан с HIF-пролилгидроксилазами (HIF-PH). Снижение активности HIF-PH предотвращает деградацию индуцируемого гипоксией фактора α (HIF-α), вызывая транскрипцию гена эритропоэтина и других генов, отвечающих за индукцию эритропоэза.

Первым пероральным препаратом класса ингибиторов HIF-PH, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической болезни почек, стал роксадустат.

Роксадустат (7-фенил-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил-глицин) выпускается в России под торговым названием Эврензо. Ингибирование HIF-PH обусловливает увеличение выработки гемоглобина и эритроцитов.

Через 30 лет после внедрения ЭСС для лечения анемии появился препарат нового класса – Эврензо. Он одобрен к применению в Китае, Японии, Великобритании, странах Европейского союза и России.

Эврензо через активацию HIF запускает скоординированный эритропоэтический ответ: увеличивается выработка мембранного транспортного белка 1 ионов железа (Divalent Metal Transporter 1 – DMT-1), снижается выработка гепсидина, увеличивается количество рецепторов трансферрина, рецепторов эритропоэтина, синтез эритропоэтина. Через активацию HIF препарат повышает доступность железа и стимулирует эритропоэз.

Была проведена масштабная программа исследований фазы III, в которых приняли участие 9600 пациентов с ХБП и анемией. Эффективность и безопасность роксадустата (Эврензо) оценивали у пациентов, не получавших диализ, а также у находившихся на инцидентном диализе или на стабильном диализе39–43.

В 2021 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования по оценке эффективности и безопасности роксадустата по сравнению с плацебо у пациентов с анемией при ХБП С3–5 не на диализе, в котором принял участие профессор Е.В. Шутов с коллегами39. Роксадустат оказался эффективнее плацебо в достижении и поддержании уровня гемоглобина при меньшем риске проведения спасающей терапии. Что касается вторичных точек эффективности, то у получавших роксадустат быстрее и более значимо повышался средний уровень гемоглобина, снижались уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП, ферритина, гепсидина, увеличивался уровень растворимых рецепторов трансферрина.

В исследованиях ALPS, ANDES и OLYMPUS препарат Эврензо продемонстрировал эффективность в отношении достижения и поддержания целевого уровня Hb у недиализных пациентов43. При этом доза оставалась стабильной в течение двух лет.

Эффективность и безопасность роксадустата (Эврензо) по сравнению с дарбэпоэтином α у недиализных пациентов с анемией при ХБП С3–5 оценивались в исследовании DOLOMITES42. Эврензо показал сопоставимую с дарбэпоэтином α эффективность в достижении и поддержании целевого уровня гемоглобина.

Результаты трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III у пациентов с анемией при ХБП С3–5 были сопоставлены с результатами открытого исследования роксадустата и дарбэпоэтина α в той же популяции43.

Всего были рандомизированы 4886 пациентов.

Установлено, что в Европе, США и других странах у пациентов с анемией при ХБП С3–5 роксадустат был более эффективным, чем плацебо, в коррекции уровня гемоглобина. Роксадустат продемонстрировал аналогичную с дарбэпоэтином α способность корректировать уровень гемоглобина, а также превосходил дарбэпоэтин α в отношении уровня гемоглобинового ответа без спасающей терапии.

Ряд исследований фазы III были посвящены сравнительной оценке эффективности и безопасности Эврензо и ЭСС у больных на диализе40. Согласно объединенным данным, Эврензо сопоставим с ЭСС в достижении и поддержании целевого уровня Hb. Так, в динамике средний уровень Hb был аналогичным на фоне терапии Эврензо и ЭСС как у пациентов на инцидентном диализе, так и у пациентов на стабильном диализе, которые получали ЭСС.

Установлены и другие пре­имущества Эврензо перед ЭСС. Так, препарат Эврензо снижал частоту переливания эритроцитарной массы и уровень гепсидина у пациентов на стабильном диализе. Эврензо сокращал потребность во внутривенных препаратах железа у недиализных пациентов и пациентов на инцидентном диализе40, 42, 43.

