Влияние СOVID-19 на репродуктивную и эректильную функции у мужчин

Введение

Впервые коронавирус был выделен в 1966 г. D.A. Tyrrell и M.L. Bynoe от больного с острым ринитом [1–4]. В 2002 г. в провинции Гуандун Китайской Народной Республики была зарегистрирована вспышка атипичной пневмонии, вызванная коронавирусной инфекцией. В 2012 г. в Саудовской Аравии диагностирован ближневосточный респираторный синдром, унесший жизни 858 человек. В декабре 2019 г. в г. Ухане китайской провинции Хубэй произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, охватившей в дальнейшем более 180 стран. В феврале 2020 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) присвоили официальное название новой инфекции, вызванной SARS-CoV-2, – COVID-19 [5–10].

Коронавирусы представляют собой семейство положительных одноцепочечных оболочечных РНК-содержащих вирусов диаметром от 60 до 140 нм, характеризующихся высокой мутагенностью и быстрой рекомбинацией и поражающих как животных, так и людей. На оболочке вируса представлен тримерный остроконечный спайк-гликопротеин – шиповидный S-белок, который состоит из трех доменов: эктодомена, домена мембранного якоря и короткого внутриклеточного хвоста. В состав эктодомена входит рецептор-связывающая субъединица S1, содержащая N- и С-терминальные домены, распознающие в качестве своего рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), и мембраносвязанная субъединица S2 [11, 12].

В настоящее время выделяют четыре рода коронавирусов: α, β, γ и δ.

Коронавирус распространяется воздушно-капельным, воздушно-контактным, контактно-бытовым путями, возможен также фекально-оральный путь передачи.

Наиболее уязвимыми для инфицирования признаны лица старше 65 лет, имеющие коморбидные заболевания: онкологические, сердечно-сосудистые, бронхолегочные, ожирение, сахарный диабет.

Согласно данным экспертов ВОЗ, ожирение является самым распространенным хроническим заболеванием, проявляющимся чрезмерным, ненормальным отложением жировой ткани [13, 14]. В 2012 г. около 1,7 млрд человек уже страдало ожирением [15]. Первое место по количеству лиц с избыточной массой тела занимали Соединенные Штаты Америки. Таковых насчитывалось 34% населения, у 27% из них имело место ожирение [16]. Согласно данным исследований Г.А. Мельниченко и Т.И. Романцовой, в начале 2000-х гг. в России примерно у 30% населения фиксировалась избыточная масса тела, при этом у 25% – ожирение [17].

Избыточная масса тела и ожирение ассоциируются с риском развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, нарушением эректильной и репродуктивной функций, а также функции опорно-двигательного аппарата [18, 19]. Кроме того, у пациентов с ожирением повышен риск заражения новой коронавирусной инфекцией с развитием тяжелых осложнений, что связано с активацией экспрессии участков генов в адипоцитах, ответственных за образование АПФ-2, который необходим для проникновения SARS-CoV-2 в клетку хозяина [20].

Согласно результатам китайских ученых, из 41 пациента, госпитализированного с новой коронавирусной инфекцией, 30 были мужчины [21]. Аналогичная ситуация была выявлена в США. Среди госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией преобладали лица мужского пола. Мужчины более подвержены развитию COVID-19 из-за высокого уровня экспрессии АПФ-2. Избыточная масса тела или ожирение усугубляют риск тяжелого течения инфекции [22]. Тяжелое течение COVID-19 прежде всего связано с развитием цитокинового шторма. При гиперактивном неконтролируемом иммунном ответе вырабатывается избыточное количество интерлейкинов, интерферонов, хемокинов, фактора некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующего фактора и ряда других медиаторов воспаления [23, 24]. Ожирение также ассоциируется с продукцией провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. При наличии ожирения и COVID-19 выброс цитокинов суммируется и усугубляет течение инфекции [25–27].

COVID-19 и поражение репродуктивных органов у мужчин

Согласно постановлению правительства Российской Федерации от 31.01.2020 № 66, COVID-19 отнесен ко второй группе патогенности [28, 29].

COVID-19 – острое респираторное вирусное заболевание, поражающее органы дыхания и вызывающее двустороннюю вирусную пневмонию, а у 3–4% больных острый респираторный дистресс-синдром.

Вирус проникает в клетку хозяина через рецепторы к АПФ-2, который является трансмембранным белком I. Более 80% этих рецепторов расположено на поверхности альвеолярных эпителиальных клеток и сердечно-сосудистых эндотелиальных клеток. Помимо сердца и легких вирус поражает центральную нервную систему, почки, желудочно-кишечный тракт, иммунную и эндокринную системы, что также обусловлено наличием рецепторов АПФ-2 в этих органах.

