Комбинированная инъекционная терапия как опция интенсификации инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Общая схема инициации, оптимизации и интенсификации инсулинотерапии при СД

Таблица 1. Общие рекомендации по выбору режима инсулинотерапии при СД 2 типа

Таблица 2. Способы интенсификации инсулинотерапии при СД 2 типа

Таблица 3. Динамика показателей при добавлении к метформину фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида

Введение

В 2019 г. количество больных сахарным диабетом (СД) в мире достигло 463 млн, преимущественно за счет пациентов с СД 2 типа [1]. Согласно результатам крупномасштабного эпидемиологического исследования NATION, в Российской Федерации распространенность СД 2 типа составляет 5,4% [2]. С учетом количества населения в возрасте от 20 до 79 лет это более 6 млн [2].

Сложность механизма развития СД 2 типа предопределяет основные цели лечения. Таковыми являются обеспечение оптимального контроля показателей углеводного и липидного обмена, снижение риска развития гипогликемических состояний, предупреждение или замедление прогрессирования поздних осложнений.

Естественное течение заболевания, связанное с прогрессирующим снижением массы β-клеток поджелудочной железы, со временем затрудняет поддержание целевых параметров глюкозы в крови и гликированного гемоглобина (НbА1с) с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Менее 50% пациентов могут поддерживать адекватный контроль гликемии на монотерапии ПССП через три года после манифестации диабета. Через девять лет только 25% достигают целей терапии [3]. Этим объясняется необходимость интенсификации лечения – за счет увеличения либо дозы препарата, либо количества препаратов (двух или трех) [4].

Считается, что при недостижении целевой гликемии на фоне применения двух ПССП показана инициация терапии инсулином или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), но не добавление третьего перорального препарата [5]. В то же время включение инсулина в состав комбинированной терапии ПССП усложняет схему лечения и снижает качество жизни больных. Речь, в частности, идет о необходимости правильной титрации дозы, повышении риска развития симптоматических и бессимптомных гипогликемий, отеков, увеличения массы тела. Повторные гипогликемии ассоциируются с развитием микро- и макрососудистых осложнений, тяжелые гипогликемии – с высоким риском развития сосудистых катастроф [6]. Поэтому внедрение в клиническую практику эффективных и безопасных инновационных препаратов с минимальным риском развития гипогликемических состояний и дополнительными эффектами приобретает особую значимость.

Общая стратегия лечения сахарного диабета 2 типа

В настоящее время выработана общая стратегия лечения СД 2 типа – консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета 2019 г. [7]. Аналогичный документ разработан и в России.

Согласно национальным алгоритмам, стратификация лечебной тактики осуществляется в зависимости от того, насколько уровень НbА1с превышает целевой. Эффективность терапии оценивается по соответствию достигнутого уровня НbА1с целевому. При необходимости проводится интенсификация терапии.

В рутинной клинической практике препаратом первой линии считается метформин [8].

Интенсификация терапии или же ее инициация при высоких показателях гликемии чаще всего осуществляется за счет добавления других ПССП (комбинация двух-трех препаратов) и препаратов инсулина.

Инициация и интенсификация инсулинотерапии

Инсулин является самым мощным сахароснижающим препаратом. Общие рекомендации по началу, оптимизации и интенсификации инсулинотерапии при СД представлены на рисунке.

Выбор режима инициации и интенсификации инсулинотерапии зависит от особенностей течения СД 2 типа и образа жизни больного (табл. 1).

В России около 5% пациентов с СД 2 типа получают монотерапию инсулином. До 11% находятся на комбинированной терапии инсулином пролонгированного действия и ПССП. Примерно 40% больных СД 2 типа, получающих базальный инсулин в комбинации с пероральными антидиабетическими препаратами или без них, достигают целевого уровня НbА1с. Большинству для достижения целей лечения требуется его интенсификация (табл. 2).

Необходимо отметить, что классический подход к ведению таких пациентов предполагает добавление прандиального инсулина один – три раза в день или переход на готовые смеси инсулина. Однако такой вариант более сложный для пациентов. Он требует увеличения количества инъекций, более частого самоконтроля. Кроме того, повышается риск развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела.

Для многих пациентов, нуждающихся в интенсификации, такая схема неприемлема.

Фиксированные комбинации инсулина и агонистов рецепторов ГПП-1

Идеальными для комбинирования с базальным инсулином являются арГПП-1. Длительно действующие арГПП-1 (дулаглутид, лираглутид, семаглутид, эксенатид пролонгированного действия) в основном влияют на показатели гликемии натощак, короткодействующие (ликсисенатид, эксенатид) – на постпрандиальную гликемию. К преимуществам данных препаратов следует отнести простой режим титрации дозы, эффективность в снижении гликемии без увеличения риска развития гипогликемии и набора массы тела.

В настоящее время в арсенале врачей есть две фиксированные комбинации инсулина и арГПП-1: «инсулин деглудек + лираглутид», «инсулин гларгин + ликсисенатид». Режим введения – один раз в день.

