Витамины и минералы при беременности: от модных тенденций к доказательной медицине

Витамины – это незаменимые компоненты пищи, которые в небольших количествах обеспечивают нормальное протекание биохимических и физиологических процессов путем участия в регуляции обмена веществ в организме. Выраженный дефицит витаминов в потребляемых продуктах приводит к авитаминозу, который клинически проявляется цингой, болезнью бери-бери, пеллагрой и рахитом, что, очевидно, не встречается у людей с нормальным сбалансированным рационом [1]. При этом рекордное число научных заблуждений, ложных корреляций, неоправданных надежд и разоблачений связано именно с употреблением витаминов для профилактики и/или лечения заболеваний. Пожалуй, самым ярким примером может служить история лауреата Нобелевской премии Лайнуса Полинга, авторитетно заявившего о способности витамина C предотвращать простудные заболевания. Это высказывание, хотя и не нашло подтверждения в последующих качественно проведенных работах [2], продолжает активно обсуждаться даже в профессиональных медицинских кругах. В целом сегодня нет единого мнения о необходимости приема витаминов здоровыми людьми со сбалансированным питанием с целью предотвращения заболеваний [3]. К сожалению, во время витаминопрофилактики часто не принимается во внимание возможность дозозависимого развития побочных эффектов и нежелательных реакций [1]. Это в меньшей степени касается водорастворимых витаминов, применение которых в адекватных дозах не сопровождается накоплением в тканях и считается относительно безопасным в аспекте токсических эффектов или гипервитаминоза. Однако сообщалось о развитии фоточувствительности и нейротоксичности на фоне применения пиридоксина (витамина B6) в дозе выше 500 мг/сут у пожилых [4]. Чаще токсические эффекты регистрируются при использовании больших доз жирорастворимых витаминов. Например, витамин E в дозе 800–1200 мг/сут может быть причиной кровотечения, обусловленного его антиагрегантным действием, в дозе выше 1200 мг/сут – диареи, слабости, снижения зрения и дисфункции половых желез. Более того, метаанализ показал увеличение смертности от всех причин после лучевой терапии при использовании высоких доз витамина E [4, 5]. В крупных клинических исследованиях использование витамина A курящими лицами мужского пола значительно увеличивало риск развития рака легких и смертности [6]. Установлено также, что потребление высоких доз витамина A во время беременности повышает риск врожденных аномалий плода [7]. И наконец, лидер популярности среди жирорастворимых витаминов сегодня – холекальциферол, или витамин D3, длительное употребление которого в высоких дозах клинически проявляется спутанностью сознания, апатией, периодической рвотой, болью в животе, полиурией, полидипсией и обезвоживанием [8], что требует взвешенного подхода к назначению высоких доз витамина D3. Наряду с витаминами токсические эффекты могут возникать из-за избыточного потребления минералов: в частности, при приеме высоких доз железа или железосодержащих витаминно-минеральных комплексов возрастает риск гиперхроматоза – болезни накопления железа, связанной с повреждением печени [9].

Если для взрослого человека неблагоприятные последствия нерационального употребления витаминов ограничиваются токсическими эффектами, то для женщин на этапе подготовки к зачатию и во время беременности последствия неадекватно подобранных доз витаминов и минералов могут ассоциироваться с повышением рисков заболеваемости не только матери, но и потомства. В настоящее время дополнительное использование макро- и микронутриентов в периконцепционном периоде, во время гестации и после родов у здоровых женщин вызывает много споров относительно доз, сроков и длительности приема и, безусловно, оптимальных комбинаций компонентов, входящих в состав комплексных препаратов и биологически активных добавок.

Несколькими годами ранее непрерывно публиковавшиеся, нередко противоречившие друг другу выводы многочисленных исследований безопасности и эффективности отдельных витаминов, минералов и их комплексов вносили определенную смуту в работу акушера-гинеколога, осуществлявшего наблюдение за женщинами в период беременности. Однако в течение последних лет принятие клинического решения в рутинной практике, в том числе при назначении необходимых витаминных добавок беременным, происходит на основании клинических рекомендаций, разрабатываемых экспертами в области акушерства и гинекологии. Последнее дает возможность современному врачу не терять бдительность и слепо не следовать модным трендам в нутрициологии, назначая биологически активные добавки с неопределенным профилем безопасности, а опираться на результаты качественных исследований, представленные, в частности, в клинических рекомендациях «Нормальная беременность» 2019 г. [10], проект 2023 г. [11].

В действующих клинических рекомендациях [10], равно как и в обновленном проекте 2023 г. [11], эксперты Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) рассматривают применение фолиевой кислоты (ФК), или витамина В9, калия йодида, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), железа и, наконец, мультивитаминных комплексов.