Как было отмечено ранее, мужчины более восприимчивы к новой коронавирусной инфекции и показатели смертности у них более высокие, чем у женщин [30]. SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени через экспрессию вирусного шиповидного S-белка к рецепторам АПФ-2, которые в большом количестве содержатся в семенниках, а также в клетках Лейдига, Сертоли и сперматогониях [31–33]. Главную роль в распознавании этого рецептора играет С-терминальный домен [34, 35]. С помощью трансмембранной сериновой протеазы 2, представленной в сперматогониях и сперматидах, вирус связывается с рецептором АПФ-2 и проникает в клетку хозяина, в результате чего происходят праймирование и расщепление S-белка, эндоцитоз и репликация генома вируса [36–39]. Это приводит к эндотелиальной дисфункции тестикул, в дальнейшем – к субклиническому гипогонадизму, нарушению эректильной и репродуктивной функций [40, 41].

В последние годы отмечается рост числа обращений мужчин, переболевших COVID-19, с жалобами на нарушение эректильной и репродуктивной функции.

Демографическая ситуация

Во многих странах мира демографы отмечают прогрессивное старение населения, отказ от деторождения, снижение фертильной функции. На демографические показатели во многом воздействуют социально-экономические и политические проблемы в мире в целом и конкретной стране в частности. Репродуктивное здоровье населения является составной частью здоровья общества и влияет на демографическую ситуацию, а также на состояние национальной безопасности страны [42]. Согласно статистическим данным, уровень рождаемости в Италии уменьшился на 22%, в Германии – на 14% [43]. В России с учетом ежегодного сокращения численности населения на 2 млн ожидается снижение численности населения до 120 млн, что выше показателей европейских стран [44–48].

В Южной Осетии сокращение населения связано с тяжелой военно-политической и социальной ситуацией из-за распада Советского Союза. За прошедшие 30 лет население Южной Осетии уменьшилось более чем на 50% [49, 50]. Для прироста населения необходимо предпринимать меры по укреплению здоровья жителей, в особенности лиц репродуктивного возраста [51, 52].

Мужское бесплодие, окислительный стресс и цитокины

Согласно мнению экспертов ВОЗ, диагноз «бесплодие» устанавливается в отсутствие беременности в течение одного года при регулярной половой жизни без применения методов контрацепции [53].

Бесплодием страдают около 20% семейных пар. При этом на мужское бесплодие приходится 40–60%.

Многие исследователи отмечают тенденцию к снижению качества и продолжительности жизни мужчин, что отрицательно сказывается на демографической ситуации в стране.

Мужское бесплодие подразделяется на два вида: секреторное и экскреторное. К секреторному бесплодию относится нарушение продукции сперматозоидов вследствие врожденных аномалий яичек, воспалительных и посттравматических изменений, а также дистрофических и атрофических изменений в тканях яичек. Экскреторное бесплодие обусловлено обструкцией полового тракта, нарушением эвакуации спермы, эректильной дисфункцией и врожденными аномалиями половых органов. У 50% бездетных пар выявляется нарушение сперматогенеза [54–57]. Не исключен также иммунологический генез бесплодия, зачастую являющийся следствием различных травматических и воспалительных процессов на фоне инфекций и ассоциированный с антиспермальными антителами [58].

За последние десятилетия неоднократно пересматривались параметры спермограммы мужчин в связи с прогрессирующим снижением показателей подвижности и нормальных морфологических форм сперматозоидов, резким снижением концентрации сперматозоидов – с 60 до 15 млн/мл [59]. У 70–80% бесплодных мужчин отмечалось изменение количественных и качественных характеристик семенной жидкости: олигоспермия – уменьшение количества сперматозоидов, астеноспермия – снижение подвижности сперматозоидов, тератозооспермия – увеличение количества сперматозоидов с измененной морфологией, а также олигоастеноспермия и олигоастенотератозооспермия [60].

В развитии мужской фертильности особую роль отводят окислительному стрессу [61]. В 1991 г. H. Sies впервые описал окислительный стресс как повышение выработки активных форм кислорода, негативно воздействующих на клетки и нарушающих антиоксидантный механизм защиты. При воспалительных процессах на фоне вирусных респираторных инфекций повышается выработка цитокинов, развивается окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции активных форм кислорода и антиоксидантному дисбалансу [62–64].

