Старт инъекционной терапии с фиксированной комбинации аналога базального инсулина и агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 как новая возможность достижения целей терапии сахарного диабета 2 типа

Рис. 1. Скорректированное отношение рисков для двойных или тройных комбинаций сахароснижающих препаратов

Рис. 2. Количество пациентов, достигших HbA1c менее 7 или менее 8%, через шесть месяцев терапии в условиях рутинной клинической практики в США

Рис. 3. Динамика HbA1c через 6 и 12 месяцев терапии в условиях рутинной клинической практики в США

Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся нарастанием гипергликемии и необходимостью постепенной интенсификации терапии для достижения и поддержания гликемического контроля [1, 2].

Несмотря на все большее распространение инновационных опций, широкое применение комбинаций различных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и/или инъекционных сахароснижающих препаратов, у существенной части пациентов не удается достичь целевых значений гликемического контроля. Так, в ряде исследований, проведенных в Европе и США, показано, что уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 7% и менее достигается в 60–70% случаев [3, 4]. Согласно результатам международного многоцентрового наблюдательного неинтервенционного исследования IDMPS, проводившегося с 2005 по 2017 г. в развивающихся странах, лишь у 30–38% больных удается достичь уровня HbA1c менее 7%. Доля пациентов с уровнем HbA1c менее 7% на инсулинотерапии составляет менее 30% [5]. Аналогичная ситуация отмечается и в России [6]. В опубликованном в 2020 г. анализе динамического мониторинга качества контроля углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа отмечено, что при наличии явных положительных тенденций по сравнению с данными 2005–2010 гг. целевого уровня HbA1c в среднем достигают 24,7% [7].

Одной из причин сложившейся ситуации является терапевтическая инерция, то есть отсутствие интенсификации лечения при недостижении целей гликемического контроля [5]. При анализе базы данных исследований реальной клинической практики британские ученые установили, что у пациентов с СД 2 типа неудовлетворительный контроль гликемии в среднем сохранялся на протяжении семи лет до интенсификации терапии ПССП или инсулином [8, 9]. На момент интенсификации лечения среднее значение HbA1c составило 9,7%. Согласно результатам исследования IDMPS, в реальной клинической практике время до начала лечения инсулином после постановки диагноза варьировалось от 8,5 до 10 лет [5].

В то же время установлено, что отсрочка с интенсификацией терапии повышает риск развития поздних осложнений СД 2 типа и, как следствие, расход ресурсов здравоохранения [10, 11].

Анализ данных, проведенный K. Khunti и соавт., свидетельствует, что у пациентов с уровнем HbA1c 7% и более через 5,3 года существенно повышался риск развития сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда на 67%, инсульта на 51%, сердечной недостаточности на 64% и композитного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 62% [12].

Как показал анализ британской базы данных CPRD, у большинства пациентов с уровнем HbA1c 9% и более, не достигших целей терапии на фоне применения ПССП, интенсификация терапии с применением только базального инсулина или агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) чаще всего не приводила к целевым результатам [13]. Кумулятивная вероятность достижения уровня HbA1c менее 7% в течение шести месяцев составила 13% при старте инъекционной терапии с арГПП-1 (n = 5583) и 10% при старте с базального инсулина (n = 5606). Анализ британской базы данных THIN также продемонстрировал низкую вероятность (менее 35%) достижения уровня HbA1c менее 7,5% у взрослых больных СД 2 типа, переведенных с ПССП на терапию предварительно смешанными инсулинами [14].

Изложенные данные обусловливают актуальность поиска новых решений в управлении СД 2 типа, позволяющих достигать целевых значений гликемии у большей доли пациентов.

В связи со сказанным выше особый интерес представляют результаты работы M.H. Jensen и соавт. [15]. Ученые пытались выявить наиболее оптимальную комбинацию сахароснижающих препаратов, сравнивая риски развития серьезных сердечно-сосудистых событий, тяжелой гипогликемии и смерти от всех причин. Оценивались такие широко используемые схемы терапии, как метформин (МЕТ) с производными сульфонилмочевины (ПСМ), метформин с ингибитором дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), метформин с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2), метформин с арГПП-1, метформин с базальным инсулином (БИ), метформин в сочетании с иДПП-4 и ПСМ, а также с иНГЛТ-2 и арГПП-1 и с арГПП-1 и базальным инсулином.