ФК, согласно клиническим рекомендациям [10, 11], назначается за два-три месяца до предполагаемого зачатия и в течение первого триместра в дозе 400–800 мкг/сут как монопрепарат или в составе витаминно-минеральных комплексов с целью снижения рисков формирования spina bifida примерно на 70% [12]. В случае принятия решения о назначении высокой дозы ФК (4000 мкг) нет необходимости в определении ее уровня в сыворотке крови или в эритроцитах, концентрации гомоцистеина и носительства так называемых мутаций в генах фолатного цикла. Высокие дозы ФК рекомендуются беременной при указании на случаи возникновения дефектов нервной трубки в личном или семейном анамнезе женщины, а также при синдроме мальабсорбции.

Опасность назначения высоких доз ФК рутинно всем пациенткам, планирующим беременность, связана прежде всего с возможной «маскировкой» симптомов и нарастанием тяжести течения мегалобластной анемии при неустановленном дефиците витамина В12, что может привести к необратимой нейропатии [13]. Помимо сказанного в ряде работ, оценивающих негативные последствия для потомства высоких доз ФК, представлены данные о более высокой частоте атопических, неврологических нарушений у детей, матери которых при беременности принимали ФК в дозе свыше 400 мкг [14, 15]. Кроме того, ретроспективное исследование показало, что дети, страдающие эпилепсией беременных, которые принимали высокие дозы ФК (в среднем 4,3 мг), имели повышенный риск развития рака по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию высоких доз ФК, что, безусловно, требует дальнейшего уточнения [16].

Длительность употребления ФК, по всей видимости, нецелесообразно ограничивать периконцепционным периодом, поскольку имеются научно доказанные факты положительного влияния ФК на течение беременности [17, 18]. В то же время результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что длительный прием высоких доз ФК может повышать вероятность развития гестационного сахарного диабета (ГСД) [19].

Отсутствие единого мнения относительно неблагоприятных эффектов, связанных с употреблением ФК при беременности, вероятно, обусловлено тем, что «кривые риска» имеют J- или U-образную форму [3]: ФК, равно как и другие витамины, оказывает благотворный эффект при использовании в адекватных дозах и негативный – при применении высоких доз в течение длительного периода времени. Более того, соотношение «доза – реакция» при приеме ФК и других витаминов определяется исходным статусом по насыщенности конкретными витаминами, который далеко не всегда оценивается на старте вмешательства в рамках проводимых исследований, что приводит к неоднозначным выводам.

Помимо ФК в преконцепционном периоде эксперты РОАГ для проживающих на территории РФ рекомендуют [10, 11] прием препаратов йода, а именно йодида калия в дозе 200 мкг/сут с целью профилактики йодного дефицита и, как следствие, гестационного гипотиреоза и тяжелейшей формы умственной отсталости – кретинизма. Помимо добавок с йодидом калия для удовлетворения суточной потребности в йоде беременным рекомендуют в процессе приготовления еды использовать йодированную соль (1/4 чайной ложки содержит 95 мкг йода), что в совокупности с морепродуктами (два-три раза в неделю) и молочными продуктами обеспечивает поступление до 100 йода мкг/сут [20].

Рекомендация «назначить беременной пациентке группы высокого риска гиповитаминоза пероральный прием холекальциферола на протяжении всей беременности» [10, 11] звучит одинаково справедливо для жителей всех регионов РФ, поскольку в российских исследованиях продемонстрирована не связанная с географической широтой проживания повсеместная распространенность дефицита и недостаточности витамина D3 в стране (84,3% участников) [21]. Профилактическая доза прогормона или витамина D3 при беременности, согласно проекту клинических рекомендаций РОАГ [11], составляет 500–1000 МЕ/сут и способствует снижению рисков преэклампсии, преждевременных родов, ГСД [22]. При наличии дефицита витамина D3, подтвержденного лабораторно, принятие решения о назначении более высоких доз находится в компетенции врача-эндокринолога [11] и будет осуществляться в соответствии с проектом клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов «Дефицит витамина D3» 2023 г. [23]. Несмотря на то что эффекты высоких доз витамина D3 (4000–5000 МЕ/сут) на исходы беременности четко не определены, в проекте российских рекомендаций [11] и американском гайдлайне [24] установлена предельно допустимая максимальная суточная доза витамина D3 4000 МЕ для первого триместра. Для более поздних сроков рекомендовано пользоваться стандартными для общей популяции схемами.