В ряде исследований было подтверждено, что Эврензо эффективен для коррекции анемии при ХБП независимо от уровня воспаления. Требования к дозе роксадустата были одинаковыми у пациентов с уровнем С-реактивного белка (СРБ) выше нормы и в пределах нормы. Напротив, дозы эпоэтина α были выше у лиц с исходно большим уровнем СРБ, чем у лиц с нормальным уровнем СРБ, для поддержания аналогичных уровней гемоглобина. Разница между группами составила -15,1 МЕ/кг (р = 0,0088).

Проведены исследования фазы III по оценке сердечно-сосудистой безопасности препарата Эврензо. В частности, в исследовании DOLOMITES безопасность Эврензо была сопоставима с безопасностью дарбэпоэтина α в отношении достижения МАСЕ (инфаркт миокарда, инсульт, общая смертность), МАСЕ+ (застойная сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) и смертности от любых причин (СЛП)  у недиализных пациентов42. Эврензо продемонстрировал сопоставимый с ЭСС профиль сердечно-сосудистой безопасности по МАСЕ, МАСЕ+, СЛП и количеству нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, у находившихся на инцидентном диализе пациентов44.

Эврензо – первый ингибитор HIF-PH, зарегистрированный в России. Препарат Эврензо следует принимать три раза в неделю. Пациенты сами могут выбрать дни, которые им подходят. Каждую неделю повторный прием осуществляется в один и тот же день.

Безусловно, анемия считается важным осложнением ХБП. По словам профессора Е.В. Шутова, порядка 50% недиализных пациентов с ХБП страдают ренальной анемией и зачастую не получают необходимого лечения. Ингибиторы HIF-PH – новый класс препаратов для перорального приема с простым способом дозирования – могут быть клинически значимы для пациентов с ХБП С3–5.

К преимуществам роксадустата относятся:

  • снижение уровня гепсидина;
  • увеличение мобилизации эндогенных запасов железа;
  • хорошая эффективность независимо от наличия воспаления;
  • снижение уровня холестерина.

Завершая выступление, профессор Е.В. Шутов подчеркнул, что в настоящее время проводятся экспериментальные работы в отношении эффектов ингибиторов HIF-PH вне анемии.

Так, получены данные о том, что ингибиторы HIF-PH могут сокращать реабсорбцию глюкозы в почках из-за уменьшения экспрессии НГЛТ-2. Активация HIF может способствовать снижению массы тела, жировой ткани, уровня холестерина и, как следствие, коррекции гипертензии, улучшению диастолической и систолической функций сердца, уменьшению гипертрофии и фиброза миокарда.

В исследовании P. Wing и соавт. (2021 г.) продемонстрирована способность роксадустата снижать экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 и ингибировать проникновение и репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках легких через HIF-1α-зависимый путь45.

Заключение

Подводя итог, председатель симпозиума профессор А.М. Мкртумян отметил, что на сегодняшний день существует клиническая потребность в сдерживании развития и прогрессирования сердечно-сосудистых и почечных осложнений СД 2 типа. В связи с этим особого внимания заслуживают два препарата компании Astellas – представитель класса ингибиторов НГЛТ-2 ипраглифлозин (Суглат®) и представитель нового класса ингибиторов HIF-PH роксадустат (Эврензо).

Помимо сахароснижающего действия ипраглифлозин (Суглат®) замедляет темпы снижения рСКФ и уменьшает выраженность альбуминурии, АД. Он также эффективен в отношении всех компонентов метаболического синдрома. Препарат может быть востребован у пациентов с кардиоренальными рисками, а также с уже развившимися сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями.