Указанные выше комбинации можно использовать в качестве дополнения к монотерапии метформином, или к комбинированной терапии метформином с другим пероральным сахароснижающим препаратом, или монотерапии базальным инсулином у взрослых пациентов с СД 2 типа.

Фиксированная комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида

Фиксированная комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида выпускается в предварительно заправленных шприц-ручках двух видов:

• шприц-ручка 10-40 (желтого цвета) содержит 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 50 мкг/мл ликсисенатида и позволяет вводить от 10 до 40 ЕД препарата;
• шприц-ручка 30-60 (оливкового цвета) содержит 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 33 мкг/мл ликсисенатида и позволяет вводить от 30 до 60 ЕД препарата.

Фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида было посвящено два крупнейших клинических исследования. В исследовании LixiLan-O сравнивались эффективность и безопасность фиксированной комбинации с эффективностью и безопасностью ликсисенатида или инсулина гларгин [9]. В исследовании приняло участие 1170 пациентов с СД 2 типа, не достигших целей на терапии метформином или его комбинации с другим пероральным сахароснижающим препаратом в течение 30 недель. Фиксированная комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида существенно превосходила по данным показателям ликсисенатид и инсулин гларгин.

В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании LixiLan-L [10] оценивались эффективность и безопасность фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида у взрослых пациентов с СД 2 типа с неадекватным контролем заболевания на фоне применения базального инсулина от 15 до 40 ЕД в комбинации с метформином или без него. В исследовании приняло участие 736 пациентов. Период активного контроля составил 30 недель.

Пациенты были рандомизированы на группы в соотношении 1:1. Первая группа (n = 369) получала инсулин гларгин, вторая (n = 367) – фиксированную комбинацию инсулина гларгин и ликсисенатида. В качестве первичной конечной точки для оценки эффективности выбрано снижение уровня НbА1с относительно исходного. Вторичные конечные точки эффективности включали изменение массы тела, глюкозы плазмы натощак и двухчасовой экскурсии глюкозы. Дополнительные показатели для оценки эффективности – доля пациентов, достигших НbА1с < 7,0 и ≤ 6,5%, изменение качества жизни по опроснику EuroQoL 5-Dimensions (EQ-5D) и влияние веса на качество жизни (IWQoL-Lite). Безопасность лечения оценивалась по таким критериям, как смерть вследствие терапии, нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, доля отказавшихся от лечения, частота гипогликемических состояний, иммуногенность и развитие панкреатита.

На 30-й неделе уровень НbА1с в группе фиксированной комбинации уменьшился на 1,13% (стандартное отклонение (СО) 0,057%), в группе инсулина гларгин – на 0,62% (СО 0,055%). Пациенты, получавшие фиксированную комбинацию, достигли среднего значения НbА1с 6,94% (СО 0,87%), инсулин гларгин – 7,48% (СО 0,91%). Разница между группами лечения составила -0,52% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -0,633– -0,397, и эта разница оказалась статистически значимой (р < 0,0001). В группе фиксированной комбинации доля пациентов, достигших НbА1с < 7,0% на 30-й неделе, была больше, чем в группе инсулина гларгин, – 54,9 против 29,6% соответственно. Аналогичный результат отмечен в отношении достигших НbА1с ≤ 6,5% к окончанию исследования – 33,9 против 14,2% соответственно. У пациентов, получавших фиксированную комбинацию, также наблюдалось статистически значимо большее снижение двухчасовой экскурсии плазмы – в среднем -3,43 ммоль/л (95% ДИ -3,925– -2,939; р < 0,0001). Через 30 недель достоверной разницы в изменении уровня глюкозы плазмы натощак между группами не зафиксировано – в среднем 0,11 ммоль/л (95% ДИ -0,207–0,428; р = 0,4951).

К 30-й неделе масса тела в группе фиксированной комбинации в среднем уменьшилась на 0,67 кг, в группе инсулина гларгин, наоборот, увеличилась на 0,70 кг. Между группами была получена статистически значимая разница – -1,37 кг (95% ДИ -1,808– -0,930; р < 0,0001).

Количество сообщивших о каких-либо побочных реакциях в группах терапии было одинаковым – 53,4% среди получавших фиксированную комбинацию и 52,3% среди применявших инсулин гларгин. Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении серьезных нежелательных реакций – 5,5 против 4,9%. Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами в группе фиксированной комбинации были тошнота (10,4 и 0,5% соответственно), головная боль (5,8 и 2,7%), диарея (4,4 и 2,7%) и рвота (3,6 и 0,5%). Частота отмены препарата из-за серьезных нежелательных реакций была низкой в обеих группах (менее 3,0%). Однако в группе фиксированной комбинации данный показатель был выше – 2,7 против 0,8%. Наиболее частой причиной отмены фиксированной комбинации стала тошнота (1,1%).

В ходе исследования было три смертельных исхода: один в группе фиксированной комбинации, два в группе инсулина гларгин. Причиной смерти в первом случае была пневмония, в двух вторых – сердечно-легочная недостаточность и рак желчного пузыря.