Активные формы кислорода вырабатываются главным образом в митохондриях. Их физиологическая концентрация необходима для созревания сперматозоидов, акросомальной реакции, капацитации, гиперактивации и проникновения сперматозоидов в яйцеклетку. Важно подчеркнуть, что незрелые сперматозоиды с остатками цитоплазмы и лейкоциты спермы также продуцируют активные формы кислорода [65–67].

Оплодотворение зависит от двигательной способности сперматозоидов [68–71]. Подвижность сперматозоидов обеспечивается при окислении ядерных белков под влиянием перекиси водорода. За счет небольших концентраций перекиси водорода осуществляется фосфорилирование тирозина, улучшающее связывание сперматозоида с яйцеклеткой.

При митохондриальной дисфункции происходят нарушение синтеза аденозинтрифосфата и гиперпродукция активных форм кислорода, увеличение степени восстановленности окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида, что приводит к повышению скорости образования активных форм кислорода и снижению энергообеспечения клетки, а впоследствии – к увеличению проницаемости митохондриальных мембран. Гиперпродукция свободных радикалов негативно влияет на спермограмму: снижаются активность сперматозоидов, количество нормальных форм сперматозоидов, утрачивается целостность ДНК сперматозоидов [72–76].

При инфекционных процессах усиливаются перекисное окисление липидов и выработка цитокинов во всех тканях мужской репродуктивной системы, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран, повреждается ДНК сперматозоидов, нарушаются экспрессия рецепторов андрогенных гормонов в тестикулах и баланс антиоксидантной системы [77].

Получены данные о связи цитокинов с окислительным стрессом в мужских гонадах. В яичках в физиологической концентрации продуцируются цитокины, которые необходимы для правильного функционирования мужской репродуктивной системы и которые являются естественными компонентами семенной плазмы. Источниками цитокинов служат макрофаги яичек и, по мнению некоторых авторов, клетки Лейдига и Сертоли, продуцирующие интерлейкины (ИЛ) 1 и 2 [78, 79]. При гиперпродукции ФНО-α в семенной жидкости снижаются количество и подвижность сперматозоидов, нарушается их морфология, происходит апоптоз сперматозоидов в результате пролиферации и дифференцировки β-клеток, пролиферации Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Переизбыток ИЛ-1α и ИЛ-1β также способствует апоптозу сперматозоидов в эякуляте путем пролиферации и дифференцировки β-клеток, хемоаттракции лейкоцитов к месту воспаления и индукции нейтрофилов с образованием моноцитов.

Во время инфекционного процесса в семенной жидкости отмечаются активное высвобождение и гиперпродукция цитокинов, повреждающих клеточные мембраны и кровеносные сосуды, питающие мужские гонады, в половом тракте развивается отечность, накапливаются иммуноглобулины, комплемент и другие белки спермы. С одной стороны, в область воспаления из семенных пузырьков транспортируются лейкоциты, под воздействием ФНО-α активируются нейтрофилы, что запускает продукцию кислородных радикалов и оксида азота, необходимых для функционирования клеток, с другой стороны, разрушается целостность мембран из-за переизбытка активных форм кислорода [80, 81].

Установлено, что в спермальной жидкости бесплодных мужчин содержится значительно количество ФНО-α и ИЛ-1β, при этом их концентрация зависит от концентрации лейкоцитов [82–86].

Таким образом, повышенная чувствительность сперматозоидов к активным формам кислорода обусловлена высоким содержанием жирных кислот в мембране клеток, при окислении которых повреждаются целостность и проницаемость мембран сперматозоидов [87, 88]. В результате повышенной концентрации активных форм кислорода на ранних стадиях сперматогенеза происходят апоптоз и повреждение ДНК в сперматидах и предшественниках сперматозоидов, что приводит к снижению количества, подвижности и нарушению морфологии сперматозоидов [89].

Заключение

Инфекционно-воспалительные процессы в мужских половых гонадах на фоне вирусных инфекций, в том числе новой коронавирусной инфекции, негативно влия­ют на качественную и количественную характеристику спермограммы. Изменение спермограммы может стать причиной бесплодия. При дисбалансе прооксидантных и антиоксидантных веществ на фоне СOVID-19 в семенной жидкости происходят метаболические и функциональные нарушения, обусловливающие развитие эректильной дисфункции и мужской инфертильности. Для своевременного выявления риска развития нарушений половой функции рекомендовано активное диспансерное наблюдение мужчин, перенесших COVID-19, особенно с избыточной массой тела или ожирением.