Роксадустат (Эврензо) может стать новым стандартом терапии анемии при ХБП вследствие хорошей изученности и простого способа применения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, сахароснижающие препараты, глюкоза, ипраглифлозин, Суглат
1. Wong N.D., Patao C., Wong K., et al. Trends in control of cardiovascular risk factors among US adults with type 2 diabetes from 1999 to 2010: comparison by prevalent cardiovascular disease status. Diab. Vasc. Dis. Res. 2013; 10 (6): 505–513.
2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. Diabetes Care. 2022; 45 (Suppl. 1): S144–S174.
3. Kashiwagi A., Kazuta K., Takinami Y., et al. Ipragliflozin improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: the BRIGHTEN study. Diabetol. Int. 2015; 6: 8–18.
4. Kashiwagi A., Kazuta K., Goto K., et al. Ipragliflozin in combination with metformin for the treatment of Japanese patients with type 2 diabetes: ILLUMINATE, a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes. Metab. 2015; 17 (3): 304–308.
5. Nakamura I., Maegawa H., Tobe K., et al. Safety and efficacy of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes in real-world clinical practice: interim results of the STELLA-LONG TERM post-marketing surveillance study. Expert Opin. Pharmacother. 2018; 19 (3): 189–201.
6. Elgebaly A., Abdelazeim N., Abdelazeim B., et al. Tolerability and efficacy of ipragliflozin in the management of inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2021; 129 (1): 56–72.
7. Nakamura I., Maegawa H., Tobe K., Uno S. Real-world evidence for long-term safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: final results of a 3-year post-marketing surveillance study (STELLA-LONG TERM). Expert Opin. Pharmacother. 2021; 22 (3): 373–387.
8. Bando Y., Tohyama H., Aoki K., et al. Ipragliflozin lowers small, dense low-density lipoprotein cholesterol levels in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016; 6: 1–7.
9. Feher M.D., Caslake M., Foxton J., et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofibrate. Diabetes Metab. Res. Rev. 1999; 15 (6): 395–399.
10. Kashiwagi A., Shiga T., Akiyama N., et al. Efficacy and safety of ipragliflozin as an add‐on to pioglitazone in Japanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled study (the SPOTLIGHT study). Diabetol. Int. 2015; 6: 104–116.
11. Kashiwagi A., Sakatani T., Nakamura I., et al. Improved cardiometabolic risk factors in Japanese patients with type 2 diabetes treated with ipragliflozin: a pooled analysis of six randomized, placebo-controlled trials. Endocr. J. 2018; 65 (7): 693–705.
12. Fukuda T., Bouchi R., Terashima M., et al. Ipragliflozin reduces epicardial fat accumulation in non-obese type 2 diabetic patients with visceral obesity: a pilot study. Diabetes Ther. 2017; 8 (4): 851–861.
13. Koshizaka M., Ishikawa K., Ishibashi R., et al. Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomized controlled study (PRIME-V study). Diabetes Obes. Metab. 2019; 21 (8): 1990–1995.
14. Tabuchi H., Maegawa H., Tobe K., et al. Effect of ipragliflozin on liver function in Japanese type 2 diabetes mellitus patients: a subgroup analysis of the STELLA-LONG TERM study (3-month interim results). Endocr. J. 2019; 66 (1): 31–41.
15. Ohki T., Isogawa A., Toda N., Tagawa K. Effectiveness of ipragliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, as a second-line treatment for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus who do not respond to incretin-based therapies including glucagon-like peptide-1 analogs and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clin. Drug Investig. 2016; 36 (4): 313–319.
16. Lu C.-H., Min K.W., Chuang L.-M., et al. Efficacy, safety, and tolerability of ipragliflozin in Asian patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control with metformin: results of a phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. J. Diabetes Investig. 2016; 7 (3): 366–373.
17. Kashiwagi A., Isaka H., Kawano H., et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of ipragliflozin in combination with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alone – DAYLIGHT Study. Jpn. Pharmacol. Ther. 2014; 42 (12): 941–957.
18. Han K.-A., Chon S., Chung C.H., et al. Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on therapy to sitagliptin and metformin in Korean patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2018; 20 (10): 2408–2415.
19. Ishihara H., Yamaguchi S., Nakao I., et al. Efficacy and safety of ipragliflozin as add-on therapy to insulin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (IOLITE): a multi-centre, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes Obes. Metab. 2016; 18 (12): 1207–1216.