В отношении опций, включающих базальный инсулин, установлено преимущество комбинации «метформин + арГПП-1 + базальный инсулин» перед комбинацией «метформин + базальный инсулин» по всем трем параметрам (рис. 1) [15]. Необходимо отметить, что в качестве референс-терапии была выбрана комбинация «метформин + ПСМ».

За последние годы накопилась значительная доказательная база о превосходстве одномоментного старта с двух и более сахароснижающих препаратов над последовательным добавлением терапевтических опций. Это касается и различных вариантов комбинаций ПССП (метформина и иНГЛТ-2, иНГЛТ-2 и иДПП-4, метформина и иДПП-4) [16–18].

Так, в исследовании VERIFY сравнивали долгосрочные эффекты инициации лечения сразу с комбинации метформина и вилдаглиптина и только с метформина. При применении ранней комбинированной сахароснижающей терапии риск утраты гликемического контроля снижался на 50% [18].

В 2020 г. были опубликованы результаты работы X.V. Peng и соавт. [19]. Ученые проанализировали американскую базу данных REACHnet с целью оценки эффективности различных вариантов интенсификации терапии у пациентов с СД 2 типа, которые не смогли достичь целевого уровня HbA1c при использовании ПССП. Пациенты были разделены на три когорты: первая – одномоментно стартовавшие с терапии базальным инсулином и арГПП-1, вторая – сначала применявшие базальный инсулин, к которому был добавлен арГПП-1 на срок 90 дней, третья – начавшие получать базальный инсулин, а потом, спустя 90 дней, еще и арГПП-1. Вероятность достижения уровня HbA1c менее 7% через 12 месяцев была наибольшей в первой когорте – 33,4%. Во второй когорте данный показатель составил 24,5%. Наименьшим он оказался в третьей когорте – 20,9%. Статистически значимая разница обнаружена между первой и третьей когортами (p = 0,0186). Среднее наблюдаемое снижение значений уровня HbA1c за 12 месяцев было наибольшим в первой когорте (-1,7 ± 2,2%), далее во второй (-1,5 ± 2,5%) и третьей (-1,3 ± 2,4%).

В определенной степени продолжением идеологии данного исследования был ретроспективный анализ данных рутинной клинической практики, проведенный J. Rosenstock и соавт. [20]. Согласно полученным результатам, одновременная инициация лечения с базального инсулина и арГПП-1 превосходила по эффективности последовательное добавление данных опций. Первоначально для проведения анализа были отобраны 6 млн записей о пациентах с исходным уровнем HbA1c более 9%, которые стартовали с базального инсулина и арГПП-1 в любой последовательности. В качестве исследуемого был выбран период с января 2011 г. по июнь 2017 г. Далее были отобраны 6,5 тыс. анкет с достаточно полными записями, которые и были включены в анализ. В зависимости от количества дней между стартом с базального инсулина и стартом с арГПП-1 сформированы пять когорт пациентов: A – менее 30 дней, B – 31–90 дней, C – 91–180 дней, D – 181–270 дней, E – 271–360 дней. Когорту А исследователи назвали когортой одновременного старта терапии, а когорты В, С, D и E – когортами последовательного старта.

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов в когортах были схожими.

Высокий исходный уровень HbA1c (10,5–10,9%) подтверждал наличие клинической инерции.

Пациенты, которые начинали две инъекционные опции в разные дни, с меньшей вероятностью достигали целей гликемического контроля, чем те, кто стартовал сразу с обеих опций (рис. 2 и 3). При этом вероятность достижения HbA1c менее 7% была выше у тех, кто получал оба препарата в диапазоне 30 дней, и менее, чем у тех, кто применял их в диапазоне 91 день и более, независимо от того, с чего именно начиналась последовательная терапия.

J. Rosenstock и соавт. сделали вывод, что наиболее эффективным для пациентов с СД 2 типа на терапии ПССП и уровнем HbA1c более 9% является одномоментный старт с базального инсулина и арГПП-1, а не ожидание эффекта от одной из этих опций [20].

