Нарушения менструального цикла у подростков, вызванные пандемией COVID-19. Обзор литературы

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), по состоянию на сентябрь 2022 г. стала причиной свыше 620 млн заражений и 6,5 млн смертей в мире.

В настоящее время хорошо известно воздействие COVID-19 на дыхательную и нервную системы. Поражаются также сосуды (эндотелий), миокард, почки, желудочно-кишечный тракт и другие органы [1, 2]. Однако влияние COVID-19 на репродуктивную систему и последующие изменения в менструальном цикле у девочек подросткового возраста недостаточно изучено.

Нормальный и регулярный менструальный цикл – жизненно важный показатель, на основании которого можно судить о репродуктивном здоровье женщины, ее общем состоянии здоровья. Необходимо помнить о воздействии многочисленных факторов среды, способных влиять на секрецию гормонов и тем самым потенциально нарушать регулярность цикла. Девочки подросткового возраста особенно склонны к нарушению менструального цикла, поскольку в этом периоде происходят многочисленные физические и психические изменения. Подсчитано, что почти 75% девочек в мире сталкиваются с проблемами, связанными с менструацией [3]. Наиболее распространенными нарушениями считаются дисменорея, предменструальный синдром и нерегулярность менструального цикла. Упомянутые расстройства могут существенно влиять на качество жизни девушек, снижать их работоспособность [4].

Цель обзора – изучить влияние пандемии коронавирусной инфекции на женскую репродуктивную систему, в частности на менструальный цикл девочек-подростков.

Материал и методы

В обзор были включены клинические исследования влияния коронавирусной инфекции (COVID-19) на репродуктивную функцию у девочек-подростков. Поиск данных осуществлялся в базах PubMed, Google Scholar и Cochrane Library по ключевым словам: SARS-CoV-2, COVID-19, menstrual cycle, girls, adolescent.

Результаты

В результате поиска в указанных базах по заданным ключевым словам обнаружено 514 исследований. Далее 42 статьи подверглись скринингу. В ходе отбора по названию и абстракту исследований изучено 30 статей, опубликованных в течение последних нескольких лет. Проведен полнотекстовый анализ выбранных исследований, из которых для качественного синтеза подошли 11.

Анонимное обсервационное исследование провели N. Phelan и соавт. (2021). Всего в опросе участвовала 1031 женщина в возрасте 15–54 лет. Показано, что значительная часть женщин столкнулась с нарушением репродуктивного здоровья в результате пандемии COVID-19: 441 (46%) респондент указал на общие изменения менструального цикла во время пандемии COVID-19, 483 (53%) сообщили об ухудшении предменструальных симптомов (ПМС), 255 (29%) отметили сокращение продолжительности цикла (среднее сокращение – три дня (2–6)), 28% рассказали о более длительном цикле со средним увеличением на три дня (2–6). Медиана количества дней кровотечения составила 5 (4–6) и не изменилась по сравнению с периодом до пандемии (p = 0,3). 158 (17%) женщин не имели месячных во время пандемии. Этот показатель на 27 (4%) превысил показатель до пандемии (p = 0,0003). 72 (9%) респондента сообщили о новых пропусках менструаций, из которых 56 (7%) были единичными, а 16 (2%) – частыми. Среднее количество пропущенных периодов – 2 (1–3). 447 (47%) женщин указали на обильные менструации, что на 27/5% больше, чем до пандемии (p = 0,003). 469 (49%) сообщили о болезненных менструациях, что на 53 (7%) больше, чем до пандемии (p < 0,0001). 173 (30%) рассказали о новых болезненных менструациях, 467 (45%) – о снижении либидо.

Респонденты также указали на значительное увеличение частоты симптомов психического характера. 868 (84%) женщин сообщили о наличии хотя бы одного симптома: плохое настроение отмечали 519 (50%) женщин (p < 0,0001), тревогу – 514 (50%) (p < 0,0001), плохой сон – 509 (49%) (p < 0,0001), сильный стресс – 373 (36%) (p < 0,0001), переедание – 373 (36%) (p < 0,0001), плохую концентрацию – 373 (36%) (p < 0,0001), одиночество – 373 (36%) (p < 0,0001), плохой аппетит – 373 (36%) (p < 0,0001), избыточное употребление алкоголя – 373 (36%) (p < 0,0001).

Женщины, которые сообщали об одном или нескольких эпизодах плохого настроения, беспокойства или сильного стресса, значительно чаще сообщали об общем изменении менструального цикла с начала пандемии (50 против 34%; p < 0,0001), болезненных менструациях (54 против 36%; p < 0,0001), ухудшении предменструальных симптомов (62 против 32%; p < 0,0001), а также снижении либидо (51 против 31%; p < 0,0001). 18% женщин, которые испытывали плохое настроение, тревогу и/или значительный стресс, указали на отсутствие менструаций с начала пандемии [5].