20. Maegawa H., Tobe K., Tabuchi H., et al. Safety and efficacy of ipragliflozin in elderly versus non-elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a subgroup analysis of the STELLA-LONG TERM study. Expert Opin. Pharmacother. 2018; 19 (4): 327–336.
21. Kosiborod M., Lam C.S.P., Kohsaka S., et al. Cardiovascular events associated with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL 2 study. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 71 (23): 2628–2639.
22. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z., et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017; 136 (3): 249–259.
23. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2021.
24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021; 24 (3): 204–221.
25. Bonora E., Trombetta M., Dauriz M., et al. Chronic complications in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: prevalence and related metabolic and clinical features: the Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) 9. BMJ Open. Diabetes Res. Care. 2020; 8 (1): e001549.
26. 26 Sarnak M.J., Amann K., Bangalore S., et al. Chronic kidney disease and coronary artery disease: JACC state-of-the-art review. J. Am. Coll. Cardiol. 2019; 74 (14): 1823–1838.
27. Tuttle K.R., Agarwal R., Alpers C.E., et al. Molecular mechanisms and therapeutic targets for diabetic kidney disease. Kidney Int. 2022; 102 (2): 248–260.
28. Stanton R.C. Frontiers in diabetic kidney disease: introduction. Am. J. Kidney Dis. 2014; 63 (2 Suppl. 2): S1–2.
29. American Diabetes Association. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. Diabetes Care. 2022; 45 (Suppl. 1): S175–S185.
30. KDIGO 2022. Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease, 2022 // https://kdigo.org/wp-content/uploads/2022/03/KDIGO-2022-Diabetes-Management-GL_Public-Review-draft_1Mar2022.pdf.
31. Wilding J.P.H., Evans M., Fernando K., et al. The place and value of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the evolving treatment paradigm for type 2 diabetes mellitus: a narrative review. Diabetes Ther. 2022; 13 (5): 847–872.
32. Tobe K., Maegawa H., Nakamura I., Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and impaired renal function: subgroup analysis of a 3-year post-marketing surveillance study (STELLA-LONG TERM). Diabetol. Int. 2020; 12 (2): 181–196.
33. World Health Organization (WHO). Iron Deficiency Anaemia: Assesment Prevention and Control A Guide for Programme Managers. Geneva, 2013.
34. Fishbane S., Mathew A.T., Wanchoo R. Intravenous iron exposure and outcomes in patients on hemodialysis. CJASN. 2014; 9 (11): 1837–1839.
35. Kalantar-Zadeh K., Regidor D.L., McAllister C.J., et al. Time-dependent associations between iron and mortality in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16 (10): 3070–3080.
36. Fellstro B. Assessment of risk factor for cardiovascular events and mortality in dialisis patients in the AURORA study. A retrospective analisis. ERA-EDTA, 2021: MO543.
37. Locatelli F., Fishbane S., Block G.A., Macdougall I.C. Targeting hypoxia-inducible factors for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients. Am. J. Nephrol. 2017; 45 (3): 187–199.
38. Schofield C.J., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing by HIF hydroxylases. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2004; 5 (5): 343–354.
39. Shutov E., Sułowicz W., Esposito C., et al. Roxadustat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrol. Dial. Transplant. 2021; 36 (9): 1629–1639.
40. European Medicines Agency. Evrenzo. Assessment Report, 2021 // https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/evrenzo-epar-public-assessment-report_en.pdf.
41. Coyne D.W., Roger S.D., Shin S.K., et al. Roxadustat for CKD-related anemia in non-dialysis patients. Kidney Int. Rep. 2020; 6 (3): 624–635.
42. Barratt J., Andric B., Tataradze A., et al. Roxadustat for the treatment of anaemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a phase 3, randomized, open-label, active-controlled study (DOLOMITES). Nephrol. Dial. Transplant. 2021; 36 (9): 1616–1628.
43. Provenzano R., Shutov E., Eremeeva L., et al. Roxadustat for anemia in patients with end-stage renal disease incident to dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2021; 36 (9): 1717–1730.
44. Barratt J., Sulowicz W., Schömig M., et al. Efficacy and cardiovascular safety of roxadustat in dialysis-dependent chronic kidney disease: pooled analysis of four phase 3 studies. Adv. Ther. 2021; 38 (10): 5345–5360.
45. Wing P.A.C., Keeley T.P., Zhuang X., et al. Hypoxic and pharmacological activation of HIF inhibits SARS-CoV-2 infection of lung epithelial cells. Cell Rep. 2021; 35 (3): 109020.
ИНСТРУМЕНТЫ