Представленные выше данные подтверждают целесообразность использования фиксированных комбинаций базального инсулина и арГПП-1. К преимуществам подобных комбинаций можно отнести и удобство применения (одна инъекция один раз в сутки), привычный (как у базальных инсулинов) режим подбора дозы. При этом такая терапия не сопровождается увеличением риска развития гипогликемии и массы тела по сравнению с применением только инсулина [21].

В международных (консенсусы Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета) и российских рекомендациях 2018 г. указано на возможность старта инъекционной сахароснижающей терапии с фиксированной комбинации инсулина и арГПП-1. При этом в международных консенсусах указано на целесообразность использования данной опции при уровне HbA1c выше целевого значения на 2% и более [21], в российских рекомендациях таких ограничений нет [1].

Фиксированная комбинация инсулина гларгин 100 ЕД/мл и ликсисенатида¹ выпускается в предварительно заполненных шприц-ручках двух видов [22]:

шприц-ручка 10-40 (желтого цвета) содержит 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 50 мкг/мл ликсисенатида и позволяет вводить от 10 до 40 ЕД препарата;

шприц-ручка 30-60 (оливкового цвета) содержит 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 33 мкг/мл ликсисенатида и позволяет вводить от 30 до 60 ЕД препарата.

Применение фиксированной комбинации инсулина гларгин 100 ЕД/мл и арГПП-1 ликсисенатида изучалось в трех рандомизированных клинических исследованиях. Параметры эффективности и безопасности были проанализированы у пациентов, не достигших целей терапии на ПССП [23], комбинации базального инсулина и ПССП [24] либо комбинации арГПП-1 и ПССП [25].

Субанализ результатов исследования LixiLan-O у пациентов с исходным уровнем HbA1c 9% и более показал, что значений менее 7% удалось достичь у 74% получавших фиксированную комбинацию гларгина и ликсисенатида и у 47 и 0% применявших инсулин гларгин и ликсисенатид соответственно [26].

В 2018 г. J. Rosenstock и соавт. провели непрямое (методом подбора пар) сравнение параметров эффективности и безопасности фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида (из серии исследований LixiLan) и свободной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида (из серии исследований GetGoal) [27]. Подобный анализ стал возможен благодаря сходству популяций и дизайнов клинических исследований.

Сопоставление показателей соответствия проводилось в каждой сравниваемой группе на основании возраста, расы, индекса массы тела, уровня HbA1c, глюкозы плазмы натощак, длительности СД и применения ПССП.

Установлено, что использование фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида приводило к большему снижению уровня HbA1c (p < 0,0001), чем применение свободной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида (на 1,3 и 0,7% соответственно при сравнении результатов исследований LixiLan-O и GetGoal Duo-1) [27]. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c менее 7%, в группе фиксированной комбинации была достоверно больше, чем в группе свободной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида, – 79 и 51% соответственно (p < 0,0001) [27]. При применении фиксированной комбинации улучшение показателей гликемического контроля сопровождалось меньшим числом нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, что обусловлено более постепенной титрацией дозы ликсисенатида. В исследованиях LixiLan-O и GetGoal Duo-1 тошнота и рвота встречались в 9,2 и 1,1% случаев соответственно при применении фиксированной комбинации и в 20,7 и 10,3% при использовании свободной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида [27].

К концу клинических исследований существенно различались и дозы инсулина гларгин. Так, в исследованиях LixiLan-O и GetGoal Duo-1 его доза составила 29 ЕД в фиксированной комбинации и 55 ЕД в свободной комбинации [27].

Более выраженный сахароснижающий эффект фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида не сопровождался увеличением частоты гипогликемий и массы тела [27].

Таким образом, как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях реальной клинической практики продемонстрировано преимущество концепции одномоментной инициации терапии базальным инсулином и арГПП-1 перед последовательным назначением указанных опций. Данный подход высокоэффективен в достижении целей гликемического контроля, при этом безопасен с точки зрения риска развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела.

Своевременная инициация инъекционной терапии фиксированными комбинациями базального инсулина и арГПП-1 способна значимо улучшить параметры гликемического контроля и изменить ситуацию с достижением целей терапии СД 2 типа.