I. Todić  и S. Mihajlović (2022) обратили внимание прежде всего на регулярность цикла у молодых девушек в период пандемии, а также на внешние факторы, способные  эту регулярность нарушить. В исследовании участвовали 169 респондентов. Критерием включения в исследование служил возраст от 15 до 25 лет. Участники заполняли анкету об особенностях менструального цикла и некоторых привычках повсе­дневной жизни в период с декабря 2019 г. по октябрь 2020 г. Согласно результатам, в течение наблюдаемого периода отсутствовала статистически значимая разница в показателях регулярности и средней продолжительности менструального цикла у обследованных девушек. Однако анализ данных продемонстрировал несколько более высокую частоту нерегулярных циклов в начале пандемии, а также в августе 2020 г. [6].

Функциональная гипоталамическая аменорея – недооцененная проблема пандемии COVID-19

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось играет центральную роль в реакции организма на стресс. Воздействие физических, социальных и экологических факторов вызывает секрецию различных гормонов и нарушение регуляции ее активности посредством нескольких механизмов, в частности:

• ингибирование гипоталамического высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с помощью кортикотропин-рилизинг-гормона, эндогенных опиоидов и глюкокортикоидов (ГК);
• снижение реакции гипофиза на ГнРГ и, как следствие, уменьшение секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ);
• прямое угнетающее действие ГК на секрецию половых гормонов;
• ГКС-индуцированная резистентность к гонадным стероидам в тканях-мишенях;
• прямое катехоламинергическое ингибирование секреции фолликулостимулирующего гормона, ЛГ и пролактина [7–9].

В одной из работ 2021 г. [10] обратили внимание на проблему функциональной гипоталамической аменореи. Недавняя ситуация с пандемией негативно сказалась на физическом и психическом здоровье подростков. В то же время общая тенденция к набору веса из-за снижения повседневной деятельности прослеживается во всем мире. Можно наблюдать рост случаев функциональной гипоталамической аменореи у девочек-подростков, которая, наоборот, связана с потерей веса, стрессом и перенапряжением в ответ на фобию увеличения веса. Склонность к чрезмерным физическим нагрузкам, сокращению употребления калорий вызывает интенсивную потерю массы тела [10].

Психологическое состояние усугубляется на фоне отсутствия социальных связей, повышенной тревожности, чрезмерного пользования социальными сетями. Особенно уязвимы те, кто склонен к нервной анорексии. Проблема особенно обострилась во время пандемии коронавирусной инфекции. Большинство молодых девушек не осознают, что функцио­нальная гипоталамическая аменорея имеет серьезные краткосрочные и долгосрочные гормональные, метаболические, нервно-психические последствия, включая бесплодие, остеопороз, повышенный риск сердечно-сосудистых и психических заболеваний [11–13].

В исследовании E. Vyver и соавт. (2022) в первый год пандемии по сравнению с предыдущими шестью годами отмечалось увеличение частоты госпитализаций по поводу нервной анорексии у детей на 63 и 132% в больницах SickKids (p < 0,001) и ACH (p < 0,001) соответственно [14].

H. Ünver и соавт. (2020) описали три клинических случая девочек-подростков. Симптомы нервной анорексии у них появились внезапно в апреле 2020 г., когда из-за пандемии COVID-19 был введен комендантский час. Ни у одной из пациенток не было предшествующего психиатрического анамнеза. Все три обследуемые имели значительную потерю массы тела за короткий срок, а также аменорею [15].

Предменструальный синдром

На связь между предменструальными симптомами и симптомами посттравматического стресса при COVID-19 указали T. Takeda и соавт. в исследовании 2021 г. [16]. Поскольку психосоциальный стресс является фактором риска предменструальных симптомов, целью исследования стала оценка связи между предменструальными симптомами и стрессом, вызванным COVID-19. Были проанализированы данные 871 ученицы с регулярным менструальным циклом. Участницы исследования заполняли опросник предменструальных симптомов, шкалу страха перед COVID-19 и пересмотренную версию шкалы влияния событий.

В середине декабря 2020 г. был проведен школьный опрос с выборкой из 1351 японской ученицы из двух государственных старших классов средней школы в Сендае, крупнейшем городе на северо-востоке Японии. Всего анкету заполнила 1141 студент­ка, 945 студенток имели регулярный менструальный цикл (25–38 дней).

Исследователи выявили связь между посттравматическим синдромом, обусловленным пандемией, и тяжестью предменструальных симптомов, в частности наличие боли во время и до менструации. В период пандемии наблюдались значительное увеличение случаев предменструального синдрома и усугубление имевшихся симптомов дисменореи [16].