В соответствии с кокрейновскими обзорами, представленными в проекте протокола «Нормальная беременность» [11], не рекомендовано рутинно назначать беременной ретинол, витамины E и C, положительное влияние которых на течение беременности и исход родов не доказаны. Ни один из перечисленных витаминов не снижает риск преэклампсии, преждевременных родов, антенатальной и неонатальной смертности.

Кроме того, кокрейновский обзор 2015 г. не выявил доказательств клинической пользы от дополнительного употребления витамина В6 в виде добавок [25]. Необходимо напомнить, что витамин В6 (пиридоксин) является коферментом более чем 100 ферментов, в том числе участвующих в метаболизме аминокислот, углеводов и липидов, а также в синтезе нейромедиаторов. Подавляющее большинство женщин потребляют достаточное количество витамина B6 с пищей.

В проекте клинического протокола «Нормальная беременность» РОАГ [11] с уровнем убедительности А не рекомендовано рутинно назначать препараты железа беременной при нормальном уровне гемоглобина [11], поскольку, по мнению экспертов, польза применения железосодержащих добавок/препаратов для здоровья матери или ребенка не доказана. В качестве исключения указаны группы беременных, придерживающихся вегетарианства. Однако в 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила о значимости определения более чувствительного показателя железодефицита – сывороточного ферритина [26]. В одной из работ показано, что только 20% женщин на прегравидарном этапе имеют достаточные запасы железа (определяемые как концентрация ферритина > 70 мкг/л) и не нуждаются в препаратах железа во время беременности [27]. Несмотря на правомочность утверждения в проекте клинических рекомендаций «Нормальная беременность» с позиций доказательной медицины, появляется все большее число свидетельств, что для предотвращения железодефицитной анемии целесообразно оценивать уровень ферритина даже при нормальных показателях гемоглобина, например при наличии клинических проявлений сидеропенического синдрома у беременной. Особенно важным представляется тот факт, что более 80% железа плод получает в третьем триместре, а концентрация ферритина в сыворотке крови матери на этом сроке менее 13,4 мкг/дл определяется как «линия отсечения», по достижении которой начинают снижаться запасы железа плода. Это повышает риск нейрокогнитивных нарушений у ребенка в будущем [28]. В данном аспекте в ряде случаев представляется целесообразным профилактический прием препаратов железа при падении уровня ферритина на фоне нормального гемоглобина.

Рекомендация проекта клинического протокола «Нормальная беременность» 2023 г. [11] об отсутствии необходимости в рутинном назначении в период гестации омега-3 ПНЖК, представленных докозагексаеновой кислотой (ДГК), вероятно, также может быть справедлива лишь для ограниченного числа беременных, в рацион которых входят морская рыба или морепродукты. ДГК необходима для нормального развития мозга и сетчатки плода, а потребление морепродуктов во время беременности ассоциируется с нормальным нейрокогнитивным развитием новорожденных [29]. Более того, омега-3 ПНЖК обладают противовоспалительными эффектами, которые через ингибирование воспалительных реакций способствуют снижению частоты преждевременных родов [30]. Важно, что планирующие беременность и беременные должны принимать в пищу рыбу с низким содержанием ртути. Беременным, которые не могут или не хотят употреблять в пищу морскую рыбу либо морепродукты, рекомендуется прием добавок с ДГК, по разным данным, в дозе от 200 до 300 мг/сут [31].

Следует подчеркнуть, что к пищевым добавкам омега-3 ПНЖК должны предъявляться особенно строгие требования в аспекте безопасности, поскольку некоторые образцы ненадлежащего качества могут содержать токсичные для организма матери и плода продукты избыточного окисления омега-3 ПНЖК, включающие альдегиды, спирты, кетоны, эфиры и др. [32].