Частота документированной симптоматической гипогликемии (событие с типичными симптомами гипогликемии при уровне глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л) для группы фиксированной комбинации составила 40,0%, для группы инсулина гларгин – 42,5%. Однако частота случаев развития тяжелой гипогликемии была выше в группе фиксированной комбинации – 1,1 против 0,3%.

Аллергические реакции либо вообще не отмечались, либо отмечались крайне редко. Таковые зафиксированы только в группе инсулина гларгин (0,3%).

В исследовании не было зарегистрировано ни одного случая возникновения панкреатита.

Кроме того, отмечено удобство использования в одной инъекции сразу двух препаратов.

В качестве варианта интенсификации инсулинотерапии фиксированная комбинация инсулина и арГПП-1 может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа при неэффективности терапии базальным инсулином в комбинации с разными ПССП и до начала введения болюсного инсулина.

Необходимо отметить, что подбор дозы фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида, согласно зарегистрированной инструкции, проводится так же, как подбор дозы любого базального инсулина, – по уровню гликемии плазмы натощак.

Не меньший интерес представляет сравнение эффектов представленных выше фиксированных комбинаций. Так, в независимый анализ для непрямого сравнения эффективности фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида с эффективностью фиксированной комбинации инсулина деглудек и лираглутида было включено восемь клинических исследований данных препаратов. Абсолютное изменение уровня HbA1c относительно исходного в группе «инсулин гларгин + ликсисенатид» составило -1,50% (95% ДИ -1,89– -1,12%; р < 0,01), в группе «инсулин деглудек + лираглутид» – -1,89% (95% ДИ -2,04– -1,73%; р < 0,01). Существенных различий между применением данных препаратов не выявлено. Масса тела при применении комбинации «инсулин гларгин + ликсисенатид» уменьшилась на 0,62 кг (95% ДИ -0,93– -0,31; р < 0,01), комбинации «инсулин деглудек + лираглутид» – на 0,81 кг (95% ДИ -3,26– -1,65; р = 0,52). Разница между группами терапии оказалась незначимой [11].

Опыт применения

Пациентка 56 лет. СД 2 типа развился на фоне ожирения. Длительность СД – восемь лет. Рекомендована диета с ограничением жиров и углеводов в комбинации с метформином в дозе 1500 мг/сут.

В течение последних трех лет принимала метформин в дозе 2000 мг/сут в комбинации с глибенкламидом (микронизированная форма) в дозе 7 мг/сут и инсулином гларгин 300 ЕД/мл (32 ЕД перед сном). Контроль гликемии осуществляла один раз в две недели. Гликемия плазмы натощак – 7–10 ммоль/л, постпрандиальная гликемия – до 15 ммоль/л.

Сопутствующие заболевания: неалкогольная жировая болезнь печени, артериальная гипертензия в течение десяти лет. Постоянно принимает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с блокаторами кальциевых каналов. Часто обостряется пиелонефрит. Три года назад проведена холецистэктомия. Аллергических реакций не отмечено. Наследственная отягощенность в отношении ожирения и СД 2 типа по материнской линии.

Проведены биохимические и гормональные исследования. Учитывалось количество подтвержденных симптоматических и бессимптомных гипогликемий. При осмотре офтальмологом – глазное дно без патологии.

С учетом возраста пациентки, длительности СД 2 типа, отсутствия тяжелых осложнений установлено целевое значение HbA1c менее 7,0%.

Рекомендовано интенсифицировать терапию фиксированной комбинацией инсулина гларгин и ликсисенатида. Согласно инструкции для медицинского применения, стартовая доза препарата составила 20 ЕД в шприц-ручке 10-40. Время инъекции также было выбрано в соответствии с инструкцией – перед приемом пищи, содержащим максимальное количество углеводов. В данном случае – в течение часа перед ужином (обычно в 18.00).

При проведении самоконтроля максимальные показатели гликемии пациентка регистрировала через два часа после ужина. Глибенкламид был отменен.

Длительность наблюдения за пациенткой составила шесть месяцев.

Динамика показателей на фоне терапии представлена в табл. 3.

Доза препарата через шесть месяцев составила 32 ЕД. За указанный период уровень НbА1с уменьшился на 1,4%, масса тела – на 3 кг. Снижение массы тела – дополнительный фактор, способствующий улучшению гликемии. Артериальное давление составило 130/80 мм рт. ст.

За время наблюдения зафиксировано четыре эпизода гипогликемии, связанных с физической активностью.

Переносимость лечения хорошая, побочных эффектов не отмечено.

Заключение

Интенсификация терапии фиксированной комбинацией инсулина гларгин и ликсисенатида может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа и избыточной массой тела, уровнем НbА1с > 7% на фоне комбинированной терапии. Она может стать альтернативой более интенсифицированному режиму инсулинотерапии при сохраненной функции β-клеток поджелудочной железы. Данный вариант лечения в отличие от интенсивной инсулинотерапии не требует более частого мониторинга гликемии, дополнительного обучения пациентов титрации дозы.