Предменструальный синдром представляет собой совокупность различных поведенческих и физических симптомов, характерных для поздней лютеиновой фазы менструального цикла. Хотя точная патофизиология ПМС остается неизвестной, были названы возможные причины, включая гормональные колебания, серотонинергическую дисфункцию, дисфункцию гамма-аминомасляной кислоты, стрессовые жизненные события и неправильный образ жизни. Подростковый возраст – переходный период от детства к взрослой жизни. Этот период особенно уязвим для девочек-подростков, которые чаще страдают от посттравматического стрессового расстройства [17–19].

Влияет ли SARS-CoV-2 на яичники и овариальный резерв?

Геном SARS-CoV-2 кодирует четыре структурных белка. Наиболее важный из них – белок шипа (S) использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве клеточного рецептора для облегчения проникновения вируса в клетку-хозяина и слияния с клеточной мембраной [20, 21]. Недавние исследования показали, что проникновение SARS-CoV-2 в клетки также зависит от трансмембранной сериновой протеазы II типа (TMPRSS2) [22, 23].

Серия биоинформационных анализов и экспериментальных подтверждений продемонстрировала, что ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются в желудочно-кишечном тракте, сердце, легких и почках [24–27].

По данным X.-W. Bian и соавт. (2020), РНК SARS-CoV-2 и вирусные частицы обнаруживаются во многих органах и тканях, включая яички и яичники. Это указывает на то, что SARS-CoV-2 может достигать репродуктивных органов. Яичник является ядром женской репродуктивной системы, и его повреждение способно привести к бесплодию [28].

M. Wu и соавт. (2021) изучили профили экспрессии мРНК ACE2 и TMPRSS2 в яичниках человека. Они также проанализировали коэкспрессию ACE2 и TMPRSS2 в срезах яичников женщин разного возраста (от половой зрелости до менопаузы). Примерно 80% клеток яичников были положительными по ACE2 и TMPRSS2. Кроме того, не наблюдалось изменений в экспрессии ACE2 и TMPRSS2 в яичниках женщин разного возраста [29].

Инфекция SARS-CoV-2 может влиять на функцию яичников за счет прямого связывания с рецептором ACE2 или TMPRSS2 либо косвенно через цитокиновый шторм.

M. Saadedine и соавт. (2022) сообщили, что инфекция COVID-19, вызывая цитокиновый шторм, изменяет ГГН-ось на всех уровнях, увеличивая уровень кортиколиберина, адренокортикотропного гормона и ГК. Кортикотропин-рилизинг-гормон и ГК особенно вовлечены в подавление оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» на разных уровнях, что приводит к общему снижению амплитуды или частоты импульсов ЛГ и ановуляторным циклам и менструальным нарушениям. Предполагается, что подобные эффекты ослабевают, когда цитокиновый шторм разрешается и промежуточные и конечные продукты оси ГГН (ГК) возвращаются к физиологическим концентрациям. Сильное менструальное кровотечение после заражения COVID-19 также можно объяснить цитокиновым штормом, изменяющим лейкоцитарную среду эндометрия. Повышенные уровни цитокинов, особенно интерлейкина 1, действуют на разных уровнях ГГН-оси, активируя гипоталамус, гипофиз и надпочечники для увеличения продукции ГК. ГК, модулируемые прогестероном и эстрогеном, ингибируют секрецию ГнРГ гипоталамусом, изменяя секрецию ЛГ гипофизом, тем самым задерживая или ингибируя овуляцию и приводя к кратковременным нарушениям менструального цикла [30].

Обсуждение

Прямая вирусная атака, чрезмерная иммунная или воспалительная реакция и дисфункция ГГН-оси могут способствовать нарушению функции яичников, а также нарушению менструального цикла. Однако исследований среди пациентов в возрасте до 18 лет недостаточно. Напротив, исследования взрослых женщин репродуктивного возраста показывают, что изменения менструального цикла под влиянием коронавирусной инфекции (COVID-19) в клинической практике встречаются часто.

Девочки-подростки подвержены колебанию гормонального фона сильнее, чем взрослые женщины. Нарушения менструального цикла у них не редкость. В структуре общей гинекологической патологии аномальное маточное кровотечение пубертатного периода занимает одно из лидирующих мест – около 50% [31].

Аномальное маточное кровотечение пубертатного периода (АМКПП) относят к разряду дисфункциональных маточных кровотечений. АМКПП – многофакторное заболевание, обусловленное комплексом причин, в том числе гиповитаминозом, нарушением витаминного и минерального баланса, эмоциональными и физическими перегрузками, нарушением биоритмов, а также бактериальной или вирусной инфекцией [32]. Пандемия COVID-19 – фактор, потенциально способствующий АМКПП.