Один из доступных на отечественном рынке и безопасных вариантов омега-3 ПНЖК – комплекс Витажиналь® Мама. ДГК, входящую в состав комплекса в рекомендованной дозе 200 мг, получают из высокоочищенного рыбьего жира макрелей, анчоусов, тунца, сардин и сельди, выловленных в самых чистых точках мирового океана – вдоль побережья Чили, Перу, Франции, Марокко, острова Маврикий, а также в Северном море. Для очистки от токсинов и загрязнений в производстве используется технология компании POLARIS® (Франция). Внутренние стандарты компании по оценке содержания примесей (соли тяжелых металлов, полихлорбифенил и пестициды) в 10–20 раз строже, чем требования уполномоченных контролирующих органов стран Европы. ДГК в составе капсул Витажиналь® Мама отличаются высокой стабильностью, до пяти раз превышающую таковую в стандартном нестабилизированном рыбьем жире. Для получения ДГК, входящей в состав Витажиналь® Мама, применяется инновационная технология QUALITYSILVER®, позволяющая уменьшить размер капсул комплекса Витажиналь® Мама для облегчения процесса глотания, что повышает комплаенс при необходимости длительного ежедневного приема добавок с этапа планирования беременности, в течение первого триместра, нередко осложняющегося тошнотой и рвотой, до послеродового периода [33]. Благодаря входящему в состав Витажиналь® Мама антиоксиданту витамину Е снижается вероятность окисления омега-3 ПНЖК. Помимо ДГК и выполняющего роль консерванта витамина E в состав Витажиналь® Мама входят необходимые для беременности микронутриенты в безопасных и научно обоснованных дозах: фолиевая кислота 400 мкг, калия йодид 150 мкг, а также минимальные дозы витамина D3 200 МЕ, позволяющие дополнить индивидуальную потребность с учетом лабораторно подтвержденного дефицита/недостаточности витамина D3. Состав базового витаминного комплекса Витажиналь® Мама наиболее соответствует требованиям действующих клинических рекомендаций 2019 г. [10] и проекту 2023 г. [11] «Нормальная беременность», а также клинического протокола Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) 2023 г. «Прегравидарная подготовка» [34]. При этом в проекте клинических рекомендаций 2023 г. и действующем протоколе «Нормальная беременность» 2019 г. эксперты указывают на отсутствие необходимости рутинно назначать поливитамины и поливитамины в комбинации с минеральными веществами, содержащие по 13–15 компонентов, беременной пациентке группы низкого риска гиповитаминоза [10, 11]. Вероятно, данная рекомендация обусловлена тем, что любые фармакологические вмешательства в акушерской практике должны быть обоснованы с точки зрения безопасности и эффективности в качественных рандомизированных клинических исследованиях, что ограничивается объективными этическими причинами проведения исследований с участием беременных.

Интересно, что действующие британские рекомендации (NICE, 2016) предусматривают прием всего двух витаминов – фолиевой кислоты и витамина D3. При этом на население страны не экстраполируются результаты исследований, проведенных в странах с низким уровнем дохода [35] и продемонстрировавших благотворное влияние мультивитаминных добавок на течение и исход беременности в виде снижения частоты рождения маловесных детей и преждевременных родов [36]. В 2020 г. ВОЗ внесла изменения в рекомендации для беременных с учетом данных кокрейновского [36] обзора с формулировкой: «В контексте тщательных исследований беременным рекомендуются мультивитаминные комплексы, включающие железо и фолиевую кислоту» [37]. При этом указано, что применимость рекомендации по употреблению беременной 13–15 микронутриентов к странам с высоким уровнем дохода или группам населения, не подверженным риску дефицита питательных микроэлементов, неясна. Действительно, позитивное влияние на течение беременности мультивитаминных комплексов подтверждено фактическими данными, полученными в странах с низким и средним уровнем дохода, включая Малави, Непал, Нигер, Пакистан, Зимбабве, Бангладеш, Буркина-Фасо, Китай, Гамбию, Гану, Гвинею-Бисау, Индонезию [36]. Крайне сложно применять выводы исследований о необходимости употребления мультивитаминных добавок, содержащих 13–15 компонентов, в которых принимали участие жители перечисленных стран, для российской популяции беременных, преимущественно не находящихся в группе риска по недоеданию и гиповитаминозу. Более того, в другой работе установлено, что дополнительный прием поливитаминов нормально питающимися беременными ассоциируется с повышенным риском развития ГСД [38]. В то же время, по мнению экспертов ВОЗ [37], женщинам во время беременности целесообразно употреблять здоровую, сбалансированную, соответствующую рекомендациям пищу.

Таким образом, рутинное назначение многокомпонентных витаминно-минеральных комплексов планирующим беременность и беременным, проживающим в РФ, по принципу «чем больше, тем лучше» не имеет надежной доказательной базы, сформированной на основании результатов качественных исследований с участием российской популяции женщин, и не регламентируется клиническими рекомендациями. Назначение микронутриентов в преконцепционном периоде и во время беременности должно соответствовать действующим нормативным документам и осуществляться в соответствии с парадигмой разумного минимализма, что подразумевает научно обоснованное применение относительно небольшого количества витаминов и минералов: фолиевой кислоты, калия йодида, витамина D3, при необходимости – железа и омега-3 ПНЖК. Оптимальным базовым витаминным комплексом с позиций доказательной медицины является Витажиналь® Мама, который в строго индивидуальном порядке может дополняться любыми микро- и макронутриентами.