В обсервационном исследовании T. Ding и соавт. (2021) проанализировали состояние менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, инфицированных COVID-19, и сравнили маркеры овариального резерва и профили половых гормонов у пациенток с COVID-19 со здоровыми женщинами того же возраста. В исследовании участвовали 78 пациенток с COVID-19 репродуктивного возраста и моложе 50 лет. Результаты показали, что, хотя явных изменений менструального цикла не наблюдалось, женщины с COVID-19 имеют значительно более низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови и более высокий уровень тестостерона и пролактина. Результаты показали потенциальное снижение овариального резерва и репродуктивного потенциала за короткий период [33].

I.C. Madendag и соавт. (2022) также изучали менструальный цикл и овариальный резерв до и после COVID-19. 132 женщины в возрасте 18–40 лет были проверены на репродуктивную функцию в ранней фолликулярной фазе на основании больничных данных за период с января 2019 г. по июнь 2021 г. Уровни сывороточных ФСГ, ЛГ, эстрадиола, соотношение ФСГ к ЛГ и концентрация АМГ измерялись у каждой пациентки как до, так и после COVID-19. Средний возраст испытуемых составил 28 лет, а средний индекс массы тела – 23,6 кг/м². У троих из них имело место тяжелое течение COVID-19, 112 получали противовирусное лечение от COVID-19. Исходя из полученных результатов, авторы предположили, что вирус SARS-CoV-2 не влияет на овариальный резерв [34].

Ретроспективное исследование K. Li и соавт. (2020) показало, что средние концентрации половых гормонов и овариальный резерв у женщин детородного возраста (18–45 лет) с COVID-19 (среди 237 пациенток около 80% имели положительный результат на РНК SARS-CoV-2, остальные 20% пациенток были положительными на вирус-специфические антитела) существенно не изменились. Фактически у одной пятой части пациенток наблюдалось уменьшение менструального объема или удлинение цикла. Менструальные изменения у таких пациенток могут быть следствием транзиторных изменений половых гормонов, вызванных угнетением функции яичников на фоне стресса и перенесенного заболевания. Последующее наблюдение показало, что 84% вернулись к нормальному менструальному объему, а 99% – к нормальному циклу в течение одного-двух месяцев после выписки. Это позволяет предположить, что изменения менструального цикла, вызванные COVID-19, скорее всего были временными [35].

Ученые описали редкий случай аменореи как осложнения после COVID-19 у 27-летней женщины [36]. Восемью месяцами ранее пациентке диагностировали COVID-19, и с тех пор у нее было пропущено восемь менструальных циклов.

У пациентки поднялась температура на второй день менструального цикла, и в тот же день цикл пре­рвался. Признаки метроррагии отсутствовали. Отмечалась субфебрильная температура 37,5–37,8 °С в течение двух-трех дней. Имели место также миалгия, усталость, потливость, потеря аппетита и легкое нарушение сна.

Результаты гормонального обследования: ФСГ – 57,7 мМЕ/мл (менопаузальный диапазон – 26,7–133,4), ЛГ – 26,21 мМЕ/мл (менопаузальный диапазон – 5,16–61,1), прогестерон – 0,4 нг/мл (0,1–0,3 в фолликулярной фазе и 1,2–15,9 в лютеиновой фазе), эстрадиол – 10 пг/мл (менопаузальный уровень < 28 пг/мл), АМГ – 0,01 нг/мл (менопаузальный уровень < 0,2 нг/мл). Уровни тиреотропного гормона, свободного тироксина, свободного три­йодтиронина и пролактина были в пределах нормы. Ферменты печени и функция почек также в пределах нормы. Больную направили к гинекологу для последующей эстроген-прогестероновой терапии. Через месяц она сообщила о восстановлении менструального цикла [36].

Заключение

Пандемия коронавирусной инфекции усугубила проблему ПМС, дисменореи, нерегулярности менструального цикла, а также гипоталамической функциональной аменореи среди девочек подросткового возраста.

Недостаточно данных о влиянии COVID-19 на женскую репродуктивную систему и изменениях в менструальном цикле среди различных возрастных групп: дети до 18 лет, женщины репродуктивного возраста от 18 лет и до менопаузы, женщины в менопаузе. Большая часть исследовательских работ направлена на диагностику и мониторинг взрослых женщин репродуктивного возраста. Необходимы дальнейшие клинические и фундаментальные исследования для мониторинга долгосрочного воздействия SARS-CoV-2 на репродуктивную систему у представительниц всех возрастных групп.